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钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺

2011-09-28 1页 pdf 53KB 23阅读

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钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺 有特探人研究调控表型的机制,为进一步控制伤 I:1愈台向无 瘢痕方向转化提供依据. 参考文献 : r1一Row[art U ]ntrauterine wound hea1ing in a 20 week human je tus EJ] virc^ Arch 1979:381(1):353—361 r2]Harrison MR,Adzick NS.The fetus as a patient:Surgical"con sider ations lJ].A Surg 1991;213(4):279—291 ...
钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺
有特探人研究调控表型的,为进一步控制伤 I:1愈台向无 瘢痕方向转化提供依据. 参考文献 : r1一Row[art U ]ntrauterine wound hea1ing in a 20 week human je tus EJ] virc^ Arch 1979:381(1):353—361 r2]Harrison MR,Adzick NS.The fetus as a patient:Surgical"con sider ations lJ].A Surg 1991;213(4):279—291 [3:I~angaker MT,Whitby DJ.Ferguson MW et al Adult skin Fourth Mil Meal Univ)2001:墼 ( ud Ln the leta【 ironment hem with suar form~iott EJ]. Ann Surg,1994:21 9(1):6 5-- TZ- [ Loreaz HP,Lin RY.Longaker MT et al The l!etal l!ibroblast: The e f㈣t r cell of scar[ess fetal skin repair_J].Plast Reconstr Surg,1995I 96(6):1251— 1 299 [5 3 Estes JM,Vadeberg JS.Adzic NS et al Phenotypic aad l!uac tional eacur⋯ myofib⋯ bl st iu sheep l"eta[wouuds , m 1994 56(2): 73—1 75 编辑 孙长生 ·经验交流 · 文章编号 :1000—2790(2001105 0480-01 钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺 张邦乐 ,何 炜 ,李晓晔 ,朱玉屏。 (第四军医大 学:t基础部药理学教研室, 基础部化学教研室,。科研药厂, 陕西 西安 710033) 关键词:钙拮抗荆}1. 一二氢吡啶粪化告物;厄群地平:合成 中国号 :R914.4 文献标识码 :E 0 引言 二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂中研究最活跃,近 几年来新品种上市最多的一类 。.尼群地平(Nitrendipinet1) 属第二代二氢吡啶类钙拮抗剂.主要用于高血压和冠心病的 治疗,我国已将其审批到人国家药典井投放市场.我们以双乙 烯酮为原料,采用两个 一锅煮”,经文献报道的改良ttantzsch 吡啶台成法 “_ 进行了尼群地平的台成研究. 1 实验资料 实验所用试 剂陈二氧六环(CP级)、三乙胺 (CP级)、浓硫酸(AR级)外 ,均为工业品.Tj一27030红外光谱 仪;XRC一显微熔点测定议:uV 330型紫卦可见光光度计 1 l 告成路线 l_2 制 备过 程 l_2.1 3-氨基 2丁烯酸甲酯(3) 250 ml 三颈瓶中加人甲 醇16 g,三乙胺0.1 mI .搅拌混匀,水浴加热到75c,然后慢 慢漓加双乙烯酮I2 g.约需1 5 h,反应温度控制在8O℃左右. 滴加完毕后升温到95℃左右搅拌3~4 h(薄层层析检测终 点).然后将上述反应混合液淋浴冷却至0~3C,搅拌下通^ 氨气反应并保持内温lDIc左右.反应7h后冷却静置.待大量 结晶析出后快速抽滤.洗涤得白色固体(3)46.7 g.mp(熔点) 83~84℃(文献 82~83℃),总收率81 1.2.2 3硝基亚苄基乙酰乙酸乙醇(5) 250 mI 三颈瓶中 加 入乙 醇 23 g,三 乙胺 0.1 mL,混 匀 ,搅 拌 下 水 港 加 热 刊 75℃.慢慢滴加双乙烯酮42 g 约需1~1.5 h.反应温度始终 维持8O℃左右.滴 加完毕后升温 到95℃左 右搅拌3~4 h (TCL检测终点).冷却备用.将上述豆应混台液冰潜冷却判 0℃.搅拌下缓慢请加浓硫酸】0 mL,温度控制在3 C以下 滴 加完后加入干燥磨细的间硝基苯甲醛76 g,搅拌反应8 h(反应 温度控制于10=2℃) 静置.抽滤,水和冰乙醇洗涤,得 白色 晶体93 g.mp(熔点)lO7~109℃(文献 mp 108~l∞ C), 两步总收率70.7 . 1.2.3 (±)2,6-二 甲基-4一(3-硝基苯 基)一1.4-二 氢-3.5-吡啶 二甲酸甲乙酯(尼群地平t1) 100 mL圆底烧瓶中加入7 8 g 化台物5,3.6 g化台物3和30 mL二氧六环,搅拌下升温使之 收稿 FI期 1999 11 29: 修回FI期 :1999 12 31 作 者简介:张邦乐(1972),男(议旗).陵西省富平人.助教 T 1 (029)3374556 溶解.避光回流5 h.回收二氧六环,抽滤.乙醇重结晶得亮黄 色结晶i.9.6 g,产率89 ,mp(熔点)158~1 58 8C(文献 。 l58~1 59U.产率:81 ;药典 mp l56~159℃).其鉴别、 薄层层析、紫外吸收、含量测定等项 Et均达国家药典标准. 2 讨论 该工艺路线操作简便.台成中间体酯2,4不经减压 蒸馏纯化直接用于下步反应.在古酯2的母液中通氨后静置使 3以结晶析出,避免了文献减压蒸馏、萃取等繁琐苛刻的后处 理条件 合成5时将文献报道的硫酸催化代替氧化氢引人生 产环节,从而使整个过程条件温和,工序缩短,降低了成本并 减少了环境污染;环化反应中以二氧六环代替乙醇做溶剂. 提高丁产率且缩短了反应时间.谈路线所得产品保持三步法 优点,同样易于精制.放大试验后收率稳定,质量达国家药典 (一九九五年版)标准.是一种适用可行的台成 参考文献 : [1]翁砖琦.韩 丽 国外正在研制的钙拈抗剂 口] 中同药学杂志. 1995:30(51 3'33— 30j [z2 Meyer VH Nimodipine synthesls and mczalmlic pathway-f: Arzne~m Forsch,'Drug Res,1983;33(1):106— 108 [3]Zhang QN.Jia XM.Zhang EQ l"mproved⋯mh ol"Nl trendipine_j].('kin,Pharm,t 09 ;23( 】:1 54—155. [43陈 新 二氢吡啶娄钙拮抗剂的音成工艺研究 lJ].药学进展. 1990:14(3):14 5—149 编辑 -年昌泰 维普资讯 http://www.cqvip.com
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