原发性肝癌的非手术治疗进展

肿瘤2008年10月第28卷第10期TumorV01．28，No．10，October，2008 DOI：10．3781／j．issn．1000-7431．2008．10．021 原发性肝癌的非手术治疗进展 Review·综述 孙媛媛，葛瑞良，于风海 (第二军医大学附属东方肝胆外科医院综合治疗科，上海200438) [摘要] 原发性肝癌的治疗已形成以手术为主的综合模式。然而，由于原发性肝癌症状隐匿，多数患者在获得临床诊断时巳 失去了手术切除的机会，因此非手术途径在原发性肝癌的治疗中占有重要地位。近年来，原发性肝癌的非手术治疗已取得了 明显进展，尤其是生物治疗在临床方面的应用已取得了突破。本文就原发性肝癌的非手术治疗进展作一综述。 [关键词] 肝肿瘤；介入治疗；生物治疗 [中图分类号] R735．7[文献标志码】 A [文章编号】 1000-7431(2008)10-0900-04 原发性肝癌治疗方法的选择宜根据肿瘤的大小和数目、 肿瘤侵袭的部位和范围、有无静脉癌栓、远处转移情况、肝功 能代偿程度以及患者的全身状况进行全面衡量，作出决定。 多年来原发性肝癌的治疗已形成以手术切除为主的综合治 疗，然而由于原发性肝癌的症状隐匿，约70％的患者在 临床诊断时已失去了手术切除的机会或无法耐受手术，因此 非手术治疗方法在原发性肝癌的治疗中也占有重要地位。 原发性肝癌的非手术治疗方法包括经导管动脉栓塞化疗术、 经皮消融治疗、放射治疗、化学治疗和生物治疗等多方面，现 对原发性肝癌的非手术治疗进展作一综述。 1经导管动脉栓塞化疗术 经导管动脉栓塞化疗术(transcatheterartefiMchemoem- bolization，TACE)是目前最常应用的可提高患者生存率的非 治愈性治疗方法，适用于无手术指征、发生肝外肿瘤转移的 患者，对于无法确定病变范围的患者也能起到分辨诊断的作 用⋯。TACE的禁忌证包括无门静脉血流或血流量较低以 及可能引发肝功能衰竭的晚期肝病。 早期肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)主要由门 静脉供血，随着肿瘤增大，肿瘤的血供逐渐来自于肝动脉，这 一现象不仅是诊断HCC的影像学基础，也是TACE治疗过 程中对中期肿瘤进行肝动脉栓塞的理论基础。在进行肝动 脉化疗栓塞时，将化疗药物与碘油混悬后注入直接为肿瘤供 血的小动脉分支中，随后栓塞并阻断该供血动脉。常用的栓 塞物质为明胶海绵，也可以应用聚乙烯醇、淀粉微球和金属 螺圈等嵋J。 近年来发展起来的超微导管技术可实现肝段或亚肝段 栓塞，既能达到完全栓塞的效果，又能最大程度地保护肝功 能，因此获得了令人满意的治疗效果。但是对于大肝癌而 言，即使进行多次化疗栓塞，仍难以达到完全栓塞，因此可根 据增强CT或MRI检查结果以评估肿瘤坏死的情况，并结合 [基金项目] 上海市科学技术委员会科研计划项目(编号： 064119530) [作者简介] 孙嫒嫒(1978一)，女(汉族)，住院医师 Correspondenceto：YUFeng—hai(于风海) E-mail：yflal23456@163．corn 其他的局部治疗手段，例如肿瘤内注射无水乙醇和射频消融 治疗等，力求使肿瘤达到最大程度的坏死。Takayasu等po分 析了日本85lO例无法手术切除的原发性肝癌患者，接受 TACE患者的中位生存时间约为34个月，患者的1、3、5和 7年的生存率分别为82％、47％、26％和16％[31。即使是伴 有门静脉癌栓的患者，采用合适的TACE治疗。也可使平均 生存时间延长至9．5个月，1年生存率达25％【4引。 在进行TACE时，对于血细胞减少的患者应适当减少化 疗药物的剂量，以栓塞治疗为主；对于合并有动一静脉瘘的患 者，应以灌注化疗为主。介入治疗时，应注意肿瘤的肝外血 管滋养状况。Chung等M1对479例患者的l629次经导管动 脉栓塞术(transcatheterarterialembo|ization，TAE)进行了观 察，结果发现有17％的病灶存在肝外血管供血，从而影响了 TAE的效果。通常认为，TACE的疗效要优于TAE，但是 Marelli等"J通过随机对照研究发现，单纯的栓塞治疗与栓 塞加化疗相比，对患者生存时间的影响无明显差异，应用不 同的化疗药物与患者的生存期亦无明显相关性。”。 2经皮消融治疗 经皮消融术对于较小的肿瘤来说，是一种可治愈性的治 疗选择，可用于直径<5cm的单发HCC或肿瘤个数≤3个 且单个肿瘤直径<3cm的HCC患者。对于直径<2cm的 肿瘤，经成功消融后肿瘤的复发率和生存率与手术切除的相 当。8。1⋯。通常，经皮消融治疗是在超声引导下于肿瘤内注入 化学药物，也可以利用极端温度摧毁肿瘤。 2．1 B型超声引导下经皮瘤内无水乙醇注射(percutaneous ethanolinjectiontumor，PEIT)无水乙醇的蛋白凝固作用和 引发微血管栓塞是PEIT的治疗机制。PEIT的治疗费用较 低，并发症也较少，对于直径<2cm的肿瘤可达到90％一 100％的有效率旧J。PEIT在缩小肿瘤病灶、控制和延缓肿瘤 生长方面也具有较为明显的疗效。对于肿瘤直径<3cm以 及肿瘤个数≤3个的患者，Omata等【l川的经验明，其5年 生存率可达64．7％。不过，老年患者的PElT疗效相对较差 (1、3和5年生存率分别为83％、52％和27％)D2J。本院对 1500例原发性肝癌患者给予PEIT治疗，共进行瘤内注射 10547次，其中肿瘤直径<3cm和3～5cm的肝癌患者l、 万方数据 第lO期．孙媛嫒，等．原发性肝癌的非手术治疗进展 ·90l· 3年生存率分别为100％、81％和92％、48．9％，显示了较好 的疗效’”1o 行PEIT术前应结合其他影像学检查方法(诸如CT和 MRI)，并对肿瘤病灶进行仔细地超声扫描，确定肿瘤的数 目、大小和位置，以决定穿刺路径。为了确保能完全毁损肿 瘤，常需进行多次注射。与TACE结合，可以提高PElT的效 果，TACE引起的肿瘤缺血坏死破坏了肿瘤内部的纤维间 隔，因而有利于无水乙醇的弥散，减少治疗后的肿瘤残 留。“。15|。 2．2射频消融(radiofrequencyablation，RFA)RFA是通过 电极传导交流电产生热量来杀死肿瘤细胞，对于直径>2em 的肿瘤，RFA较PElT更为有效。16-17]。本院对100例肝癌患 者进行了RFA治疗，其中小肝癌治疗后的甲胎蛋白转阴率 为75．0％，明显下降的有21．49％。B型超声复查发现肿瘤 缩小。MRI或CT检查提示直径<5cm的肿瘤发生完全凝 固性坏死的比率高达85．9％，患者总的5年生存率可达 36．9％。 不过，对于临近大血管、包膜下或临近胆囊的肿瘤，RFA 治疗较难达到肿瘤完全毁损，肿瘤的原位复发率较高，因此 可通过结合PEIT以毁损RFA的治疗盲区，从而达到肿瘤完 全毁损的目的。对位于第一肝门区的肿瘤行射频治疗时应 慎重，以免损伤胆管。Uehara等¨引指出可以通过人为形成 腹水来增大肝脏与腹壁、横膈之间的空隙，以减少损伤。 由于RFA与PElT的适应证相类似，因此Seror等1”1比 较了RFA与PEIT疗效的差异，结果发现2年的总生存率分 别为91．2％和70．8％，无瘤生存率为80．7％和68．5％，并发 症发生率分别为15％和6．9％。也有研究表明，RFA的疗效 要优于激光治疗ⅢJ。 2．3微波凝固治疗 利用微波的热效应可引起肿瘤的凝固 性坏死。微波凝同治疗小肝癌的疗效较好，与RFA相比，每 一次的治疗时间较短，但治疗次数较多一“。对直径>3cm 的肿瘤可采用多针穿刺和多点组合辐射的方式来提高疗效。 对于靠近肝脏表面的小肿瘤，Seki等皿。提出可以在腹腔镜 下行微波治疗，他们了68例小肝癌资料，结果表明1、 3和5年的生存率分别达97％、81％和43％，且由于是直视 下操作，并发症的发生率较低。 2．4氩氦冷冻治疗 利用高压、常温的氩气释放时瞬间产 生低温效应，超导刀尖的温度可于数分钟内降至一140。C；而 氦气的释放，又可产生45。C的升温效应。与传统的液氮冷 冻相比，氩氦冷冻的效率高且疗效可靠。本院3l例原发性 肝癌患者接受了氩氦冷冻治疗。其中小肝癌的甲胎蛋白转阴 率达80．O％，MRI或CT检查提示直径<5cnl肿瘤的完全凝 固性坏死率高达66．7％∞j。 对于直径>5cm的肿瘤，可行多刀组合的方式，或先行 肝动脉化疗栓塞，再行氩氦冷冻治疗。严重的肝功能失代偿 或有明显的凝血功能障碍者，不宜应用氩氦冷冻治疗。对于 位于膈顶或肝门区的肿瘤，剖腹进行治疗可获得更为准确的 定位。并达到肿瘤的完全毁损。 2．5其他经皮消融治疗其他的消融治疗还包括经皮穿刺 瘤内激光热疗和高强度聚焦超声等。在超声引导下，多光纤 多点的激光治疗可扩大凝同范围，热疗还具有止血作用，并 且能够刺激机体的免疫功能，促进机体杀灭肿瘤。然而，目 fjif报道多将激光热疗应用于直径<2cm的多发性原发性肝 癌的治疗。高强度聚焦超声治疗利用了高强度超声波波长 短且易于穿透组织的特点，在肝肿瘤处进行聚焦，产生高热 直接杀死肿瘤细胞。不过由于高强度聚焦超声的聚焦区域 小，在治疗肿瘤时需反复进行多次操作，且肋骨和窄腔脏器 对超声会产牛吸收和反射效应，从而限制了高强度聚焦超声 治疗的应用。 3放射治疗 根据患者的病情，合理应用放射治疗技术，使肝肿瘤获 得较高的放射剂最是放射治疗原发性肝癌的主要思路。由 于肝细胞的放疗耐受剂量要低于肝癌细胞的根治剂量。因此 在原发性肝癌的治疗中，应用常规放疗就无法兼顾肿瘤控制 率和正常组织并发症率，因此不宜开展根治性放疗。 放射治疗町应用于不能手术的巨大原发性肝癌和晚期 原发性肝癌的姑息治疗或与其他治疗方法相结合的综合治 疗。放疗对于较大肿瘤或发牛转移者具有一定的姑息治疗 作用，对于病情较重者也可通过放疗来缓解症状，例如缓解 因肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸以及骨转移引 起的疼痛等。对于原发性肝癌合并肝门淋巴结或腹腔淋巴 结转移者。在控制肝脏原发病灶后，可将放疗应用于门静脉 癌栓、下腔静脉癌栓、肝门淋巴结或腹腔淋巴结转移以及远 处转移病灶的姑息性治疗。 由于常规外放射治疗技术的肿瘤靶向性不足，肝组织难 以耐受高剂茸的放疗．且肝硬化患者对放疗的耐受性更低， 因此采用三维适形放疗技术有助于降低正常肝组织的放疗 剂昔，同时安全地提高肿瘤靶区的放疗剂量，放疗总剂量根 据接受放疗的正常肝脏体积大小而定，最高可递增至90Gy， 从而提高了原发性肝癌的局部和区域控制率，是当前肝癌外 放射治疗的主流技术。Kim等mo总结了70例原发性肝癌 患者接受三维适形放疗的结果，原发肿瘤病灶的有效率为 54．3％，门静脉癌栓的有效率为39％，放疗显效患者的中位 生存期延长11．2个月Ⅲ’。 4化学治疗 原发性肝癌对化疗药物不敏感，全身化疗的效果较差， 且不良反应严重，提高生存率也不明显。Yin等。2副报道给予 26例原发性肝癌患者全身化疗，方案为顺铂、多柔比星、氟 尿嘧啶和干扰索的四联方案，结果显示患者的1年生存率为 24．3％，中位生存期为6个月。Patt等Ⅲo的研究显示，口服 卡培他滨可使丧失手术机会的原发性肝癌患者中位生存期 达10．1个月。而另有研究报道，应用抗雄激素药物和奥曲 肽。并未取得明显的疗效。”⋯。因此，探索新的化疗方案， 提高化疗指数是当前的研究方向。 万方数据 肿瘤2008年10月，第28卷 5生物治疗 近年来，生物治疗在临床上的应用已显示出了理想的效 果，一些药物已经成为治疗肿瘤的一线药物。就原发性肝癌 而言，生物治疗适用于作为手术切除肝癌之后的防复发治 疗，或者经过有效的减瘤治疗后作为辅助治疗四删。 5．1靶向性药物治疗针对肿瘤细胞的细胞内信号转导开 发的靶向性药物已取得了令人可喜的进展。目前已有多种 药物上市，并已成为治疗原发性肝癌的一线药物。 索拉非尼(sorafenib)是Raf激酶的抑制剂，同时具有抗 血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF) 和血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor， PDGF)的活性。在已进行的137例患者的Ⅱ期临床试验中， 高表达磷酸化细胞外信号调节激酶(phospho-extracellular signal-regulatedkinase，pERK)和Raf患者的生存期得到r明 显的延长，显示了索拉非尼所具有良好的靶向性。3“。 VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(bevaeizumab)也已进入 了治疗原发性肝癌的Ⅱ期临床试验，结果提示贝伐单抗与铂 类化疗药物之间具有良好的协同性，可使患者的中f_i)=生存期 延长至9．6个月口“。国外同时完成的原发性肝癌Ⅱ期临床 试验的分子药物还包括erlotinib(OSI-774)，这是一种酪氨酸 激酶受体阻断剂，对原发性肝癌也具有较好的治疗效果J“。 针对表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorrecep— tor，EGFR)的单抗和EGFR酪氨酸激酶抑制剂，例如两妥昔 单抗、吉非替尼和埃罗替尼等，均在临床试验中取得了良好 的疗效。 5．2免疫治疗免疫治疗主要包括细胞因子、过继细胞免 疫和肿瘤疫苗等。常用细胞因子为白细胞介素-2(interleu- kin-2，IL一2)、干扰素(interferon，IFN)和肿瘤坏死因子 (tumornecrosisfactor，TNF)家族成员。自体肝癌细胞和脾 B淋巴细胞融合疫苗已进入临床试验阶段，并取得了良好的 疗效。Takayama等Ⅲ1了150例原发性肝癌术后患者接 受IL-2和抗CD-3激活的外周血淋巴细胞的治疗，结果发现 术后复发率明显降低，生存期延长i34]。Lee等¨纠应用白体 肿瘤细胞裂解物刺激后的树突状细胞(dendriticcell，DC)治 疗3l例晚期原发性肝癌患者，结果发现1年生存率明显提 高，并且应用DC进行冲击治疗结合连续治疗的疗效要优于 单纯的DC冲击治疗。Kuang等_叫给予19例原发性肝癌术 后患者经甲醛固定的白体疫苗治疗，结果发现可明显降低肿 瘤的复发风险，并可延长生存期以及复发后的生存期。Peng 等旧¨也得到了类似的研究结果。 5．3基因治疗 基因治疗的理论基础是在原发性肝癌发 生、发展中所涉及原癌基冈的激活和抑癌基因的失活机制， 具体方法是将目的基因导人特定细胞或使之失活，从而达到 准确杀伤肿瘤细胞的目的，并减少不良反应，是目前肿瘤生 物治疗中较为活跃的一个领域。 鉴于p53基因在肿瘤细胞中常见突变或缺失，目前国内 已上市了人053腺病毒注射液，但其在原发性肝癌中的疗效 仍有待进一步研究。目前发现与原发性肝癌发生、发展密切 相关的癌基因包括ra$、c．myc、胰岛素样生长因子Ⅱ(insulin— likegrowthfactorII，昭nlI)、c—erb一2、c-fos和6cI-2等，抑癌 基冈包括Rb、p16和RA．1等。利用RNA发生过程中必需与 其靶位mRNA进行严格互补配对的原则，可以针对杂合体 缺失的原发性肝癌细胞中具有个体差异的多态性等位基因 位点设计合成相应的小分子干扰RNA(smallinterference RNA。siRNA)，也可以针对单一位点突变的原癌基因转录子 (例如ras)以设计siRNA，以期达到阻止上述变异基因表达 的作用。此外，对过度表达凋亡抑制因子例如bcl-2和 c-myc，也可采用相应的siRNA降低其表达，阻遏原发性肝癌 的发生[38-39】。 5总结 综上所述，治疗原发性肝癌应峰持早诊断早治疗的原 则。在以手术切除为首要治疗选择的同时，鹿蕈视肿瘤的局 部治疗和机体的整体免疫功能，探索针对肿瘤内部或区域性 治疗的新方法、新技术，强调实现原发性肝癌患者的个体化 综合治疗。 [参考文献] [1]LLOVETJM，BRUIXJ．Systematicreviewofrandomizedtrimsfor unreseetablehepatot·ellularcarcinoma：chemoembolizationim· provessurvival[J]．Hepatology，2003，37(2)：429-442． [2]BRUIXJ，SALAM，LLOVE⋯1JM．Chemoembolizationforhepato· cellularcarcinoma[J]．Gastroenterology，2004，127(5)：179一 188． 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