第四章 抗抑郁药

第四章 抗抑郁药 第四章 抗抑郁药 三环抗抑郁药是最老的抗抑郁药，以阿米替林为代表，继之推出四环抗抑郁药，以麦普替林为代表，这些药物抗抑郁效应确凿，只是不良反应太大，起效较慢（2周以上）。针对这些缺陷，推出一系列新型抗抑郁药，它们或是不良反应较小，如选择性5-羟色胺回收阻断剂（包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰）、5-羟色胺回收阻断剂（曲唑酮）、5-羟色胺回收促进剂（达体朗）、选择性去甲肾上腺素回收抑制剂（瑞波西汀）、单胺氧化酶抑制剂（吗氯贝胺），或是起效快（5天），如5-羟色胺和去甲肾上腺素双回收阻断剂（文拉法辛）及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（米氮平）。本节拟对这些抗抑郁药逐一介绍。 第一节 三环抗抑郁药 商品名 三环抗抑郁药（TCAs）多系普药，唯氯丙咪嗪（上海九福药业生产）稍新，氯丙咪嗪的商品名为安拿芬尼（北京诺华制药有限公司生产）。 马普替林（北京益民药业有限公司生产）虽属四环抗抑郁药，但属性很像三环抗抑郁药，故在三环抗抑郁药中叙述，马普替林的商品名为路滴美（北京诺华制药有限公司生产）。 规格和包装 多虑平25mg/片，100片／盒，4.30元。 阿米替林25mg/片，100片／盒，19.6元。 丙咪嗪25mg/片，100片／盒，11.6元。 氯丙咪嗪25mg/片，48片／盒，30.10元。 安拿芬尼25mg/片，30片／盒，39.30元。 马普替林25mg/片，100片／盒，83.70元。 路滴美25mg/片，30片／盒，29.90元。 参考价格 服多虑平150mg/d，一个月（30天）需7.74元。 服阿米替林150mg/d，一个月（30天）需35.28元。 服丙咪嗪150mg/d，一个月（30天）需20.88元。 服氯丙咪嗪150mg/d，一个月（30天）需112.88元。 服安拿芬尼150mg/d，一个月（30天）需235.80元。 服马普替林150mg/d，一个月（30天）需150.66元。 服路滴美150mg/d，一个月（30天）需179.40元。 适应证 一、抗抑郁 （一）特点 1．单一治疗　 抑郁症的5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）能低下，叔胺类TCAs（如氯丙咪嗪、阿米替林和丙咪嗪）提高5-HT和NE能，故能抗抑郁。TCAs对重性抑郁症效果好（有效率70%）；对双重抑郁或伴强迫症状的抑郁症宜选用氯丙咪嗪；对伴焦虑和惊恐障碍的抑郁宜用丙咪嗪；对不典型抑郁症（呈反向植物神经症状，如多食、多睡和性欲亢进）效果差（有效率仅35%～50%），用单胺氧化酶抑制剂（如吗氯贝胺）效果好。 2．联合治疗　 双相抑郁主要是靠心境稳定剂（如碳酸锂或拉莫三嗪）治疗，TCAs的抗双相抑郁效果不肯定，且转成躁狂率较高（11%），故不优先推荐。即使使用，也要在心境稳定剂的保护下使用；精神病性抑郁宜联用抗精神病药。最好是联用高效价抗精神病药（如奋乃静），因为低效价药物有抗胆碱、抗α1肾上腺素能和抗组胺能不良反应，与TCAs的不良反应相重合，会降低TCAs的耐受性。抑郁性木僵宜联用苯二氮 类药物；季节性抑郁宜联用光治疗。 3．青少年抑郁　 最初的非对照研究提示，某些TCAs治疗青少年抑郁可能有效。但随机对照试验未能证明，TCAs治疗儿童和青少年抑郁的效果优于安慰剂。 4．女性抑郁症　 女性抑郁症比男性更重，病程更长，复发更频繁，女性难治性抑郁症用TCAs的效果比男性差，而用选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）的效果比男性好，这种差别到绝经后才消失。 5．老年抑郁症　 老年抑郁症用TCAs效果依然好，只是担心不良反应。对老年抑郁症病人随访5年，用TCAs比不用TCAs的心肌梗死相对危险性为2.2。机制可能是：TCAs有拟去甲肾上腺素能和抗胆碱能，引起心动过速，增加心肌耗氧量；阻断α1受体，引起镇静和血压降低，减慢血液流速，诱发血小板凝集。 （二）比较 1．SSRIs　 抑郁症的5-HT和NE能低下，SSRIs仅通过抑制5-HT回收这一条途径抗抑郁；而叔胺类TCAs（如氯丙咪嗪、阿米替林和丙咪嗪）本身是5-HT能回收阻断剂，但它们的代谢物（如去甲氯丙咪嗪、去甲替林和去甲丙咪嗪）是NE回收阻断剂，故叔胺类TCAs起着5-HT和NE双回收阻断剂的作用。当治疗中度抑郁症（如门诊抑郁症）时，TCAs的疗效与SSRIs相似；当治疗重度抑郁症（如住院抑郁症）和难治性抑郁症时，其效果比SSRIs好。 有限资料表明，一种SSRIs换成TCAs有效。例如，帕罗西汀无效的抑郁症病人换成丙咪嗪，11/15例（73%）有效；舍曲林无效的慢性抑郁症病人换成丙咪嗪，52/117例（44%）有效。但应注意，当氟西汀或帕罗西汀快速换成TCAs时，由于抑制P4502D6同工酶而抑制TCAs代谢，升高其血药浓度，增加其严重不良反应危险性。 2．文拉法辛　 与叔胺类TCAs一样，文拉法辛也是5-HT和NE双回收阻断剂，对中度抑郁症、重度抑郁症和难治性抑郁症的疗效均与TCAs相当。但文拉法辛无TCAs的抗胆碱能、抗α1肾上腺素能和抗组胺能不良反应，故能较快增量，比TCAs起效快（5天∶2周）。 3．米氮平　 5-HT和NE神经元的突触前膜上有α2受体，激动该受体能抑制5-HT和NE释放。米氮平阻断突触前膜上的α2受体，引起5-HT和NE脱抑制性释放增加，该效应可能不及TCAs的拟5-HT和NE能强。再分析表明，米氮平的抗抑郁效量比安慰剂大，但倾向比阿米替林为小。米氮平的抗胆碱能和抗α1肾上腺素能较弱，可一次或两次加至治疗量（30mg/d），故比TCAs起效快（5天∶2周）。 4．吗氯贝胺　 吗氯贝胺抑制中枢单胺氧化酶A型，从而抑制5-HT和NE降解，导致5-HT和NE能传导增加，改善抑郁症。用吗氯贝胺300～600mg/d或氯丙咪嗪100～200mg/d治疗1.5～3个月，结果发现，吗氯贝胺的抗抑郁起效时间比氯丙咪嗪早，改善精神运动性阻滞也比氯丙咪嗪早。 5．瑞波西汀　 瑞波西汀阻断NE回收，增加NE能，其特异性比去甲丙咪嗪还强。给258例住院抑郁症病人服瑞波西汀4mg/d或去甲丙咪嗪200mg/d，治疗4周发现，两组疗效相等，但瑞波西汀组的起效时间比去甲丙咪嗪快。也有，瑞波西汀抗抑郁比去甲丙咪嗪更有效。 6．达体朗　 当5-HT1A比5-HT2A受体功能增强时，胞浆Ca2+浓度下降，致抑郁。相反，当5-HT2A比5-HT1A受体功能增强时，胞浆Ca2+浓度高度上升，也致抑郁。达体朗促进5-HT回收，降低突触间隙5-HT浓度，使5-HT1A和5-HT2A受体超敏（受体敏感性增加）和向上调节（受体数量增加），其中功能低下的5-HT受体超敏和向上调节幅度比功能亢进的5-HT受体大，经过2～3周时间，这两种受体功能在高水平上再次平衡，抑郁缓解。 给182例抑郁症或双相抑郁病人分别用达体朗37.5mg/d，丙咪嗪150mg/d和安慰剂6周，结果发现，达体朗和丙咪嗪的疗效明显优于安慰剂，有效率分别为56%、48%和32%。 7．曲唑酮　 曲唑酮150～400mg/d阻断5-HT回收，增加突触间隙5-HT浓度，加上其代谢物m-氯苯哌嗪拮抗5-HT2受体，两效应均抗抑郁，由于曲唑酮的阻断5-HT回收性能不如阿米替林和丙咪嗪，且曲唑酮无拟NE能，故理论上抗抑郁效果不及阿米替林和丙咪嗪。临床研究表明，曲唑酮治疗轻、中度抑郁症的效果与阿米替林雷同。 （三）选择 1．5-HT低下性抑郁症　 当5-HT能低下时，可引起焦虑、冲动和抑郁，即焦虑性抑郁。焦虑时唤醒性增加，导致失眠；冲动在思维上表现为强迫观念，在情感上表现为易激惹，在行为上表现为攻击。攻击又分为向外攻击和向内攻击，焦虑限制了向外攻击，抑郁促进了向内攻击，即自杀。这种抑郁用镇静性5-HT能药物效果好，可选用氟伏沙明、米氮平和阿米替林。先选氟伏沙明，因为氟伏沙明相对便宜，兰释100mg/d每月约250元；次选米氮平，因为米氮平起效虽较快，但也较贵，瑞美隆30mg/d每月约440元；最后选阿米替林，因为阿米替林效果虽然好，便宜，150mg/d每月约35元，但不良反应大。 2．NE低下性抑郁症　 当NE能低下时，引起警醒性下降，警醒性下降轻则精神运动性阻滞，重则思睡。精神运动性阻滞首先损害注意和记忆力，导致学习能力减退；其次损害社交，导致社交能力减退；最后损害原动力，导致快感缺失和厌食，即阻滞性抑郁。这种病人用既增加5-HT又增加NE的药物效果好，可选药物有氟西汀、文拉法辛和丙咪嗪。先选氟西汀，是因为国产氟西汀相对便宜，开克20mg/d每月约180元；次选文拉法辛，是因为文拉法辛效果更好，但较贵，博乐欣75mg/d每月约350元；最后选丙咪嗪，因为丙咪嗪效果虽然好，便宜，150mg/d每月约21元，但不良反应大。 3．多巴胺（DA）低下性抑郁症　 中脑-边缘多巴胺通路是由腹侧被盖部投射到边缘系统（包括前额皮质内侧、前额皮质眶部、伏膈核和杏仁核）的通路，当犒赏高于预期水平时，激活该通路，人感到喜悦；当犒赏低于预期水平时，该通路功能低下，引起嗜睡、厌食、兴趣减退、精神运动性阻滞和人格解体，也称阻滞性抑郁。可选药物有舒必利、不典型抗精神病药和溴隐亭。但临床上，对NE或DA低下引起的阻滞性抑郁难以鉴别。一般是先按NE低下性抑郁症处理，无效时再按DA低下性抑郁症处理。 从抗抑郁效应来看，升高5-HT能最重要，因为中枢5-HT能分布最广；升高NE次之，因为纯拟NE能药物的心血管耐受性差；升高DA又次之，因为DA的投射区有限。 二、焦虑障碍 在美国，焦虑障碍与焦虑症不是一个含义。焦虑障碍包括广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫症、社交恐怖症和创伤后应激障碍，其中广泛性焦虑障碍和惊恐障碍属于焦虑症范畴。 （一）焦虑症 1．机制　 TCAs抑制5-HT回收，5-HT激动突触后膜5-HT1A受体，抗焦虑；激动突触后膜5-HT2A受体，致焦虑。此外，TCAs还阻断α1和H1受体，通过镇静而立即抗焦虑，故TCAs以抗焦虑为主，通常4周后起效。 2．惊恐障碍　 首选丙咪嗪治疗，起始量25mg/d，治疗量150～300mg/d，效果与苯二氮类药物相似，缺点是起效慢（约4周），躯体不良反应大；苯二氮 类药物起效快（45～90分钟），躯体不良反应小，缺点是长期使用易发生依赖。有效后维持治疗2年。 3．广泛性焦虑障碍　 对照研究证明，丙咪嗪治疗广泛性焦虑障碍与苯二氮 类药物一样有效，改善焦虑的认知症状比躯体症状明显。由于丙咪嗪既抗焦虑，又抗抑郁，故适用于共患广泛性焦虑障碍的抑郁症病人。 （二）强迫症 1．5-羟色胺能药物　 降低5-HT能引起强迫症，氯丙咪嗪升高5-HT能，抗强迫。起始量为25mg/d，治疗量为150～250mg/d，有效后维持治疗2年。美国食品药品管理局已批准5种5-HT回收阻断剂（氯丙咪嗪、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林）治疗成年强迫症，其中3种（氯丙咪嗪、氟伏沙明和舍曲林）治疗儿童和青少年强迫症。早期再分析发现：氯丙咪嗪比氟西汀更有效。但最近再分析表明：氯丙咪嗪的疗效与SSRIs相当，由于SSRIs比氯丙咪嗪更易耐受，故推荐SSRIs为治疗强迫症的首选药物。 2．拟NE能药物　 NE能与强迫症无关，故拟NE能药物治疗强迫症效果不好，去甲丙咪嗪为NE回收阻断剂，治疗强迫症的效果比氟西汀差，比舍曲林倾向为差。 （三）社交恐怖症 社交恐怖症的5-HT1A受体正常，5-HT2受体超敏，SSRIs通过增加5-HT能，使5-HT2受体逐渐脱敏，达到治疗目的。丙咪嗪拟5-HT能不强，故治疗效果不好。Emmanual等对41例社交恐怖症病人用丙咪嗪（平均149mg/d）治疗8周，结果发现，丙咪嗪不比安慰剂更有效，故TCAs一般不用于社交恐怖症。 （四）创伤后应激障碍 1．机制　 精神创伤激活交感-肾上腺轴，提高肾上腺素和糖皮质激素水平，前者激活外周β受体，经迷走神经传入纤维激动孤束核；后者通过糖皮质激素受体直接激动孤束核，当孤束核被激动后，通过孤束核-杏仁核NE通路激动杏仁核。 当激活杏仁核的基底外侧部时，β受体兴奋，强化创伤性记忆；当激活杏仁核的中央核时，经中央核-蓝斑促肾上腺皮质激素释放激素通路激活蓝斑。 当蓝斑激活后，通过蓝斑-前额皮质NE通路激动α1受体，前额皮质的血管收缩和代谢抑制，不能再有效抑制无关刺激，引起“持续性警觉增高”；随着前额皮质的抑制，皮质下创伤性记忆释放，引起“闪回（反复重现创伤性体验）”；随着害怕性条件反射的释放，引起“持续回避”。阿米替林通过阻断前额皮质的α1受体，改善这些症状。 2．疗效　 许多开放性研究表明，TCAs对创伤后应激障碍有效。对25例2～19岁的颜面烧伤儿童和青少年研究发现，用丙咪嗪1mg/（Kg·d）与水合氯醛作比较，丙咪嗪组6周后的急性应激症状改善率（83%）比水合氯醛组（38%）显著为高（P<0.02）。对照研究也表明，TCAs（包括丙咪嗪和阿米替林）治疗创伤后应激障碍有效。 3．选择　 对伴惊恐障碍或抑郁症的创伤后应激障碍者可用TCAs治疗；对持续闪回者可服卡马西平；对情感暴发或再暴露不良刺激者可服安；对伴广泛性焦虑症者可服苯二氮 类药物或丁螺环酮，对伴愤怒发作者可加用碳酸锂。 三、精神分裂症 1．伴强迫症状的精神分裂症　 精神分裂症如伴强迫症状，通常预后很差。在抗精神病药中添加氯丙咪嗪或氟伏沙明，对缓解精神分裂症的强迫症状有效。 2．精神分裂症阴性症状　 在前额皮质，NE能激活思维和情感，改善阴性症状。马普替林和丙咪嗪阻断NE回收，联合典型抗精神病药可改善阴性症状。Sinis等给精神分裂症或分裂情感性精神病病人服抗精神病药，然后加服丙咪嗪或安慰剂，第1周50mg/d，第2周100mg/d，第3周150～200mg/d，结果发现，丙咪嗪比安慰剂明显改善阴性症状。Yamagami等对32例慢性精神分裂症病人的阴性症状用典型抗精神病药联合马普替林治疗，2周后自发性运动减退和活力缺乏改善70%以上，情感退缩和不合作改善50%以上。 四、物质成瘾 1．理论　 滥用物质能激活中脑-边缘多巴胺能通路，强化犒赏效应。其中阿片解除了γ-氨基丁酸能中间神经元对多巴胺神经元的抑制，增加多巴胺能；低至中量的酒精水平直接使多巴胺神经元脱抑制性兴奋；尼古丁通过激动尼古丁受体而激动多巴胺神经元；苯丙胺释放多巴胺；可卡因阻断多巴胺回收；苯环乙哌啶衰减输入伏膈核的谷氨酸能，从而解除谷氨酸对多巴胺能的抑制，对人类的嗜药成瘾均起作用。TCAs阻断多巴胺回收较弱，理论上讲，改善物质滥用效果不突出。 2．实践 1 酒瘾：酒精能明显降低丙咪嗪血浓度，但很少影响去甲丙咪嗪血浓度，故丙咪嗪对酒瘾的疗效不如去甲丙咪嗪。 2 类吗啡成瘾：这类病人多伴抑郁症状，用多虑平效果较好。 3 可卡因成瘾：用去甲丙咪嗪治疗效果好。 4 烟瘾：Orocherzka对214例吸烟者用去甲替林或安慰剂治疗，到6个月时，去甲替林的戒烟率（14%，15/108）比安慰剂（3%，3/106）明显为高（P<0.003）。 五、进食障碍 1．神经性厌食　 阿米替林通过阻断H1受体而改善食欲，增加体重，理论上可改善神经性厌食的营养状况。但实际上，两个阿米替林治疗神经性厌食的研究一个是阴性结果，一个与安慰剂有临界差异。 2．神经性贪食　 5-HT能降低可引起冲动性贪食和心绪不良。丙咪嗪增加5-HT能，对贪食症的核心症状（包括贪食、呕吐、轻泻、认知）及相关症状（抑郁和焦虑）有效，剂量类似抗抑郁剂量。总的来看，TCAs对神经性贪食的疗效不如心理治疗。氟西汀有厌食和抗抑郁效应，常作为神经性贪食的首选药物，其中60mg/d比20mg/d更有效。 六、早泄 1．定义　 如果在50%的性交次数中不能使性交保持足够长的时间，不能使性功能正常的女性达到性乐高潮，或不能随意控制射精反射，都称之为早泄。早泄在成年男性的患病率为30%～40%。 2．射精生理　 心理唤醒能激活胸腰段交感神经，升高血浆NE水平，激活输精管、精囊和精液管上的α1受体，平滑肌呈蠕动性收缩，将精液推至尿道球，通过骶脊反射，尿道球周围的横纹肌强直性收缩，精液从尿道喷出，称为射精。 3．射精过快　 如果心理过于唤醒（如婚前性交的过度紧张），导致交感神经过度兴奋，α1受体过度激动，精液被迅速推至尿道球，通过骶脊反射迅速射精，引起早泄。 4．治疗机制　 氯丙咪嗪是强5-HT回收阻断剂。在中枢，通过拟5-HT能激动DA和NE神经元突触前膜上的5-HT2A受体，抑制DA和NE释放；同时通过抗α1受体，引起镇静效应，降低心理唤醒，从而抑制交感神经兴奋，延迟射精。在外周，氯丙咪嗪通过阻断输精管、精囊和精液管上的α1受体，抑制平滑肌蠕动，从而抑制精液送入尿道球，延迟射精。 5．治疗效果　 在性交前4小时口服氯丙咪嗪25～50mg，2～3天内即能理性控制射精，有效率（定义为阴茎在阴道内停留2分钟以上）为70%，而安慰剂有效率仅10%。其中氯丙咪嗪25mg即能延长射精潜伏期的249%，50mg延长517%，而安慰剂仅延长30%。 6．适应证　 对有多年性经验，又无精神紧张的原发性早泄者，适用于氯丙咪嗪；对心理治疗无效者，适用于氯丙咪嗪；对无性经验，提到性伙伴就精神紧张的早泄者，应慎用氯丙咪嗪，可使用“停止启动法”。 7．“停止启动”法　 第一阶段是让丈夫仰卧，妻子在旁用手刺激阴茎，丈夫全身心注意性感，一有性乐高潮先兆，立即让妻子停止刺激，等这种感觉将消失时，再让妻子刺激，如此反复3～4次。 第二阶段是丈夫的手放在妻子手上，用事先商量好的暗示妻子改变刺激速度和压力，一有性乐高潮先兆，就暗示妻子停止刺激，如此反复3～4次。 第三阶段是在阴茎上涂上凡士林，这时的手刺激类似于润滑阴道的刺激，允许患者在阴道外射精，射精时注意集中在性乐高潮上，不要有任何不安，这时病人已能较好地控制射精。 第四阶段可以实施性交，开始是女性在上位，由男方主动，仍用“停止启动”法，成功后换成侧位姿势性交，通常3～4周内能控制射精。最后改为男性上位性交。这是刺激最强的体位，控制性乐高潮最难，故放在最后。 七、神经痛 1．主要机制　 TCAs通过回收阻断而增加突触间隙NE和5-HT水平。有证据表明，5-HT和NE双回收阻断剂阿米替林与选择性NE回收阻断剂去甲丙咪嗪同样缓解神经痛，而SSRIs的疗效则与安慰剂相同，提示TCAs对神经痛的疗效主要取决于NE能。 2．次要机制　 TCAs还通过阻断Na+通道、组胺受体、α1肾上腺素受体、N-甲基-D-天门冬氨酸受体和激动鸦片受体而发挥镇痛效应。 3．适应证　 格林-巴利综合征性疼痛和中枢性疼痛首选NE能TCAs。慢性感觉迟钝性疼痛、带状疱疹后疼痛、糖尿病性神经病性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、紧张性头痛和幻肢痛也可用NE能TCAs治疗。 4．用法　 起始量为10mg/d或25mg/d睡前，每5～7天增量10mg或25mg，直至见效、出现不可耐受性不良反应或75～150mg/d。约1～2周起效，4～6周充分起效。如果用75mg/d以上2周无效，可换一种NE能TCAs治疗。 八、肠激惹综合征 1．诊断　 患病率10%，女性是男性的2～3倍，脑力劳动者发病率高，诊断： 1 腹痛于排便后缓解。 2 至少有25%的时间出现两种以上的排便异常，包括大便频度异常，大便形状异常（便秘、稀便或水样便），排便过程异常（排便困难、便急、排便未尽感）、粘液便或腹胀感。 3 上述症状至少持续3个月。 此病心理异常起重要作用，30%的有抑郁倾向，50%的有疑病倾向，50%的有癔病倾向。 2．治疗　 肠激惹综合征可用抗抑郁药治疗，对腹痛效果最好，腹泻次之。TCAs与SSRIs疗效相当，但不良反应比SSRIs大，10～20天内起效，症状控制后逐步减量，稳定后考虑停药。有明显心理异常者应延长治疗，甚至维持治疗。 九、注意缺陷多动障碍 1．机制　 额叶皮质-纹状体NE能通路能抑制纹状体功能，纹状体中的DA能强化这种抑制，当前额皮质突触后膜上的α2受体功能低下时，引起注意力不集中，额叶皮质-纹状体NE能通路功能随之低下，纹状体功能脱抑制性兴奋，引起多动和冲动。胍法辛激动前额皮质α2受体，利他林阻断NE和DA回收，丙咪嗪和去甲丙咪嗪阻断NE回收，均治疗该障碍。 2．丙咪嗪　 对62例注意缺陷多动障碍病人用丙咪嗪治疗6周，68%的明显改善，比安慰剂改善率（10%）明显为高，与利他林疗效相似，但改善认知功能稍差。治疗量为1mg（Kg·d），一般在3天内起效。对伴焦虑／抑郁的病人、或用精神兴奋剂成瘾或滥用者，更宜用丙咪嗪。 3．去甲丙咪嗪　 Spencer等在6周双盲平行试验中研究发现，去甲丙咪嗪［（3.4±0.3）mg（Kg·d）］治疗儿童和青少年注意缺陷多动障碍比安慰剂有效（P<0.001），6周内持续改善，并改善了伴随的多动抽动症状。Wilens等研究发现，去甲丙咪嗪（平均147.4mg/d）对43例成年注意缺陷多动障碍病人的改善率（68%）也比安慰剂（0%）显著为高（P<0.0001）。提示该疗法也可用于成年注意缺陷多动障碍。 由于少年注意缺陷多动障碍用去甲丙咪嗪已有几例猝死报道，故TCAs只作为该障碍的二线药物。 十、其他适应证 TCAs通过阻断Na+通道而有奎尼丁样效应，在治疗剂量可抗心律失常，但超过治疗剂量则可致心律失常；通过阻断5-HT回收而治疗性欲倒错和性欲亢进；通过阻断5-HT2受体而治疗季节性关节炎；通过抗胆碱能而改善帕金森病、气喘和消化性溃疡；通过抗组胺H1受体而改善恶病质和过敏性鼻炎。 剂量与用法 一、一般用法 1．急性期治疗　 国内常用的三环抗抑郁药有阿米替林、多虑平、丙咪嗪和氯丙咪嗪，起始量25mg一日二次，每3～7天增加25mg一日二次，治疗量为50～250mg/d。马普替林因易引发癫痫，故治疗量限于150mg/d之内。 2．精神病性抑郁的维持治疗　 精神病性抑郁可用三环抗抑郁药联合抗精神病药维持治疗，三环抗抑郁药维持时间同抑郁症，抗精神病药在维持6个月后撤除，因抗精神病药能升高三环抗抑郁药浓度，故在抗精神病药撤除后，应增加三环抗抑郁药剂量，如抗精神病药撤除后症状恶化，则继续联合治疗6个月。 二、妊娠和哺乳期用药 对抗抑郁药的最大一组研究包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、萘法唑酮、文拉法辛和TCAs，证明不增加重要畸形危险性。美国食品药品管理局将抗抑郁药归为C类药物，即“不能排除致畸危险性”。 1．停药妊娠　 对轻性抑郁妇女，妊娠前可用人际或认知行为治疗，以促进抗抑郁药的逐渐减量，等完全停药后再妊娠。但应告诉病人，断药后增加复燃率，复燃后可引起抑郁慢性化或反复发作，甚至发展为难治性抑郁症。 对反复发作性抑郁症或难治性抑郁症妇女，即使妊娠也应维持服药，且尽可能换成对生殖较安全的药物（如氟西汀）。如果该病人只对生殖安全性有限的抗抑郁药（如文拉法辛）有效，则只能维持该药，以免复燃。 2．妊娠抑郁　 即产前抑郁。妊娠期间如出现轻性抑郁，先用人际心理治疗或认知行为治疗，无效，则用抗抑郁药治疗。氟西汀为一线药物，对生殖最安全；TCAs已被良好描述，也可作为一线药物；新一代SSRIs（如西酞普兰）的生殖安全性文献正在增加。如前两种药物无效，也可使用。 3．妊娠增量　 妊娠时血浆体积增加，肝肾功能增强，从而降低了血药浓度。已知妊娠时TCAs血浓度降至未妊娠时的65%，故妊娠时应增加而不是减少TCAs用量。同理，应增加而不是减少SSRIs用量。 4．产前停药　 轶事报告表明，产前服抗抑郁药可引起新生儿中毒症状，故产前几天或几周应停用抗抑郁药，使新生儿中毒危险性降至最低。也有人反对产前停药，理由是产前停抗抑郁药，可引起反复发作性抑郁症的复燃率高达75%；而产前不停抗抑郁药，引起新生儿的中毒率其实很低。 5．单一用药　 尽可能不要联合用药，如既有抑郁又有失眠，宁可选一种镇静性TCAs，也不选SSRIs联合曲唑酮或苯二氮 类药物。 6．哺乳　 哺乳增加了婴儿的营养和抵抗力，强化了母-婴的心理联系，故只要可能，应鼓励妇女哺乳。Berk等研究表明，5-HT回收抑制剂虽经乳汁分泌，但哺乳婴儿的血药浓度很低或测不到，提示SSRIs用于哺乳妇女时，无需劝告妇女停止哺乳。Spigsat等根据已发表的病例报告和病例系列研究，明确指出：服SSRIs的妇女可以哺乳。 有专家担心：经乳汁获得的药量虽少，但可能引起婴儿的长期神经行为效应，可是目前并无这方面证据。相反，子宫暴露SSRIs的浓度比乳汁暴露SSRIs的浓度要高5～10倍，胎儿脑又比婴儿脑易受损，但实际上，接触SSRIs的胎儿脑并未受到明显损伤，说明哺乳接触SSRIs的婴儿脑将更安全。 不良反应 一、拟5-羟色胺（5-HT）能效应 1．精神系统 1 精神迟钝：TCAs阻断5-HT回收，通过激动5-HT2A受体而抑制前额皮质NE和DA释放，抑制思维和情感，表现为精神迟钝，但该效应又可为TCAs阻断5-HT2受体和抑制NE和DA回收所掩盖。 2 失眠和焦虑：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT2A受体引起失眠和焦虑，但这些效应又可为TCAs阻断5-HT2、α1和H1受体所掩盖。 2．神经系统 1 TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT2A受体而抑制黑质-纹状体通路多巴胺释放，引起锥体外系不良反应（如静坐不能），该效应可为TCAs的抗5-HT2受体、拟多巴胺能、抗胆碱能和抗组胺H1受体效应所抵消。 2 肌阵挛：TCAs拟5-HT能，当5-HT能过强时引起肌阵挛，在排除药物过量后，可选用卡马西平、丙戊酸钠或氯硝安定处理。 3 头痛：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT3受体而引起头痛，可用止痛片处理。 3．躯体效应 1 减慢心率：TCAs拟5-HT能，有可能是通过激动5-HT3受体而抑制DA能，进而抑制β1受体，减慢心率，该效应常为TCAs阻断NE回收和抗胆碱能效应所掩盖。 2 厌食：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT1A、5-HT1B和5-HT2C受体而引起厌食，该效应常为TCAs的抗组胺H1受体效应所掩盖。 3 恶心呕吐：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT3受体而引起恶心和呕吐。 4 胃肠不适和腹泻：TCAs通过拟5-HT能而激动5-HT4受体，后者释放乙酰胆碱，增加肠蠕动，引起胃肠不适和腹泻，（3）和（4）效应可为TCAs的抗胆碱能效应所掩盖。 4．生殖系统 1 高催乳素血症：TCAs通过拟5-HT能而激动5-HT2A受体，抑制下丘脑-漏斗通路的DA释放，使催乳素水平脱抑制性释放。此外，5-HT激动5-HT1A受体，直接引起催乳素释放，催乳素水平呈中度升高，引起男性乳房女性化和女性闭经。 2 性功能抑制：TCAs通过拟5-HT能而激动5-HT2受体，从而抑制性欲、射精和性乐高潮，这些效应又能为TCAs的抗5-HT2 受体、拟NE和DA能所部分抵消。TCAs的5-HT回收阻断效应从大到小依次为阿米替林、丙咪嗪、多虑平和马普替林。 二、拟去甲肾上腺素（NE）能效应 1．焦虑和失眠　 TCAs阻断NE回收，可激活蓝斑-膈海马NE能通路，引起唤醒和焦虑，该效应常为TCAs的抗α1和抗H1受体效应所掩盖。仲胺类TCAs（如去甲替林和去甲丙咪嗪）拟NE能较强，或病人对增加NE能较易感（如惊恐障碍），可出现早期TCAs综合征，表现为极度焦虑不安、失眠、震颤和心动过速，其出现往往预示抗抑郁治疗最终有效，可用心得安或安定处理。 2．恶化阳性症状　 TCAs拟NE能，激动边缘系统的α1受体能强化多巴胺D2受体功能，恶化阳性症状，但常被TCAs阻断α1受体效应所掩盖。 3．癫痫　 马普替林阻断NE回收能力强，易引起癫痫发作，故剂量一般限于150mg/d以内。TCAs（而不是马普替林）在非癫痫人群所引起癫痫发作的频度与常人相似，为0.7‰～1‰，美国精神病协会（1993）指出，即使用于癫痫病人，其癫痫发作危险性也不比非癫痫病人为大。 4．心血管系统　 TCAs阻断NE回收，激动心脏β受体，增加心率、传导和收缩力，其中增加心率为TCAs的抗胆碱能所强化，但增加传导则为TCAs的Na+通道阻断效应所掩盖。此外，TCAs阻断NE回收还激动血管上的α1受体，引起血压升高，但常被TCAs阻断α1受体效应所掩盖。TCAs阻断NE回收效应从大到小依次为马普替林、丙咪嗪、阿米替林和多虑平。 三、拟多巴胺（DA）能效应 1．精神病 1 恶化阳性症状：TCAs通过阻断DA回收而增加DA能，激活D2受体，在急性和青春型精神分裂症病人恶化阳性症状，如先用抗精神病药控制这些症状，再用TCAs，则不再恶化。 2 改善阴性症状：丙咪嗪拟DA能，强化中脑-皮质通路，激活前额皮质D1受体，治疗阴性症状。 2．诱发躁狂　 TCAs拟DA能，轻者激活精神运动性，重者诱发躁狂，其中双相比单相抑郁常见，双相Ⅰ型比Ⅱ型常见，女性比男性常见。一旦出现，应立即减药并加碳酸锂。但不能突然停药，否则偶发反跳性躁狂。 Henry等在6周自然试验中表明，44例服抗抑郁药的双相抑郁病人转躁率为27%（16%的躁狂，11%的轻躁狂），其中联合锂病人比不联合锂病人显著减少诱发躁狂或轻躁狂率（15%∶44%）。 3．生理心理性效应　 TCAs拟DA能，可能引起：①厌食和失眠：继之体重减轻，但又为TCAs的抗H1受体效应所掩盖；②恶心呕吐：但又为TCAs的抗胆碱能效应所掩盖；③性功能增强：可增强性欲、性唤醒和性乐高潮，但又为TCAs的拟5-HT能效应所掩盖。 4．颊-面-舌综合征　 表现为颊部每5秒出现一次肌肉收缩，多在说话时；面部出现怪相样咀嚼运动、撅唇和吸吮动作；舌部出现伸舌、卷舌、舌细颤、舌不自主性滚动和舔舌。可能为TCAs的拟DA能或抗胆碱能所引起，因为毒扁豆碱拟胆碱能，而拟胆碱能可抗多巴胺能，治疗该征有效。 四、抗胆碱能效应 1．精神系统 1 认知损害：TCAs有抗胆碱能，通过激动腺苷受体而损害认知功能，包括减退注意、记忆、学习和自我照顾能力，恶化痴呆症状。 2 谵妄：当TCAs浓度高于300μg/L时，可引起轻度意识模糊，甚至谵妄。老人易感，其发生率可高达10%～20%。 2．五官系统 1 视力模糊：TCAs通过抗胆碱能而麻痹睫状肌，悬韧带绷紧，晶状体拉平，引起远视眼，视近物模糊。 2 恶化青光眼：TCAs抗胆碱能，麻痹虹膜括约肌，虹膜向四周松弛，引起前房角变窄，恶化闭角性青光眼。 3 鼻塞：乙酰胆碱收缩鼻粘膜血管，TCAs抗胆碱能，扩张鼻粘膜血管、充血，引起鼻塞。 3．呼吸循环 1 窦性心动过速：副交感神经元释放乙酰胆碱，抑制窦房结功能，引起心率减慢。TCAs抗胆碱能，窦房结脱抑制性兴奋，表现为窦性心动过速。 2 闭汗：交感神经元在汗腺上分泌乙酰胆碱，促进汗液分泌。TCAs抗胆碱能，抑制汗液分泌，导致皮肤粘膜干燥，在夏天易中暑。 3 恶化支气管炎：TCAs通过抗胆碱能抑制浆液腺分泌，使粘液腺分泌物更加粘稠，不易咳出，恶化支气管炎。 4．消化系统 1 口干：副交感神经元释放乙酰胆碱，促进唾液分泌，后者湿润口腔和抑制口腔细菌繁殖。TCAs抗胆碱能，抑制唾液分泌，引起口干，不能抑制口腔细菌繁殖，故口臭。 2 便秘和麻痹性肠梗阻：副交感神经元释放乙酰胆碱，增加肠蠕动，引起排便。TCAs抗胆碱能，抑制肠蠕动，轻则便秘，重则麻痹性肠梗阻。 5．泌尿生殖 1 尿潴留：副交感神经元释放乙酰胆碱，收缩膀胱逼尿肌，此时交感神经抑制，松弛膀胱内括约肌，引起排尿。TCAs抗胆碱能，松弛膀胱逼尿肌，引起排尿困难，甚至尿潴留，可用乌拉胆碱10～25mg，2～3次／日处理。 2 阳痿：骶髓的副交感神经元释放乙酰胆碱，抑制节后NE神经元，α1受体抑制，松弛血管和海绵体平滑肌，阴茎勃起。TCAs抗胆碱能，节后NE神经元脱抑制性兴奋，α1受体激动，收缩血管和海绵体平滑肌，引起阳痿。TCAs的抗胆碱能由大到小依次为阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪和马普替林。处理：可在性交前1小时选用新斯的明7.5～15mg，金刚烷胺200mg，西地那非（伟哥）50～100mg或育亨宾5.4mg，或者常规选服银杏叶提取物180～240mg/d，安非他酮75～150mg/d，溴隐亭5mg/d。 五、抗α1肾上腺素受体效应 1．镇静和抗焦虑　 在网状结构上行激活系统，激活α1受体引起唤醒和焦虑。TCAs阻断α1受体，引起镇静和抗焦虑，镇静可引起嗜睡、认知损害（如记忆损害）、心绪不良、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。 2．循环系统 1 降低心肌收缩力：TCAs阻断α1受体，降低心肌收缩力。 2 鼻塞：TCAs阻断α1受体，扩张鼻粘膜血管，引起充血和鼻塞。 3 直立性低血压：TCAs阻断α1受体，扩张全身静脉血管，引起直立性低血压。其中心力衰竭者因为心输出量低，其直立性低血压发生率比躯体健康者高得多（50%∶2%～3%）。 3．生殖系统 1 延迟射精：激动α1受体能增加输精管、精囊和精液管的平滑肌蠕动，促进精液泄入尿道球。TCAs阻断α1受体，抑制精液泄入尿道球，延迟射精。延迟射精的处理可选用赛庚啶4～16mg/d，米氮平15～45mg/d，丁螺环酮15～30mg/d，金刚烷胺100～400mg/d，新斯的明7.5～15mg性交前1小时服用。 2 逆向射精：TCAs阻断α1受体，松弛膀胱内括约肌，当尿道球部受压时，精液向阴茎口喷射的同时，也向膀胱内喷射，引起逆向射精。TCAs抗α1受体由大到小依次为多虑平、阿米替林、丙咪嗪和马普替林。去甲麻黄碱激动α1受体，治疗逆向射精。 4．耐受　 TCAs长期阻断α1受体，可引起该受体超敏（受体敏感性增加）和向上调节（受体数量增加），相应效应发生耐受，表现为镇静、直立性低血压和性功能障碍不良反应自发性改善。 六、抗组胺效应 （一）抗组胺H1受体效应 1．镇静　 TCAs阻断H1受体，引起镇静效应，镇静的好处是改善焦虑、激越和失眠，坏处是引起嗜睡、认知损害、心绪不良、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。 2．体重增加　 抗H1受体强化抗胆碱能，引起口干，口干增加高能量饮料的饮用几率，再加上抗H1受体引起的贪食和镇静，引起体重增加，此时可换用SSRIs处理。 Fava分析提示，TCAs比SSRIs更易引起体重增加，每月增加0.57～1.4Kg，其中阿米替林阻断H1受体最强，体重增加最明显。但抑郁症的体重增加还有两种可能性：一是抑郁本身引起体重减轻，抑郁改善后体重增加，二是抑郁的残余症状引起多吃多睡，导致体重增加。 3．降低血压　 抗H1受体通过舒张血管而降低血压。TCAs的抗H1受体效应由大到小依次为多虑平、阿米替林、马普替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪。 4．诱发癫痫　 长期实验室和临床研究都明确表明，激动H1受体能抑制癫痫。TCAs阻断H1受体，故可致癫痫。 （二）抗组胺H2受体效应 1．抑制性欲　 TCAs抗H2受体，抑制性欲和勃起，减少幸福感，增加抑郁感。睡前0.5～1小时服新斯的明7.5～15mg可能改善勃起。 2．诱发癫痫　 尽管大剂量H2受体激动剂可抑制癫痫发作，但常规剂量H2受体激动剂则无抑制癫痫效应。三环抗抑郁药阻断H2受体，可能致癫痫，但不是主要因素。 七、Na+通道阻断效应 1．传导阻滞　 TCAs阻断Na+通道、抗胆碱能和抗α1受体，与奎尼丁作用机制相同，故有奎尼丁样效应。TCAs通过阻断Na+通道而抑制去极化，进而抑制心脏传导，其中抑制心室比抑制房室结传导为强，故室内传导阻滞比房室传导阻滞多见，好在治疗量时仅有0.7%的出现传导阻滞，而原有传导阻滞者的危险性则升至9%，故原有传导阻滞者如不装起搏器，禁用TCAs。 2．心律失常　 TCAs高剂量时抑制Na+通道效应过强，引起弥漫性室内传导阻滞和复极不均匀，导致心律失常，包括室性期前收缩、室性纤颤和尖端扭转性室速。室性期前收缩可选用利多卡因和乳酸钠治疗，室性纤颤可用心脏起搏和碳酸氢钠处理，尖端扭转性室速可用超律起搏和硫酸镁治疗。 3．心肌收缩力　 TCAs在高浓度时阻断Na+通道，降低心肌收缩力，甚至引起心力衰竭，该效应由强到弱依次为阿米替林、丙咪嗪、去甲替林和去甲丙咪嗪。 4．心肌缺血　 已知Na+通道阻断剂莫雷西嗪治疗2周后，其死亡率比安慰剂约高6倍，推测缺血心肌的Na+通透性已增加，莫雷西嗪仅阻断正常心肌的Na+通道，而不影响缺血心肌的Na+通透性，导致缺血心肌更易感室性纤颤。TCAs有Na+通道阻断活性，估计有类似危险，故不宜用于心肌缺血者，禁用于心肌梗死头6周。老人易感心肌缺血，故用时宜谨慎。 5．延长QTc间期　 QTc间期包括QRS间期、ST段和T波三部分，其中QST间期是心脏去极化时间，而ST段和T波是心脏复极化时间，TCAs延长QTc间期主要是通过阻断Na+通道，导致去极化时间延长，表现为QRS间期延长，从而延长QTc间期。很少证据表明，TCAs会引起QTc间期延长相关问（如QT间期延长综合征、尖端扭转性室速和猝死）。 相反，抗精神病药阻断K+通道，延长复极时间，从而延长QTc间期，对QT间期延长综合征、尖端扭转性室速和猝死起主要作用。 6．死亡率　 当TCAs用于冠心病或心肌梗死后，显著增加死亡率。在原有心脏病病人中，叔胺类TCAs（如阿米替林）的死亡率为8%，而仲胺类TCAs（如去甲丙咪嗪）的死亡率仅2%，这可能是叔胺类TCAs的Na+通道阻断效应比仲胺类TCAs强之故。 八、对妊娠和哺乳的影响 1．重要致畸　 早期病例报告提示，妊娠头3月服三环抗抑郁药（TCAs）与肢体畸形相关联，但3个前瞻性和十几个回顾性研究汇集了400多例病人，未发现妊娠期服TCAs与重要先天畸形相关联。 2．行为畸形　 在整个妊娠期和生命早年，神经元都在迁移和分化。当神经管闭合后，药物不再损害神经元结构，而只能损害行为和功能，称之为行为畸形。Nulman等随访了妊娠期（多为头3月）接触TCAs（n=80）或氟西汀（n=55）的一组孩子至学龄前，发现其注意力、智力、气质、心境、反应与未接触组（n=84）无显著差异。相反，母亲抑郁可损害孩子的认知和语言发育，需用足够的抗抑郁药治疗。 3．毒性反应　 病例报告表明，子宫内接触TCAs的婴儿可引起麻痹性肠梗阻和尿潴留，这可用TCAs的抗胆碱能解释。故当妊娠期服TCAs时，宁可服抗胆碱能弱的去甲替林和去甲丙咪嗪，也不服抗胆碱能强的多虑平和阿米替林。 4．撤药症状　 妊娠末期服TCAs，孩子出生后可有撤药症状，常见为极度烦躁不安和易激惹，少见为癫痫发作，癫痫发作仅见于服氯丙咪嗪者。无论是毒性反应还是撤药症状，都是一过性的。 5．哺乳　 TCAs的母乳浓度仅为血浓度的5%，故母亲服治疗量的TCAs时，可照常哺乳。临床研究发现，通过乳汁接触阿米替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪的婴儿均无不良反应；而接触多虑平的婴儿1例呼吸抑制，断奶24小时后缓解，1例无不良反应。当母亲服高剂量TCAs时，因担心乳汁中的药物对婴儿脑有长期影响，故不推荐哺乳。 九、机制不明的不良反应 1．皮肤　 可引起麻疹样皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形性糜烂性红斑和血管神经性水肿，轻者（如麻疹样皮疹）加用抗组胺药，重者（如荨麻疹）停药。 2．其他 1 肝脏：谷草转氨酶升高，罕见胆汁郁积和黄疸。 2 粒细胞缺乏症，罕见。 3 耳鸣，罕见。 4 感觉异常：以肿胀、僵直和肢体针刺感为特征，可用维生素B6 50～150mg/d处理。 十、撤药综合征 撤药综合征的发生率丙咪嗪为22%～55%，阿米替林为8/10，儿童比成人易感。 1．机制　 三环抗抑郁药有拟5-HT能和抗胆碱能，连用2年以上，可致5-HT受体低敏和胆碱能受体超敏。如果突然断药，这时5-HT能活性过低和胆碱能活性过高，在24～48小时内出现撤药综合征。 2．5-HT能低下 1 胃肠症状：包括恶心、呕吐和腹泻。 2 流感样症状：包括寒战、疲劳、头痛和肌痛。 3 快波睡眠增加：5-HT抑制快波睡眠，5-HT减少时快波睡眠增加。快波睡眠是有梦睡眠，当快波睡眠增加时，引起生动和可怕的梦境。 4 心境症状：5-HT能稳定心境，5-HT降低能引起心绪不良、恐慌、焦虑、激越和轻躁狂。因为TCAs的拟5-HT能比帕罗西汀弱，故戒断时5-HT能低下症状比帕罗西汀轻。 5 锥体外系反应：5-HT激动5-HT2A受体，抑制多巴胺释放。当5-HT能低下时，5-HT激动5-HT2A受体不足，多巴胺脱抑制性释放增加，表现为多动抽动综合征样的抽搐和发声。 3．拟胆碱能症状　 因为抗胆碱能有镇静作用，故拟胆碱能表现为激活和唤醒症状，激活表现为焦虑、激越、多动和坐立不安，唤醒表现为入睡困难和梦境频繁；因为抗胆碱能抑制胃肠蠕动，故拟胆碱能增加胃肠蠕动，表现为恶心、呕吐、腹痛和腹泻；因为抗胆碱能抑制出汗，故拟胆碱能引起出汗。 4．鉴别　 抑郁缓解完全，撤药后2～14天出现并于2周内消退的症状多为撤药症状；相反，抑郁缓解不全，撤药数周后出现，并越来越重的症状多为抑郁复发。 5．处理　 如撤药症状轻，可减慢撤药速度，每周减量不超过总量的25%；如撤药症状重，可再用低剂量三环抗抑郁药；如撤药症状呈中度，可用抗胆碱药（如阿托品）。 中毒 1．机制和症状　 丙咪嗪一次服50片（25mg/片）可致死，儿童和老人尤为如此，服药后中毒症状2～3小时出现，住院头1小时内就很明显，表现为药理效应的延伸。阻断α1受体可引起低血压和休克，休克可引起代谢性酸中毒，休克起初表现为激越不安、谵妄状态和癫痫发作，之后进入昏迷和呼吸抑制，酸中毒可引起心律失常；抗胆碱能引起瞳孔扩大、心动过速、肠蠕动减少和尿潴留，因闭汗可致高热；阻断Na+通道可致室内传导阻滞（QRS>0.10秒），后者可致异位起搏点兴奋，导致室性心律失常；阻断K+通道可引起尖端扭转性室速，后者可转变为室颤，如不及时抢救，可致死亡。 图4-1三环抗抑郁药中毒的处理流程 2．清除药物　 药物入胃则洗胃（用1∶5000的高锰酸钾溶液），洗不出的则用活性炭吸附（20～30g），一小时一次；药物进肠则导泻；进血液则用输液稀释，以20%甘露醇250～500ml静滴促进排泄；进组织则对症处理。三环抗抑郁药中毒的处理流程见图4-1。 3．对症处理　 代谢性酸中毒引起的心律失常可用碳酸氢钠处理；抗胆碱能毒性可用毒扁豆碱处理；阻断Na+通道引起的传导阻滞和心律失常禁用奎尼丁和普鲁卡因酰胺，因为它们进一步阻断Na+通道，可用促进K+外流的利多卡因处理；低血压应先输液，无效再用升压药；脑水肿所致的癫痫发作用甘露醇脱水，心源性脑缺血所致的癫痫发作应治疗心脏病，癫痫发作应肌内注射苯妥英钠250mg。苯妥英钠增加主动K+内流与主动Na+外流，从而阻滞Na+内流引起的去极化兴奋，抑制癫痫放电。 4．支持疗法　 休克需要吸氧，昏迷需做好口腔护理，保持呼吸道通畅，预防肺部感染；全身要保暖，定时翻身，以防褥疮。 5．预后　 上述症状中的昏迷、传导阻滞、心律失常和低血压能增加死亡率，可视为不祥之兆，病人即使安全度过头48小时，可因组织药物再释入血，由恢复良好而突然虚脱和死亡，故应再观察3～4天为宜。 是否住院：在急诊室先观察6小时，此间如出现意识水平下降、癫痫发作、呼吸抑制、心律失常、传导阻滞、低血压或肠鸣音明显减弱，应收住院，如仅有轻微体征（如心动过速不足120次或说话轻微含糊），肠鸣音活跃，中毒体征正在减弱，可最后一次服活性炭，然后出院。 禁忌证 因为三环抗抑郁药（TCAs）有奎尼丁样作用，故禁用于严重心脏病者；因为TCAs经肝代谢，由肾排泄，故禁用于严重肝、肾疾病者；因为TCAs有抗胆碱能效应，故禁用于急性闭角性青光眼、麻痹性肠梗阻、尿潴留和良性前列腺肥大；因为TCAs可有过敏反应，故禁用于对该药过敏者；因为TCAs有拟NE能和抗H1受体效应，致癫痫，故慎用于癫痫患者。 药物代谢动力学 口服TCAs后，2～8小时达峰浓度，在血液中90%的与血浆蛋白结合，故当急性中毒时，血液透析难起作用。叔胺类TCAs（如丙咪嗪和阿米替林）主要抑制5-HT回收，在体内去甲基，代谢为仲胺类TCAs（如去甲丙咪嗪和去甲替林），后者主要抑制NE回收。2/3的经尿排出，1/3的经肠排出，清除半衰期30～48小时，有效浓度阿米替林和多虑平为100～250μg/L，丙咪嗪为150～250μg/L。 女性的丙咪嗪血药浓度比男性高（Moody等，1967），去甲丙咪嗪血药浓度比男性高（Dahl等，1996），氯丙咪嗪羟基化清除率比男性低（Gex-Fabry等，1990）。年轻女性、老年女性和老年男性的阿米替林血药浓度比年轻男性高（Preskorn和Mac，1985）。 药物相互作用 1．心境稳定剂　 卡马西平和苯巴比妥诱导P450酶活性，加速TCAs的肝脏代谢，降低其血药浓度。 2．SSRIs　 Nelson等对抑郁症病人比较了氟西汀20mg/d联合去甲丙咪嗪（14例）和单用去甲丙咪嗪（52例）的疗效，结果发现，联用组比单用组的有效率高，起效快。另一项前瞻性研究比较了氟西汀联合去甲丙咪嗪和单用其中一种药物，结果发现，联用组比单用组的病情更可能缓解，此时应监测TCAs血浓度，以免中毒。特别是TCAs联用氟西汀或帕罗西汀时，这些SSRIs抑制P4502D6途径，从而提高去甲丙咪嗪浓度3～4倍。 3．抗精神病药　 酚噻嗪类药物（如氯丙嗪和甲硫哒嗪）、丁酰苯类药物（氟哌啶醇）、硫杂蒽类药物（如三氟噻吨）、氯氮平和利培酮经肝脏P4502D6同工酶代谢，TCAs抑制该酶，从而抑制其代谢，增加其血药浓度，增加其疗效和不良反应几率。 其中低效价药物（如氯丙嗪和氯氮平）血药浓度增加的风险较大，因为TCAs阻断Na+通道，低效价抗精神病药阻断K+通道，可能强化心脏不良反应，TCAs和低效价抗精神病药均阻断α1受体，强化镇静和直立性低血压效应；而高效价药物（如奋乃静和氟哌啶醇）血药浓度增加的风险较小，常见为增加锥体外系反应和高催乳素血症，其中锥体外系反应可由TCAs的抗胆碱能效应所部分抵消，而恶性综合征毕竟少见。故TCAs宁可与高效价抗精神病药联用，也不与低效价抗精神病药联用。 4．吸烟　 抑郁病人单胺降低，吸烟可抑制单胺氧化酶A型活性，增加单胺能，抗抑郁；抑郁病人的记忆减退，吸烟释放的尼古丁能激动海马的尼古丁受体，提高谷氨酸释放，改善记忆，故抑郁病人吸烟有自我治疗成分，这可解释，为何抑郁病人更常吸烟，更不易戒断。吸烟能诱导氯丙咪嗪、丙咪嗪、多虑平代谢，降低其血药浓度，从而降低其疗效和不良反应，但吸烟不影响阿米替林代谢。 第二节 选择性5-羟色胺回收抑制剂 氟西汀　Fluoxetine 商品名 百优解（美国礼来公司生产）、开克（常州第四制药有限公司生产）、优克（常州华生制药有限公司生产）、奥麦伦（上海中西药业股份有限公司生产）和奥贝汀（加拿大奥贝泰克制药有限公司生产）。 规格和包装 百优解　 胶囊剂，20mg/粒，28粒／盒，319.10元。 开　 克　 片剂，10mg/片，14片／盒， 42.10元。 优　 克　胶囊剂，20mg/粒， 7粒／盒， 38.00元。 奥麦伦　 胶囊剂，20mg/粒，14粒／盒， 67.20元。 奥贝汀　 胶囊剂，20mg/粒，14粒／盒， 90.90元。 参考价格 氟西汀使用常规剂量（20mg/d）治疗1月（30天），由便宜到贵依次为奥麦伦144.00元，优克162.86元，开克180.43元，奥贝汀194.79元和百优解341.89元。 适应证 一、抑郁症 1．发生机制　 抑郁症的发生与单胺［包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）］能投射不足有关。当投射到额叶皮质的单胺能不足时，可引起抑郁心境和注意迟缓；当投射到边缘区的单胺能不足时，可引起内疚、死亡和自杀想法；当投射到纹状体的单胺能不足时，可引起精神运动性阻滞和激越；当投射到下丘脑的单胺能不足时，可引起植物神经症状（食欲或体重改变）、愉快感减退及睡眠异常。 2．治疗机制　 所有促进5-HT、NE或两者的药物，都能改善抑郁的情感和植物神经症状。选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）增加5-HT能，故能改善抑郁的情感和植物神经症状。 3．比三环抗抑郁药　 抑郁症的5-HT和NE能低下，氟西汀通过抑制5-HT回收而增加5-HT能，抗抑郁。并直接阻断γ-氨基丁酸（GABA）神经元上的5-HT2C受体，从而抑制GABA神经元功能。GABA神经元本来能抑制NE神经元，当被抑制时，NE能神经