非霍奇金淋巴瘤指南更新解读

朱军：非霍奇金淋巴瘤指南更新解读 2011-06-07 04:41 　稿源： 《医师报》 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 朱军 宋玉琴     2010年11月29日和2011年3月1日美国国家癌症综合网（NCCN）推出了2011年第1和第2版非霍奇金淋巴瘤（NHL）指南。今年美国NCCN淋巴瘤专家组成员未到中国亲自宣讲解读，但该网站推出了4个系列讲座。结合新版指南和讲座，就其主要修订进行了归纳总结，供同道参考。 新增加了三个内容 移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）指南     NCCN指南推荐的治疗原则。（1）早期病灶，首选减低免疫抑制剂的治疗剂量（RI）。若EBV阳性，可给予更昔洛韦治疗。有效患者，可继续RI以及监测EBV负荷量；如疗效不佳，可给予利妥昔单抗，同时监测EBV负荷量。（2）多形性PTLD，系统性病变患者首选RI、利妥昔单抗单药或免疫化疗。若EBV阳性，给予更昔洛韦；局限性病变患者，可局部放疗、手术切除或单药利妥昔单抗治疗。有效患者继续RI并监测EBV，或利妥昔单抗维持治疗；无效患者可考虑入组临床试验、或EBV特异性细胞毒T细胞免疫治疗（如果系EBV相关性）。（3）单形性PTLD，可选择RI、或免疫化疗、或利妥昔单抗单药治疗。如果RI一线治疗无效，可尝试利妥昔单抗治疗或免疫化疗；如果利妥昔单抗一线治疗无效，可选择免疫化疗、临床试验、或EBV特异性细胞毒T细胞免疫治疗（如果系EBV相关性）。（4）经典霍奇金型PTLD，参考霍奇金淋巴瘤治疗指南。     PTLD的推荐免疫化疗：R-CHOP、R-CHOEP、R-CVP。利妥昔单抗对PTLD的有效率达90%。 NKTCL诊疗指南更为详尽     鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）（1）诊断方面：鉴于此型淋巴瘤病灶易出现局部坏死，特别强调应反复多次活检、在病灶边缘区取组织活检、即使在看似无明显受累的区域也应该多点活检，以免漏诊误诊；骨髓穿刺涂片的阳性率不高，罕见异常淋巴细胞聚集。如果骨髓EBER-1阳性可诊断为淋巴瘤骨髓受侵。可见嗜血细胞现象；EB病毒负荷量对于确诊NKTCL、监测疾病进程和预后有重要作用，EBV病毒血症间接提示疾病持续存在。     （2）新推荐NKTCL的不良预后因素，包括：年龄＞60岁，B症状，ECOG≥2，LDH升高，局域淋巴结受累，肿瘤局部侵及（LTI）或侵及骨、皮肤，Ki-67指数高，EBV DNA滴度≥6.1×107/ml。     （3）治疗原则：对于上呼吸消化道的局限性NKTCL，早期放疗对于改善总生存（OS）和无疾病生存（DFS）具有重要价值，推荐剂量≥50 Gy；综合治疗模式推荐同步放化疗（CCRT），如50 Gy局部放疗联合3周期DeVIC方案（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂），或者40~52.8 Gy局部放疗+顺铂30 mg/m2/周，后续再给予3周期VIPD方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）。联合化疗仍然推荐含左旋门冬酰胺酶的方案，如SMILE方案。 新提出NHL的放疗原则     （1）放射野：选择受累野（IFRT）和缩野放疗（reduced-IFRT）。     （2）结外病灶：对于结外器官，放射野仅涵盖受累器官本身，如胃MALT淋巴瘤的放射野仅为全胃，腮腺放疗仅包括一侧全部腮腺，骨或椎体放疗仅包括受累部位及边缘，不包括周围未受累的淋巴结。     （3）淋巴结病灶：通常选择IFRT放疗，除非高度怀疑周围淋巴结受累才可选择局域野或扩大野放疗。如果放疗作为首选治疗，推荐IFRT或缩小受累野（即累及的淋巴结）放疗。对于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），化疗后的巩固放疗范围可涵盖初始的受累淋巴结，但是纵隔、腹盆腔的放射野范围仅限于化疗后的病灶横径大小。     （4）放疗剂量：滤泡性淋巴瘤（FL）24~30 Gy，大肿块推荐36 Gy；胃MALT淋巴瘤30 Gy，其他器官24~30 Gy；早期套细胞淋巴瘤（MCL）30~36 Gy；DLBCL化疗后达CR的巩固放疗剂量30~36 Gy，而对于PR患者的残留病灶推荐剂量为40~45 Gy；晚期低度恶性淋巴瘤（FL，SLL，MZL，MCL）的姑息小放疗，推荐剂量2 Gy×2，可重复放疗。 B细胞淋巴瘤主要修订内容 滤泡性淋巴瘤（FL）     （1）苯达莫司汀联合利妥昔单抗的B-R方案作为一线方案上升为Ⅰ类推荐。其循证医学依据来自于德国惰性淋巴瘤研究组（StiL）进行的一项Ⅲ期临床研究。该研究随机比较了B-R/R-CHOP一线治疗FL等惰性淋巴瘤的疗效。B-R的ORR与R-CHOP相似，但是B-R的CR率为73%，而R-CHOP为39.6%，BR的PFS（无进展生存）为54.9个月，而CHOPR为34.8个月。B-R的血液毒性显著低于R-CHOP。 但是B-R是否为FL的最佳一线治疗选择还有争议。     （2）首次缓解后的治疗选择：利妥昔单抗维持治疗和放射免疫治疗（RIT）均从2B类推荐上升为Ⅰ类推荐。前者的循证医学依据来自于PRIMA临床研究。该研究对象为利妥昔单抗联合化疗一线治疗有效的高肿瘤负荷FL，获CR/CRu/PR后随机接受利妥昔单抗维持治疗2年，8周一次，或观察。结果显示利妥昔单抗维持治疗使FL进展风险降低50%，24个月时R维持组PFS率为82%，而观察组为66%。安全性和耐受性良好；RIT作为Ⅰ类推荐是基于对FIT Ⅲ期临床研究的长期随访结果。该研究对象为一线化疗、或免疫化疗后获CR/CRu/PR的患者，随机接受90Y-ibritumomab巩固治疗或观察。随访66.2个月，CR/CRu患者的5年PFS率为57%，观察组为43%。PR患者，治疗组的5年PFS率为38%，对照组为14%。耐受性良好，但RIT治疗后有可能增加继发性MDS的风险。     特别强调目前无论哪种缓解后的治疗，FL患者的总生存（OS）尚未观察到明显获益。     目前的治疗选择更加趋向个体化。既要考虑到患者的年龄、症状、近期和远期治疗目的、合并症、经济承担能力，也要考虑疾病的分期、FLIPI指数、是否有病理类型转化、病变侵及部位、既往治疗方案、前次治疗至今的间隔时间等。     基本原则是：（1）利妥昔单抗单药治疗通常不适于巨大肿块的患者；（2）方案的选择要尽可能减少对将来治疗的影响和风险，如氟达拉滨在年轻患者应慎重使用，因为这些患者将来可能要进行造血干细胞移植。苯达莫司汀的骨髓毒性及对造血干细胞移植的影响尚不明确；（3）蒽环类药物的使用时机还有争议。 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）     （1）新增加部分亚型：血管内DLBCL、慢性炎症相关DLBCL、ALK阳性DLBCL、老年EBV阳性DLBCL、富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤。但HIV相关DLBCL、原发中枢DLBCL和原发皮肤B细胞淋巴瘤另有指南，未涵盖其中。     （2）强调老年及左心室功能不全患者的治疗选择，推荐对心脏毒性更低的方案，包括R-CEPP（VP-16+甲基苄肼）、R-CDOP（脂质体多柔比星）、R-CNOP（米托蒽醌）、DA-EPOCH或者R-CEOP等。但上述共识目前还没有Ⅰ类循证医学证据。     （3）原发纵隔DLBCL（PMBL）是一种独立的大B细胞淋巴瘤类型。目前对其一线治疗方案尚有争议，R-CHOP21被多数NCCN医疗中心作为一线治疗方案。有研究认为更强的化疗方案可能获益。放疗的作用有争议，如果化疗结束后的末次PET/CT呈阴性，或可以暂不放疗以观察。由于治疗后纵隔残留病灶常见，因此治疗后的PET/CT检查很有必要，如果考虑继续治疗PET/CT阳性病灶，建议治疗前再取活检。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）     （1）CLL诊断的最大困难是如何识别无症状、但有可能预后不良的患者。德国CLL研究协作组提供的数据显示，17p-或11q-缺失、IgVH突变率≤2%、CD38+≥30%是CLL患者的独立不良预后因素。因此NCCN提出可作为预后评价指标，但是ZAP70不推荐作为常规检查。     （2）新指南强调了两个内容基于德国CLL8和REACH临床研究结果强调利妥昔单抗的重要性。CLL8研究比较了RFC和FC的疗效，RFC的CR和ORR分别为44.1和95.1%，而FC为21.8%和88.4%，RFC的耐受性良好，R-FC和FC方案组的中位PFS率分别为51.8和32.8个月，3年PFS率是64.9%和44.7%，3年OS率分别为87.2%和82.5%（P=0.012）。除了17p缺失和正常核型患者，大多数伴有遗传学异常的CLL能够获益于RFC。     治疗方案的选择应基于不同的遗传学异常（如17p-、11q-、其他异常），以及年龄和体能状态。17p-患者的初始治疗，推荐RFC/FR/大剂量甲基强的松龙联合利妥昔单抗、CD52单抗±利妥昔单抗、苯达莫司汀+利妥昔单抗。如果有条件，首次CR后的患者可考虑非清髓性干细胞移植。11q-的年轻患者一线选择烷化剂很重要，如FCR、PCR（Pentostatin）、B-R；体质差的11q-患者，可选择苯丁酸氮芥±泼尼松、B-R、CTX+泼尼松±利妥昔单抗、减量R-FC、CD52单抗或者利妥昔单抗单药治疗。无11q-或者17p-的患者，年轻患者一线可选择FR、FC-R、PCR、B-R，大于70岁或者有合并症的患者，可选择苯丁酸氮芥±泼尼松、苯丁酸氮芥或CTX±利妥昔单抗、B-R、CD52单抗或者利妥昔单抗单药治疗、氟达拉滨±利妥昔单抗、克拉屈滨单药。 套细胞淋巴瘤（MCL）     增加了CALGB和序贯R-CHOP/R-ICE两个治疗强度更强的方案作为一线选择。此外，几乎所有化疗方案中的利妥昔单抗治疗地位得到肯定，均从“±”提升为“+”。 T细胞淋巴瘤主要修订内容 皮肤蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）     系统治疗新增加了C类方案，包括脂质体多柔比星、吉西他滨、Denileukin diftitox、HDAC抑制剂（Romidepsin）、Pralatrexate以及其他外周T细胞淋巴瘤参考方案。 外周T细胞淋巴瘤     肯定了CHOP方案在ALK+间变大T细胞淋巴瘤的一线治疗价值。其他一线选择包括：CHOEP、CHOP/ICE序贯方案、CHOP/IVE（异环磷酰胺+依托泊苷+表柔比星）序贯方案、HyperCVAD/MA方案。推荐Pralatrexate及Romidepsin为二线治疗选择。Pralatrexate作为二线选择基于PROPEL Ⅱ期临床研究的结果。该研究应用单药Pralatrexate联合维生素B12和叶酸治疗109例复发难治PTCL，结果有效率达27%，而且66%的有效患者在第二个治疗周期前即已显效。