李彦豪
梅雀林
李彦豪梅雀林
南方医科大学南方医院介入科
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原发性肝癌的介入治疗现状
肝细胞癌(以下简称肝癌)是我国常见
的恶性肿瘤之一,占我国癌症发病率的
第三位,每年约有ll万人死于肝癌,尤
以东南沿海地区高发。手术切除、化疗
栓塞、各种消融治疗是治疗原发性肝癌
的主要方法。尽管几个有关肝癌
化
治疗的指导性建议已经公布“1,但就参与
本症治疗的各个学科和某一具体病人而
言,如何选择最佳的治疗方法尚难取得
共识。本文结合文献,尤其是已公布的
随机对照研究、Meta
文献,对肝癌
的介入治疗的现状加以评述。
小肝癌的介入治疗
消融治疗 消融治疗也可以称为损
毁性治疗,是一种具有潜在治愈小肝癌
价值的局部治疗方法,主要包括化学消
融(经皮无水酒精注射、经皮醋酸注射)、
高温消融(射频消融、微波热凝、激光消
融、高温生理盐水或高温蒸馏水等)和低
温消融(氩氦刀等冷冻治疗)。其疗效与肝
癌大小、瘤灶数目、Child-Pugh计分、
基础甲胎蛋白(AFP)水平相关。研究显示
伫1:当肿瘤直径<3cm时,通过消融治疗
肿瘤的完全坏死率可达到80%以上。当肿
瘤直径为3~5cm时,采用消融治疗肿瘤
的完全坏死率减少至50%左右。
化学消融 经皮无水酒精注射术
(percu切neousethanolinjection,PEI)
为最早应用于肝癌消融治疗的微创技
术。开始于日本,随后逐步推广至全世
界,由于其安全、低廉、可重复操作、
副作用少,目前仍有一些国家将其作为
早期肝癌的首选治疗方法。PEI术后肿
瘤坏死率与肿瘤大小直接相关,直径
≤2cm的瘤灶,术后完全坏死率可达到
95%以上l肿瘤直径增大至3cm时,术后
完全坏死率减少至70%口1。此外,PEI术
后肿瘤完全坏死率与肿瘤分化程度、放
射学特性(有无假包膜)有关Ⅱ1。影响PEI
术后生存率的主要因素为肝功能、肿瘤
大小/数目及AFP。在一些病例选择较
好的临床研究中,PEI治疗早期肝癌的5
年生存率可达到40%~50嘣2‘4-6J。PEI治
疗肝癌疗效最好的患者为ChildA级、
单结节、瘤灶<3cm的小肝癌。由于酒
精弥散能力较差,上世纪90年代人们尝
试使用渗透性比无水酒精强的化学消融
剂醋酸治疗肝癌。一项随机对照研究显
示,经皮醋酸注射(percutaneousacetic
acidinjection,PAI)疗效优于无水酒精
注射,2年存活率分别为92%和63%,而
肝内复发率分别为8%和37嘣“。
高温消融 射频消融(radiofrequency
ablation,RFA)是近十几年发展起来的肝
癌治疗新技术。尽管应用时间短,但已在临
床上特别是小肝癌的治疗上取得了-一席之
地吲。目前国际上公认适合RFA治疗的指征
是:(1)单结节型肝癌,病灶小于5cm,最好
小于3cm;(2)肝内病灶少于3个,每个不超过
3cm,(3)原发灶已切除的转移性肝癌,转移
灶直径小于5cm,数目小于3个l(4)无外科手
术指征,或拒绝手术以及需延迟手术的患
者;(5)合并肝硬化,肝功能为ChildA级或
B级,且无大量腹水。RFA的主要缺陷是:
(1)热力散失(heatsinks),射频所产生的热
力被附近大血管中流动的血液带走,使疗效
降低。(2)肿瘤邻近器官受损。(3)较大的肿
瘤,射频所致的肿瘤坏死率低。微波消融的
临床应用略晚于射频消融,两者治疗肿瘤的原理相似。非随机研究
显示微波消融疗效好,可使部分肿瘤完全坏死凹。激光消融临床应
用较扒有限的资料显示,激光消融是一种有希望的治疗方法。
低温消融 低温冷冻技术的原理为:靶组织在骤然下降的超
低温(一40℃—~100℃)环境下,细胞内外、微静脉及微动脉内迅速
形成冰晶,造成细胞脱水、破裂,以及小血管血栓形成引起组织缺
血性坏死。Wang等“0J采用经皮穿刺氩氦刀冷冻治疗直径≤3ciil、
>3cm的肝癌,影像学检查肿瘤坏死率分别为100%和90%。但总
体上说,低温消融治疗肝癌文献不多,可供评价的资料太少:
消融治疗方法的比较
目前,应用于临床的局部消融治疗方法种类繁多,但最常用
和经验累积较多的治疗方法主要有PEI、RFA和微波消融。射频
和微波消融治疗直径≤5cm的肿瘤可达至1190%以上的肿瘤完全坏
死率,相比而言,肿瘤直径>一3cm的肿瘤采用PEI治疗其肿瘤完全
坏死率明显下降。非随机研究
明,射频和微波消融治疗小肝癌
的疗效(包括生存期和肿瘤局部控制率)优于无水酒精注射。近期
公布的4个随机对照研究,3个证实了这一结论”1.1”,另1个显示2
年生存率无差异,但局部复发率明显下降H1(详见表1)。至于射频和
微波孰优孰劣,尚无定论。尽管Shibata等“”对射频和微波两种方
法治疗小肝癌进行了比较,但由于缺少患者生存期的观察,这一
试验评判价值有限。在这个试验中,微波治疗肝癌的肿瘤完全坏
死率低于射频,肿瘤局部复发率高于射频,但均无显著性差异。
因此,进行大规模的随机对照研究以甄别两者的治疗价值是必须
的。低温消融和激光消融治疗肝癌的资料较少,尚无与其它消融
方法的随机对照研究。综上所述,就早期肝癌消融治疗而言,首
选射频消融和微波消融治疗。如果肿瘤直径<3cm,病人不宜射
频或微波治疗'无水酒精注射也不失为一种较好的选择。醋酸、高
温生理盐水或高温蒸馏水,可代替无水酒精治疗肝癌。
消融治疗与手术切除
手术切除是治疗早期肝癌的主要方法,接受手术切除的
病人可以得到较为满意的近期和远期治疗效果。在一些以单
结节病灶且肝功能储备良好的病例为主的研究中,患者术后
5年生存率可达到60%~70%“5。1刨,从意向治疗(intention—to—
treatment)的角度出发,手术切除是治疗早期肝癌的首选方
法。但手术切除并非百分之百的根治性治疗,如国内周信达
等”刨采用手术切除1000例小肝癌,然而根治率仅为80.5%。而
且,小肝癌术后5年的复发率高达70%Ⅲ1。如前所述,消融治疗
小肝癌可达到90%以上的肿瘤完全坏死率,在一些结果较好的
临床研究中,患者术后5年生存率也达到70%M1。因此,仅从非
随机或观察性研究分析,很难对两者的优劣做出一个公正的评
价。近期,2个小规模的随机对照研究比较了消融和手术治疗的
疗效,Huang等“研结果显示,对于直径≤3cm的小肝癌,PEI和
手术一样具有同等疗效,l~5年生存率和局部复发率无显著差
异;陈敏华等“引的结果表明,射频治疗术后l~3年生存率与手
术切除相同,肿瘤局部控制率也无差异,对于肿瘤直径≤3cm
的Ia期小肝癌,射频治疗的近期疗效略优于手术切除。上述研
究显示,消融治疗有望成为治疗直径小于3CIIlt]'-肝癌的首选方
法之一。但消融和手术治疗小肝癌的价值究竟孰优,尚需进行
大规模的随机对照研究加以评判。
化疗栓塞术
化疗栓塞术(transcatheterarterialcheiiloembolization,
TACE)是指经动脉穿刺插管超选择至肿瘤供血动脉注入碘油
化疗乳剂或并用颗粒栓寒剂进行栓塞治疗的技术。对于直径<
5cm的小肝癌,采用微导管技术,超选择性插管至肝段或亚段
动脉,加压注入较大量的碘油化疗药物乳剂,使肿瘤终末小动
脉和小静脉完全充盈,并加用明胶海绵颗粒或PVA微粒栓塞肿
瘤供血动脉,可以达到内科性肝段切除的目的。Matsui等拉叫采
用节段性化疗栓塞术治疗82例直径<4cm的小肝癌,术后1,
2,3,4年的生存率分别为100%,92%,78%,67%。Nishimine
等忙”报道了36例直径<3cm的小肝癌行节段性栓塞术的结果,
术后l、2,3、4年生存率分别为100%、85%、73%、73%。国内
的研究结果也与之相似口“。这些结果提示,TACE治疗小肝癌
的疗效与手术相当。但由于缺少随机对照研究,TACE与手术
治疗小肝癌的价值尚无法做出公正评价。
中晚期肝癌的介入治疗
TACETACE是是治疗中晚期肝癌的主要方法。然而,
在早期,TACE术能否提高肝癌患者的生存期却存在争议。最
近几个有关肝癌栓塞治疗疗效的Meta分析显示,TACE不仅能
有效地控制肿瘤局部的生长,而且显著地提高了患者的2年存
活率”’川。最新的一个Meta分析包含了7个随机对照研究(详见
表3),结果显示TACE术是一种治疗中晚期肝癌患者的有效方
法。但若适应证选择不当,TACE的抗癌效益就可能被化疗药
物和栓塞对肝功能的损害所抵消。因此,如何判断在哪些情况
下患者可能从中受益、无益或甚至受害是临床亟待解决的问题
之一。AlvarezR[251等认为,肝功能属Child-PughA和B级
的患者行TACE治疗的益处较Child-PughC级者要多得多。
Llovet等口”也认为多结节无血管浸润且肝功能属Child-PughA
级的患者为TACE的最适合人群。国内,主要根据患者肝功能
状况(如腹水,肝性脑病,白蛋白和胆红素水平)确定是否适合
行TACE治疗。总之,目前尚未建立起公认的TACE的治疗候
选
。依据Child-Pugh分级,或Okuda分期、TNM分期,
进行大规模的随机对照研究可能有助于这个问题的解决。
在栓塞治疗中,尽管大多数患者使用了化疗药物,但无证
据表明目前常用的化疗药物哪种更有效,即使联合应用也不能
因此提高患者的生存期。一些研究显示小剂量化疗药物栓塞与
常规剂量化疗药物栓塞具有相同的疗效【2“。在3个随机对照研
究中“”,接受单纯栓塞(transcatheterarterialembolization,
TAE)或TACE术的肝癌患者生存期无显著差异。这表明,大部
分病人并未从化疗药物中获益,故迫切需要开发在肝癌化疗栓
塞中有效的化疗药物。
TACE术后加用明胶海绵颗粒/PVA栓塞肿瘤供血动脉有
助于提高肝癌患者的生存期,加用PVA栓塞疗效可能更佳。单
次TACE术对肝癌的治疗作用有限,多次栓塞可取得最大的肿
瘤坏死率,延长患者的生存期。TACE术的间隔时间根据肿瘤
的反应和病人的状况确定,通常间隔4~12周。
TACE联合消融治疗
尽管TACE显著地提高了中晚期肝癌的生存期,但根据笔
者提出的血管栓塞术的不完全清除特性的理论【2”,TACE术后
较大的肿瘤往往难以完全坏死,术后癌组织残留、复发以及肝
内转移制约着TACE疗效的进一步提高。TACE术后残留、复
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表l 不同消融方法治疗小肝癌的随机对照研究
注:TAE,transcatheterarterialembolization.TACEtranscatheterarterialchemoembolization.NDnotdescribed.‘P