沙利度胺联合第三代化疗药治疗晚期非小细胞肺癌

广东医学 2010年6月 第 3l卷第 11期 Guangdong Medical Journal June 2010，Vo1．31，No．11 沙利度胺联合第三代化疗药治疗晚期 非小细胞肺癌木 宋向群 ，梁丹 ，于起涛 ，曾爱屏 ，周达 ，何剑波 ，王惠临 广西医科大学附属肿瘤医院化疗二科(南宁 530021)； 广西民族医院肿瘤科(南宁 530001) 【摘要】 目的 观察沙利度胺联合第三代化疗药含铂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的，l盘床疗效、患 者耐受性，以及化疗前后沙利度胺对血清中VEGF的影响。方法 通过前瞻性研究，对66例经病理或细胞学证实 的初治Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC患者随机分为两组：联合组35例，接受沙利度胺联合第三代含铂方案治疗；单化组31例， 接受第三代含铂方案化疗。并用 ELISA方法检测患者治疗前后血清 VEGF浓度。结果 联合组有效率(CR+ PR)45．7％，临床受益率(CR+PR+SD)77．1％，中位疾病进展 时间( ITrP)为 114d；单化组有效率 38．7％，临床受 益率58．1％，中位 rI-rP为 89d。两组有效率差异无显著性(P>0．05)，联合组临床受益率较高，但差异无显著性(P = 0．055)；联合组 1TrP高于单化组(P=0．033)；两组治疗2周期后血清 VEGF浓度均显著下降(P=0．000)，但是 沙利度胺干预后患者血清VEGF浓度的下降与单化组比较差异无显著性(P=0．513)；两组常见的不良反应为：白 细 中性粒细胞降低，恶心／呕吐、乏力、便秘等，联合组I一Ⅱ级乏力、便秘及外周神经炎发生率高于单化组(P = 0．000)。结论 沙利度胺与第三代化疗药含铂方案联合，可能可提高非小细胞肺癌患者的临床收益率，但未观 察到沙利度胺干预能使血清 VEGF浓度明显下降。 【关键词】 沙利度胺；晚期NSCLC；VEGF 近年来 ，抗血管生成治疗已成为治疗恶性肿瘤的 一 个重要研究领域。越来越多的资料表明，抗血管生 成药物与化疗药联合有可能提高疗效。研究发现沙利 度胺能够抑制 bFGF(碱性成纤维因子)表达，进而减少 血管生成H J。已证实在治疗多发性骨髓瘤中，有较 好的疗效。为了进一步探讨沙利度胺在实体瘤中的作 用，我们将沙利度胺与第三代化疗药联合治疗非小细 胞肺癌(NSCLC)，观察其近期疗效及不良反应，并比较 治疗前后血清 VEGF的变化。 1 资料与方法 1．1 一般资料 自2006年3月至2007年6月共入组 66例经病理或细胞学证实的111b—IV期初治的 NSCLC 患者，年龄 18～76岁，ECOG评分为 0～2，预计生存期 I>3个月，无主要器官的功能障碍，血常规、肝肾功能 及心脏、凝血功能基本正常，有可测量的或可评估的肿 瘤病灶。将人组的66例患者随机分为两组：联合组35 例，接受沙利度胺联合第三代化疗药含铂方案；单纯化 疗组3l例，仅接受第三代化疗药含铂方案化疗。两组 临床资料均衡(见表 1)，差异无显著性(P>0．05)。 1．2 给药方法 联合组：NP方案或 GP方案或 TP方 案或 DP方案 ，加沙利度胺。单纯化疗组 ：NP方案或 GP方案或 TP方案或 DP方案。化疗方案：NVB 25 mr,／m ，第 1、5天；或GEM 1 000 mg／m ，第 1、8天；或 PTX 175 ms／in 第 1天 或 DOC 75 ms／m ，第 1天，加 DDP 75 mg／m ，分3 d(第1～3天)，每21天为一周期。 治疗2周期以后进行疗效评价。沙利度胺：从化疗第 广西壮族自治区卫生厅 自筹经费科研课题(编号：Z2005160) · 147l· 一 天起口服，开始 100 mg／d，如果无不 良反应 ，每 5天 增加剂量 100 mg／d，达到最大耐受剂量后维持治疗，直 至疾病进展。 表 1 两组临床特征和治疗方案 例(％) 1．3 VEGF的实验方法及步骤 收集所有患者治疗 前和治疗 2周期后空腹不抗凝静脉血 5 mL，离心分离 血清后置一40％冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附实 ． 1472． 壅垦兰 20 !鱼旦笙 鲞箜 甥—— |uan do e J0u — une 2019 o1．31，No．11 验(ELISA)方法检测血清 VEGF的含量。试剂采用 Rapidbio．Lab．Calabasas，California，USA生产的试剂 盒；所用仪器为 Bio—Rad550酶标仪。严格按说明书 进行操作。 1．4 疗效评价标准 对治疗前及治疗 2周期后的目 标病灶进行 CT或胸片检查。疗效按 WHO实体肿瘤 客观疗效评价标准，分为完全缓解(complete response， CR)、部分缓解(paaial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression disease，PD)。不 良反应按 WHO分级标准评定。主要研究终点目标为 有效率(response rate，RR)、临床受益率(clinical bene— fit rate，CBR)、疾病进展时间(time to progression， TTP)。RR指CR+PR的病例数在可评价疗效患者中 的百分比。CBR指 CR+PR+SD的病例数在可评价 疗效患者中的百分比。次要研究目标为两组治疗前后 血清 VEGF浓度变化情况。 1．5 统计学方法 采用 SPSS 13．0统计软件。计数 资料采用 检验，两均数和两组疗效比较采用 t 检验。应用 Kaplan—Meier曲线分析疾病进展时间参 数，并用 Log—Rang检验。 2 结果 2．1 临床疗效 两组均无完全缓解的病例，联合组的 35例中，PR 16例，SD 11例，PD 8例，有效率(CR+ PR)45．7％，临床受益率(CR+PR+SD)77．1％；单纯 化疗组的3l例中，PR 12例，SD 6例，PD 13例，有效率 38．7％，临床受益率58．1％。两组间有效率及临床受 益率差异无显著性(P>0．05)，但在疾病进展时间联 合组rrI1P为 114 d，单化组为89 d，两组差异有显著性 (P<0．05)。 2．2 依从性和不良反应 联合组和对照组患者共接 受的治疗周期分别是 1 16和92，中位治疗周期数均是 3，用沙利度胺的中位持续时间是75 d(23—200 d)，沙 利度胺的中位剂量为300(100～400 mg)。两组常见 的不良反应包括：白细胞／中性粒细胞降低，恶心／呕 吐、乏力、便秘等，联合组 I一Ⅱ级乏力、便秘及外周神 经炎不良反应发生率高于对照组(P=0．000)。联合 组在治疗过程中有4例因沙利度胺加量至 200 mg／d 出现不可耐受的头晕而被迫停药，症状消失后再重新 从小剂量开始用药，并适当延长加量时间间隔，逐渐加 量至耐受剂量。在本研究中，未观察到不 良事件相关 死亡，无一例发生深部静脉血栓。有 3例患者每天服 用400 mg持续5个月以上，虽然疾病未进展，但都因 出现Ⅳ度外周神经炎而被迫停药。见表2。 表2 两组间不良反应比较 例(％) 2．3 两组治疗前后血清VEGF水平的比较 联合组 治疗前血清VEGF水平为(536．6±156．9)pg／mL，治疗 2周期后下降至(478．2±159．7)pg／mL，单化组组治疗 前血清 VEGF水平为(585．5±194．0)pg／mL，治疗 2周 期后下降至(537．8±180．9)pg／mL，用配对的方 法，两组血清VEGF水平在治疗 2周期后均下降，治疗 前后差异有显著性(P=0．ooo)，但用两个独立样本 t 检验，两组间VEGF水平下降差别无统计学意义(P= 0．513)。 2．4 血清VEGF水平与疗效的关系 根据不同疗效 分析，治疗2周期后，两组 PR和 SD的患者血清VEGF 浓度均下降(户<0．05)，PD患者血清 VEGF浓度均未 见明显下降(P>0．05)。见表3、4。对两组不同疗效 间进行比较，差别无统计学意义(P>0．05)。 广东医学 2010年6月第31卷第11期 Guangdong Medical Journal June 2010，Vo1． l'_No．11 ．1473． 表 3 联合组不同疗效患者血清 VEGF水平 治疗前后的变化(n=35 J (i±5)pg／mL 3 讨论 恶性肿瘤的生长与转移依赖着肿瘤血管的生成， 抑制肿瘤血管生成，“饿死”肿瘤，已成为抗肿瘤治疗 的重要手段。ECOG4599临床研究结果 已显示 了抗 VGFR单抗——贝伐单抗与紫杉醇、卡铂联合，能明显 提高客观缓解率(27％ 10％)和中位生存期(12．5 个月 10．2个月) 。王金万等 研究结果也显示重 组人血管内皮抑素(YH一16)联合 NP方案治疗晚期 NSCLC，能明显提高晚期 NSCLC的总有效率和 ITP。 沙利度胺是近几年备受广泛关注的抗肿瘤血管生成 剂，研究发现，沙利度胺具有抑制相关血管生成因子如 VEGF、bFGF的促血管生成的作用。在多发性骨髓瘤 中已证实了它的疗效。近几年，研究者将沙利度胺应 用在肺癌的治疗中，希望能提高疗效，延长生存。法国 PUJOL等 了有关沙利度胺治疗小细胞肺癌的一 项Ⅲ期临床试验，结果显示了沙利度胺组和安慰剂组 在随机分组后中位生存期分别为 11．7个月及 8．7个 月，沙利度胺组延长了3个月。此后，类似的随机临床 研究相继报告，一项随机、双盲与安慰剂对照的临床研 究 ，入组了 722例非小细胞肺癌，将沙利度胺与健 择、卡铂联合，中位OS是8．9个月对8．5个月，没有改 善总生存。LEE等 对 724例广泛期的小细胞肺癌进 行了随机分组，将沙利度胺与足叶已甙、卡铂联合，未 显示出总生存的获益(1O．5个月vslO．1个月)，而观察 到沙利度胺组有增加肺栓子及深部静脉血栓形成的风 险。本研究入组了66例不能手术的非小细胞肺癌患 者，均可评价疗效，化疗组和联合组有效率分别为 39％和46％(P=0．566)，虽然加用沙利度胺组的有效 率高于单纯化疗组，但差异无统计学意义。临床受益 率联合组比单化组提高了19％(P=0．055)，提示加沙 利度胺可能提高患者临床受益率。这与国内何秋山 等 报道相符。非小细胞肺癌患者是否能在沙利度胺 中获益，仍需大踪随机、双盲的临床研究资料证实。 沙利度胺常见的不良反应是乏力、便秘、头晕、神 经末梢疾病。最严重的不 良反应是深静脉血栓，发生 率约8％Do]。本研究根据患者耐受性逐步加量，最大 耐受剂量为400 mg／d，与对照组相比较，骨髓抑制无差 JJq(P>0．05)，便秘、嗜睡、头晕、乏力、末梢神经炎(手 足麻木)不良反应均明显比对照组高(P<0．001)，通 过适当减量大多数患者可以耐受 ，每 日剂量小于 400 mg时，患者一般耐受性比较好，未观察到血栓不良反 应的发生。 VEGF过度表达与肺癌预后不 良有关 ，VEGF 浓度是否可作为评价疗效的指标，看法不一致，BAIL— LIE等 认为在 NSCLC中，VEGF不能作为判断预后 的独立指标，应与血管密度联合分析才有价值。而一 些学者认为可以作为疗效判断的预后指标u 。本研 究中显示，加沙利度胺组与单纯化疗组治疗 2周期后 达 PR和SD的患者，血清 VEGF浓度均有下降(P< 0．05)，而PD的患者血清VEGF浓度下降不明显，但两 组有效患者治疗前与治疗后对比，血清 VEGF浓度下 降未达到统计学意义(P=0．513)。说明两组化疗前 后血清VEGF浓度的下降可能为化疗的作用，可能可 作为观察疗效的一项指标。本研究未观察到沙利度胺 干预能使血清 VEGF浓度下降。 参考文献 [1] GELATI M，CORSINI E，FRIGERIO S，et a1．Effects of thalido- mide on parameters involved 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