胃癌化疗

null胃 癌 化 疗 胃 癌 化 疗 一、概况： 一、概况： 胃癌是化疗相对敏感性肿瘤，晚期和转移性胃癌难以治愈，仅能达到姑息性治疗的目的。 化疗在胃癌治疗上的作用主要在四个方面： 1、胃癌切除术后的辅助化疗，用于消灭残存的微小肿瘤，防止复发； 2、姑息性治疗，用于已经发生转移的难以治愈病例； 3、术前的新辅助治疗； 4、术中化疗。 术前化疗术前化疗又称新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），短程化疗使癌灶局限，提高手术切除率，并抑制癌细胞生物活性，减少术中播散，消灭亚临床灶，减少术后复发，减少手术切除难度，增加手术的安全性与有效性。 术中化疗:术中化疗:术中将化疗药直接注入腹腔（有腹膜播散种植或残留癌灶时）或动静脉（按照转移部位）。主要是预防肿瘤在腹腔内复发。 胃癌术后局部复发率高达38%-85%，尤其是淋巴结有转移的患者，局部复发率高达80%以上。术后化疗： 术后化疗： 重点是Ⅲ期患者，针对亚临床灶辅助化疗，防止复发与转移，有可能提高5年生存率。 术后化疗十分必要。最近完成的SWOG9008研究结果显示，术后联合放化疗的3年无病生存率及中位生存期均优于单纯手术者。晚期姑息化疗：晚期姑息化疗：治疗原发及转移灶，可以获得较好近期疗效，缓解症状，改善生活质量，尽量延长生活质量。 既往晚期胃癌治疗情形是：有效率提高，缓解期短，生活质量改善不理想，生存期延长不明显。 随着新的抗癌药物在临床上广泛应用，以及新的给药策略，姑息性化疗显示出明显临床受益，生存期提高一倍以上。 化疗分为诱导化疗和补救化疗。 诱导化疗：induction chemotherapy，首选方案，一线方案。初次化疗至关重要，对整个病例疗效、毒副反应、患者耐受性影响较大。 补救化疗：salvage treament，挽救治疗。诱导化疗失败后一般不能再用原方案药物化疗，应该选用二线药物联合化疗。 二、化疗适应症： 二、化疗适应症： 1、早期胃癌术后可不化疗，有下列情况者可酌情化疗： A：病理类型恶性程度高； B：脉管癌栓或淋巴结转移； C：浅表广泛型癌灶面积大于5cm2； D：多发癌灶； E：青年患者（40岁以下）。 2、进展期胃癌：包括不能手术者、姑息手术者、根治术后复发不能再手术者，应采用联合化疗为主的内科综合治疗。 三、常用方案 三、常用方案 在一线治疗中证实有效的单药是5-FU、DDP、VP-16、CPT-11、MMC、paclitaxel、S-1、UFT、xeloda、L-OHP等，有效率14%-44%。作为二线治疗单药有效率是12%-26%。 FAMTX、ELF、ECF、PELF为胃癌基本联合方案。 单 药 口 服 化 疗 单 药 口 服 化 疗单药口服化疗1：呋喃氟尿嘧啶 单药口服化疗1：呋喃氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶：喃氟啶，替加氟，FT-207，tegafur，futraful。 特点：时间依赖性细胞抑制剂（药物与肿瘤细胞接触时间越长，杀伤瘤细胞越多），半衰期长，5-18.6小时（5-FU 0.5小时）,化疗指数为5-FU的2倍。在血及组织中维持12小时，24小时后组织中含量才明显下降。口服吸收好，脂溶性，能透过血脑屏障。胃癌有效率23%，直肠癌有效率28%，结肠癌有效率14%。 用法：每日800-1200mg，分3-4次，或100-150 mg/m2，每日3次，可连续用3-6个月，总量20-40g；静滴：每日15-20mg/kg，溶入500ml生理盐水或5%葡萄糖液中，约30日为一疗程。 单药口服化疗2：优氟啶单药口服化疗2：优氟啶优氟啶：UFT，是FT-207与尿嘧啶的复方制剂。 特点：二者1：4配合抑制了5-FU在肿瘤组织中的分解，提高了疗效。胃癌有效率27.7%，大肠癌为25%，胰腺癌、胆囊及胆管癌亦为25%，肝癌0-19.2%。疗效高于FT-207、5-FU。可能透过血脑屏障。 用法：每日3次，每次2-4片，6-8周为一疗程。 单药口服化疗3：卡莫氟 单药口服化疗3：卡莫氟 卡莫氟：carmofur，嘧福禄，HCFU 特点：HCFU不需经过肝脏药物代谢酶的作用就能释放出5-FU，故肝功能损伤者也能使用。疗效优于5-FU、FT-207，胃癌有效率20%，大肠癌35%-43.2%。可透过血脑屏障。 用法：200mg/次，3-4次/日，或140mg/m2，每日3次，总量30g左右。或200mg，tid，d1-14，q28d。单药口服化疗4：脱氧氟尿苷 单药口服化疗4：脱氧氟尿苷 脱氧氟尿苷：doxifluridine，5`-DFUR ，氟铁龙。 特点：药物进入体内后通过嘧啶磷酸化酶活化，转变为5-FU后起作用，此酶在肿瘤组织中含量远比正常组织中高，故肿瘤组织内药物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药物的10-15倍以上。高龄患者慎用。胃癌有效率35.7%。与MMC联合治疗大肠癌有效率30.8%。 用法：800-1200mg/日，分3-4次饭后服用，6-8周为一疗程。或400mg，tid，d1-21，q28d。日最大耐受剂量为2100mg。 单 药 静 脉 化 疗 单 药 静 脉 化 疗单药静脉化疗 1：丝裂酶素 单药静脉化疗 1：丝裂酶素 丝裂酶素：MMC，自力酶素，mitomycin C，mytomycin。 特点：G1期细胞最敏感，其作用在一定程度上与烷化剂相似，乏氧细胞对其比较敏感。与ADM合用有协同作用，并可增加其心脏毒性，通常发生在MMC累计量55mg/m2以上，PDD可以增加MMC的细胞毒作用。单药胃癌有效率35%，大肠癌12%。 用法：4mg/m2/次，每周一次，或10-20mg/m2，每6-8周一次，iv。 单药静脉化疗2：紫杉醇 单药静脉化疗2：紫杉醇 紫杉醇：Paclitaxel，PTX。 特点：抗微管药物，作用机制与其他抗微管药物不同，特异性结合到小管β位上，导致微管聚合成团成束并稳定。主要在肝脏中代谢，肾功能不全一般不影响PTX化疗。严重的过敏反应、神经毒性是其独特副反应，且联合用药时先用顺铂可增加其主要毒性。严重的过敏反应可能是致死性的，应严格按操作行预处理。 用法：150-250mg/m2，d1，或90 mg/m2，第1、8天，21天为一周期。国内多用135-175mg/m2。 评价： 评价： 紫杉类药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇，单药治疗晚期胃癌有效率在20%以上。 是晚期胃癌一线方案化疗失败后的有效挽救药物。 Cascinu等应用紫素治疗PELF方案化疗后失败的晚期胃癌36例，225 mg/m2，civ3h，q21d，RR22%，中位缓解期5个月，中位生存期8个月，44%的患者生活质量改善。 单药静脉化疗3：泰索帝 单药静脉化疗3：泰索帝 泰索帝：docetaxel，TXT。 特点：在细胞内浓度高、时间长，稳定微管作用比PTX大二倍，并能诱导微管束装配。抗瘤谱比PXT广，与PTX有不完全交叉耐药，与PDD、5-FU无交叉耐药，对P糖蛋白高表达的许多肿瘤也具有活性。与CTX、VP-16、5-FU合用有协同作用，与PDD、ADM联合未显示任何协同作用。水肿综合症（血管水肿、液体潴留综合征）是其独特副反应。 用法：60-100mg/m2，国内多用75 mg/m2，d1，q21d，有效率17.5%-24%，CR0%-10%。单药静脉化疗3：泰索帝 单药静脉化疗3：泰索帝 泰索帝：docetaxel，TXT。 评价：Roth AD等单药使用docetaxel的Ⅱ期临床研究显示，作为晚期胃癌一线治疗的有效率为17%-24%，总生存期7.5-8个月，作为二线治疗的有效率为20%-24%，在日本研究协作组单药治疗晚期胃癌129例及Mavroudis等单药治疗晚期胃癌30例资料中，无论是初治还是复治，均出现完全缓解病例，可见doxetaxel在胃癌治疗的挽救中显示了无与伦比的优势。 联 合 方 案 联 合 方 案 联合方案1：FAM方案 联合方案1：FAM方案 5-FU 600mg/m2，第1、2、5、6周, ADM 30mg/m2， 第1、5周, MMC 10mg/m2，第1周， 6周为一疗程，CR+PR=35%。 20世纪80年代中期，此方案作为治疗转移性胃癌的标准方案长达十年之久，但其完全缓解率低，有效时间及中位生存时间都短。 联合方案2：FAMTX方案 联合方案2：FAMTX方案 5-FU 1500 mg/m2，d1, DAM 30 mg/m2，d14, MTX 1500 mg/m2，d1, CF解救 15 mg/m2，po q6h for 48 h, Q28d，RR26%-59%，CR0-12%。 此方案是胃癌第二代化疗方案的典型方案，曾经被部分学者认为是治疗胃癌的“金标准”，但近年来重复试验疗效并不理想。 联合方案3：ELF方案 联合方案3：ELF方案 VP-16 120 mg/m2，d1-3, LV 300 mg/m2，d1-3, 5-FU 500 mg/m2，d1-3, q21-28d, RR31.7%-52%. 此方案是Preusser和Wilke在20世纪80年代末为65岁以上或不能使用蒽环类药物的患者设计的，疗效及耐受性均可。近年来常以此方案为基础，添加不同的化疗药组成新的方案，如加PDD成PELF方案，加HCPT成HELF等，均是治疗晚期胃癌的基本方案。 联合方案4、ECF方案： 联合方案4、ECF方案： EPI 50 mg/m2，D1, cDDP 60 mg/m2，d1 5-FU 200 mg/m2/d,Civ24h, RR 15.3%-71%，CR达11.2%. 此方案由治疗胃癌最有效的三个单药组成，有效率高及安全性好，在不同的报告中都获得广泛验证，是近些年的热点方案之一。Water等的274例随机对照研究显示，ECF方案在有效率、中位生存时间和毒副反应方面均优于FAMTX，RR分别为46% vs 21%（P=0.00003），MST为8.7月vs 6.1月(P=0.0005)，2年生存率为14% vs 5%(P=0.0003)。Webb等比较ECF与FAMTX，结果类似，有效率分别为45% vs 21%，P=0.0002，MST8.9个月vs 5.7个月，P=0.0009。 联合方案5： LEFP方案 联合方案5： LEFP方案 EPI 35 mg/m2， d1, qw×8 cDDP 40 mg/m2， d1 LF 250mg/m2，d1 5-FU 500mg/m2，d1 CR+PR = 43%-72%，CR达13%。 此方案是近些年有效率最高的热点方案之一，但毒副反应较大，尤其是骨髓抑制。 我科较早选用此四药设计出类似方案：EPI 50 mg/m2，d1，PDD 45 mg/m2，d1-2，LV 200 mg/m2，d1-5，5-FU 500 mg/m2，d1-5，治疗转移性胃癌，有效率为57.1%，CR11.9%，副反应可耐受。 联合方案6：TLF方案 联合方案6：TLF方案 Paclitaxel 135-175 mg/m2，d1 PDD 20 mg/m2，d1-5 5-FU 750 mg/m2，d1-5 q28d，OR46.2%-70%，CR10%. Paclitacel与PDD、5-FU有协同作用，疗效显示出较大优势。 粒细胞减少及周围神经毒性较重，是此方案不足之处。 四、胃癌化疗进展及新的方向 四、胃癌化疗进展及新的方向 随着新的细胞毒药物不断研制和临床应用，以及给药方式的不断探索，胃癌治疗有效率及生存均有改善。在II期临床研究中，有效率达到65%以上。 目前的热点研究主要是下列药物的联合化疗： 胃癌化疗进展及新的方向1：紫杉类胃癌化疗进展及新的方向1：紫杉类 紫杉类，Taxane。 此类药作用于M期，在进展期胃癌的临床研究中已显示出领先优势。联合PDD、5-FU治疗胃癌有效率可从33%提高到56%，总生存提高到9-10个月。 DC方案多中心研究CR7%-10%。TAX-325研究：TAX-325研究：著名的国际多中心随机研究TAX-325研究是进展期胃癌一线治疗迄今为止最大规模的III期研究。 TCF：TXT 75 mg/m2，d1， PDD 75 mg/m2，d1， 5-FU750 mg/m2，d1-5，q21d CF： PDD 100 mg/m2，d1， 5-FU 1000 mg/m2，d1-5，q28d） 2004年ASCO年会上报告了III期研究的中期结果：OR39% vs 23%，P=0.012，1年生存率44.1% vs 31.6%，较CF组明显改善。TAX-325研究：TAX-325研究： TAX-325研究的II期研究为TCF vs TC。 结果：TCF取得了更好的有效率（54% vs 32%），且TTP也较长，血液学毒性相当，但总生存率无差异。 胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂 奥沙利铂：oxaliplatin，L-OHP，草酸铂，乐沙定，艾恒。 为第三代铂，与顺铂有不完全交叉耐药，与5-FU有协同作用，对5-FU及铂类耐药患者仍然有效。最著名的联合方案有FOLFOX4、FOLFOX6。 ( L-OHP加de-Gramont方案构成了FOLFOX1至FOLFOX7系列相似方案) : 胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂FOLFOX4: L-OHP 85 mg/m2，d1 q14d×12 CF 200 mg/m2，d1、2，civ2h, 5-FU 400 mg/m2，d1、2，iv bolus 600 mg/m2，d1、2 ，civ22h FOLFOX6: L-OHP 100 mg/m2，d1 q14d×12 CF 400 mg/m2，d1，civ2h, 5-FU 400 mg/m2，d1 iv bolus 2.4g-3.0g/m2，d1 civ46h 有效率达50%以上，完全缓解率4%，对铂类治疗失败者也获得26%的缓解率。 胃癌化疗进展及新的方向3： 伊立替康胃癌化疗进展及新的方向3： 伊立替康伊立替康：Irinotecan，CPT-11，开普拓。 II期临床研究显示，CPT-11单药有效率为18%-23%，联合PDD有效率到28%-51%。 对ADM、VLB耐药者仍有细胞毒作用。 最常用的联合是与PDD或CF/5-FU联合，有协同作用。Bugat R等所作的II期研究显示，前者较后者优越，有效率为34%vs26%，MST10.7个月 vs 6.9个月，一年生存率44% vs 23%。但后者毒性较低，二者都显示出良好的前景。 代表方案：FOLFIRI方案。 胃癌化疗进展及新的方向4：希罗达胃癌化疗进展及新的方向4：希罗达 希罗达（卡培他滨）：Capecitabine， xeloda, Cap 治疗晚期胃癌一线有效率为24%，联合PDD治疗晚期初治胃癌的II期研究显示有效率为54.8%，一年生存率45.8%( Kim TW等，xeloda 1250mg/m2，每日分二次口服，d1-14，PDD60 mg/m2，d1，q21d )。目前正在进行国际多中心III期临床试验进一步验证其临床价值。 今年ASCO年会还报道了Xeloda与Docetaxel联合周疗法治疗转移性胃癌的II期研究结果，T36 mg/m2，d1、8，X1000 mg/m2，一日二次，d1-14，q21d，RR 40.4%，TTP和总体生存期分别为4.5个月和12个月。优点是方便安全有效。 小结：小结：化疗在胃癌治疗中的价值已得到充分肯定，近几年所取得的进展也有目共睹。 系统性化疗的必要性也越来越成为多学科医师的共识。 但目前尚没有一个广泛认可的标准方案出现，尚需加强相关研究。