钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺
有特探人研究调控表型的机制,为进一步控制伤 I:1愈台向无
瘢痕方向转化提供依据.
参考文献 :
r1一Row[art U ]ntrauterine wound hea1ing in a 20 week human je
tus EJ] virc^ Arch 1979:381(1):353—361
r2]Harrison MR,Adzick NS.The fetus as a patient:Surgical"con
sider ations lJ].A Surg 1991;213(4):279—291
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有特探人研究调控表型的
,为进一步控制伤 I:1愈台向无
瘢痕方向转化提供依据.
参考文献 :
r1一Row[art U ]ntrauterine wound hea1ing in a 20 week human je
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r2]Harrison MR,Adzick NS.The fetus as a patient:Surgical"con
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编辑 孙长生
·经验交流 · 文章编号 :1000—2790(2001105 0480-01
钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺
张邦乐 ,何 炜 ,李晓晔 ,朱玉屏。 (第四军医大
学:t基础部药理学教研室, 基础部化学教研室,。科研药厂,
陕西 西安 710033)
关键词:钙拮抗荆}1. 一二氢吡啶粪化告物;厄群地平:合成
中国号 :R914.4 文献标识码 :E
0 引言 二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂中研究最活跃,近
几年来新品种上市最多的一类 。.尼群地平(Nitrendipinet1)
属第二代二氢吡啶类钙拮抗剂.主要用于高血压和冠心病的
治疗,我国已将其审批到人国家药典井投放市场.我们以双乙
烯酮为原料,采用两个 一锅煮”,经文献报道的改良ttantzsch
吡啶台成法 “_ 进行了尼群地平的台成研究.
1 实验资料 实验所用试 剂陈二氧六环(CP级)、三乙胺
(CP级)、浓硫酸(AR级)外 ,均为工业品.Tj一27030红外光谱
仪;XRC一显微熔点测定议:uV 330型紫卦可见光光度计
1 l 告成路线
l_2 制 备过 程
l_2.1 3-氨基 2丁烯酸甲酯(3) 250 ml 三颈瓶中加人甲
醇16 g,三乙胺0.1 mI .搅拌混匀,水浴加热到75c,然后慢
慢漓加双乙烯酮I2 g.约需1 5 h,反应温度控制在8O℃左右.
滴加完毕后升温到95℃左右搅拌3~4 h(薄层层析检测终
点).然后将上述反应混合液淋浴冷却至0~3C,搅拌下通^
氨气反应并保持内温lDIc左右.反应7h后冷却静置.待大量
结晶析出后快速抽滤.洗涤得白色固体(3)46.7 g.mp(熔点)
83~84℃(文献 82~83℃),总收率81
1.2.2 3硝基亚苄基乙酰乙酸乙醇(5) 250 mI 三颈瓶中
加 入乙 醇 23 g,三 乙胺 0.1 mL,混 匀 ,搅 拌 下 水 港 加 热 刊
75℃.慢慢滴加双乙烯酮42 g 约需1~1.5 h.反应温度始终
维持8O℃左右.滴 加完毕后升温 到95℃左 右搅拌3~4 h
(TCL检测终点).冷却备用.将上述豆应混台液冰潜冷却判
0℃.搅拌下缓慢请加浓硫酸】0 mL,温度控制在3 C以下 滴
加完后加入干燥磨细的间硝基苯甲醛76 g,搅拌反应8 h(反应
温度控制于10=2℃) 静置.抽滤,水和冰乙醇洗涤,得 白色
晶体93 g.mp(熔点)lO7~109℃(文献 mp 108~l∞ C),
两步总收率70.7 .
1.2.3 (±)2,6-二 甲基-4一(3-硝基苯 基)一1.4-二 氢-3.5-吡啶
二甲酸甲乙酯(尼群地平t1) 100 mL圆底烧瓶中加入7 8 g
化台物5,3.6 g化台物3和30 mL二氧六环,搅拌下升温使之
收稿 FI期 1999 11 29: 修回FI期 :1999 12 31
作 者简介:张邦乐(1972),男(议旗).陵西省富平人.助教 T 1
(029)3374556
溶解.避光回流5 h.回收二氧六环,抽滤.乙醇重结晶得亮黄
色结晶i.9.6 g,产率89 ,mp(熔点)158~1 58 8C(文献 。
l58~1 59U.产率:81 ;药典
mp l56~159℃).其鉴别、
薄层层析、紫外吸收、含量测定等项 Et均达国家药典标准.
2 讨论 该工艺路线操作简便.台成中间体酯2,4不经减压
蒸馏纯化直接用于下步反应.在古酯2的母液中通氨后静置使
3以结晶析出,避免了文献减压蒸馏、萃取等繁琐苛刻的后处
理条件 合成5时将文献报道的硫酸催化代替氧化氢引人生
产环节,从而使整个过程条件温和,工序缩短,降低了成本并
减少了环境污染;环化反应中以二氧六环代替乙醇做溶剂.
提高丁产率且缩短了反应时间.谈路线所得产品保持三步法
优点,同样易于精制.放大试验后收率稳定,质量达国家药典
(一九九五年版)标准.是一种适用可行的台成
参考文献 :
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1990:14(3):14 5—149
编辑 -年昌泰
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