食管癌手术治疗

null食管癌的外科治疗食管癌的外科治疗乔玉磊概述概述1913年Torek首次报道成功切除下段食管癌，但病人术后遗留一人工外置管。 1938年Marshall和Adams完成第一例食管癌切除胸内食管胃直接吻合。 1940年4月我国吴英恺教授进行了第一例食管癌切除，开创了我国食管外科的历史 外科治疗外科治疗手术相关的死亡发生率下降（由于术前分期水平，病人选择，手术关的支持治疗的发展） 手术策略的选择包括术前分期，根治性切除和姑息性治疗 食管癌分期是最好的生存预测因子 临床分期需结合影像与外科发现流行病学流行病学西方国家并不常见 发生率: 5/100,000 我国总体发生率约 (140/100,000) Hu SP. Chin Oncol,11(2):171~174,2001 病理类型病理类型我国 鳞癌为主 97.6% 上1/3段 8.8% 中1/3段 65.9% 下1/3段 25.3% H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84: 855-857 西方国家 以下段食管为主、主要为腺癌（60％以上） 特点特点手术切除食管癌仍是主要治疗手段，但效果并不令人满意，仅对Tis或T1～2N0能根治切除且远期效果较好 大部分病人属于中晚期 随着外科、麻醉技术的不断发展，高位食管癌和高龄有并存疾病的切除比例增加，手术范围扩大 近年手术切除率已达90%以上，并发症下降，死亡率降至1%～3% 特点特点肿瘤的浸润深度和淋巴结转移是影响远期生存率的重要因素， 要达到肉眼、镜下检查无癌残留的根治性切除要求，癌的切除范围要有足够的长度和广度。 临床吻合口癌复发主要与切缘距离有关，4cm残端阳性率在5%以下，而达8cm时残端几乎均无受侵 特点特点胸内食管鳞癌最常见淋巴结转移部位是食管旁、胃周围，其次为喉返神经旁、胸内气管旁淋巴结；肿瘤侵犯深度与淋巴结转移明显相关。 食管癌无淋巴结转移的5年生存率(45%～75%)明显高于有淋巴结转移者，1～4个淋巴结转移者5年生存率为35%左右，5个以上转移者5年生存率小于1%。隆突以上淋巴结转移比隆突以下转移预后差，胸段食管癌颈部、上纵隔淋巴结转移预后差。 特点特点国内外多家文献报道，颈、胸、腹三野(3FL)和胸、腹二野(2FL)广泛淋巴结清扫的食管癌扩大根治术可降低局部复发率并提高远期生存率，但其死亡率和并发症也较高，尤其是喉返神经麻痹和呼吸道并发症。 另一种意见认为，食管癌的广泛淋巴结转移不能单独依靠手术广泛切除，而应减少手术创伤，结合放化疗等综合治疗以提高疗效。特点特点早期食管癌內镜下切除已在日本广泛开展，切除的方法有双钳道法和套帽法等多种，术前需明确肿瘤侵犯深度，确实证实为早期癌才可施行，91%顺利恢复，亦有通过微波凝固治疗，有报道其5年生存率91.5%。 食管癌手术治疗的发展（一）食管癌手术治疗的发展（一）1969年至1979年 83,783例 122publications 手术率58％ 切除率39％ 术后死亡率29％ 五年生存率4％1980年至1988年 76,911例 130publications 切除率56 ％ 术后死亡率13％ 五年生存率10％ 食管癌手术治疗的发展（二） John Wong and Simon Y.K. Law HongKong, Queen Mary Hospital 食管癌手术治疗的发展（二） John Wong and Simon Y.K. Law HongKong, Queen Mary Hospital食管癌切除的手术死亡率和生存期食管癌切除的手术死亡率和生存期注：TTE经胸食管切除 THE经食管裂孔食管切除治疗新技术 治疗新技术 内镜局部注射化疗内镜局部注射化疗局部肿瘤药物浓度高 作用时间长 药物可以通过淋巴引流到相应淋巴结起治疗作用，全身毒副作用小等优点。 内镜局部注射化疗内镜局部注射化疗多与放疗综合应用 目前多数学者认为DDP、5-FU和BLM等化疗药物具有放射增效作用 DDP尤其能增强乏氧细胞的放射敏感性，低浓度DDP即可使哺乳动物细胞的放射反应增强 DDP配合放射治疗恶性肿瘤，两者有协同增敏作用食管内支架治疗食管内支架治疗进展期食管癌患者大多数是因食管狭窄、食管瘘，无法进食，营养障碍而致死亡 既往对食管狭窄多采用胃造瘘术，因手术创伤大，术后并发症多，往往病人及家属难以接受 采用单纯扩张、气囊扩张、高频电刀及激光切开松解等方法，疗效不稳定，维持时间短，对食管瘘亦无很好的治疗方法。 食管内支架治疗食管内支架治疗1983年法国Frimberger使用膨胀金属螺旋管治疗恶性食管狭窄 韩国Song等又报道用包裹有硅胶膜的金属支架治疗癌性食管狭窄 近年来由于国产金属支架的研制成功，费用大大降低，加快了食管支架在我国临床的应用。 食管内支架治疗食管内支架治疗内支架采用钛镍记忆合金做成（记忆合金具有保持温度反应特性，加上支架网状编织结构特点，使支架置入容易，进入食管后，体温作用下弹性恢复良好，支架力加强，自行扩张固定） 食管支架解决了病人临时进食问题，为其它治疗创造了条件 仅仅是一种姑息性的治疗手段（对癌细胞没有杀伤作用，癌组织会很快再从网孔长出挤入腔内或从支架两端长出，引起再梗阻） 必须配合积极有效的放疗及化疗。null光动力学疗法 光动力疗法（PDT）光动力学疗法 光动力疗法（PDT）又称光敏疗法（利用光敏剂对肿瘤组织特殊的亲和力，经激光或普通光源照射肿瘤组织后产生生物化学反应，即光敏效应，杀灭肿瘤细胞） PDT的临床试验，最早始于1972年Roswell Park Memorial 纪念研究所，1973～1979年报道治疗皮肤转移癌和原发癌的治疗效果。1980年以来有许多光敏疗法治疗多种肿瘤研究的报道 在光敏剂中以photofin的研究最多，目前在继续研制新型光敏剂，食管癌的光动力治疗临床使用安全 光动力学疗法 光动力疗法（PDT）光动力学疗法 光动力疗法（PDT）对早期病变疗效好 晚期患者只有姑息性疗效。内镜下粘膜切除术内镜下粘膜切除术通过内镜行粘膜切除术(Endoscopic Mucosa Resection，EMR）适合于极为早期的粘膜内病灶病人的治疗，但需严格掌握适应症。 适应证:主要是癌灶直径<2cm.，EUS检查肿瘤未侵及黏膜下层且无淋巴结转移者。 内镜下粘膜切除术内镜下粘膜切除术内镜下黏膜切除的并发症有出血、穿孔和食管狭窄 食管癌的治疗 （强调早期发现、早期诊断、早期治疗）食管癌的治疗 （强调早期发现、早期诊断、早期治疗）手术治疗 -姑息性手术 -根治性手术 内镜下治疗 -食管扩张，食管支架取代传统的旁路手术 -内镜下电灼切除、 Nd:YAG激光切除、光动力疗法等 化疗：5-Fu和顺铂为主 放疗：外放射为主 以手术为主的综合治疗手术适应证手术适应证早期食管癌 中期（Ⅱ）、中下段食管癌病变在5cm内，上段在3cm内，全身情况好者 中期（Ⅲ）、病变在5cm以上，无明显远处转移，全身条件允许，可采用术前放化疗与手术综合疗法 放射治疗后复发，病变范围尚不大，无远处转移，全身情况良好者 手术禁忌证手术禁忌证临床及X线造影示食管癌病变广泛或累及邻近器官如气管、肺、纵隔等者 已有锁骨上窝淋巴结等远处转移者 有严重心、肺或肝功能不全者 严重恶病质者食管癌手术治疗的近况食管癌手术治疗的近况食管切除的手术径路食管切除的手术径路TTE：Transthoracic esophagectomy 经胸手术 THE：Transhiatal esophagectomy 经食管裂孔手术经左胸径路在我国最为普遍经左胸径路在我国最为普遍优点 对于切除肿瘤、清扫淋巴结以及胃的游离均较为方便 创伤较小、手术时间较短 术后死亡率以及并发症发生率均较低 长期生存率接近Ivor Lewis手术 缺点 无法清扫上纵隔和颈部淋巴结 对术后肺功能有影响（与经腹手术相比） 对于体型较大的患者手术较为困难经右胸径路经右胸径路西方国家常规使用－Ivor Lewis手术 在我国主要依据个人经验 －更多用于肿瘤位于弓后或弓上水平 优点： －便于清扫腹腔淋巴结 －便于行幽门成形术经右胸径路经右胸径路后外侧切口 －国外较多见 －食管床暴露良好 －术中需再次翻身、二次消毒铺巾，耗时多 －不能在直视下将胃拖至颈部、危险性增加 前外侧切口 －我国使用较多 －食管床暴露较差 －手术时间较短 －可在直视下将胃拖至颈部、危险性较小Transhiatal esophagectomy (THE) Transhiatal esophagectomy (THE) 西方国家较为普遍 西方国家以食管下段腺癌为主 腺癌主要为下段食管旁淋巴转移 该视野下可以完成肿瘤的切除和下纵隔淋巴结的清扫 术后死亡率5％ 五年生存率与Ivor Lewis手术相仿 Simon Law, John Wong. World J Surg 2001; 25: 189-195THE在我国的应用THE在我国的应用不适合作为常规径路 我国以鳞癌为主、好发于中段食管 Orringer和Hurley的经验: 对于中段食管癌以及鳞癌效果不理想 往往用于上段食管癌或不能耐受经胸手术者Orringer关于THE的报道 Orringer, et al. World J. Surg. 2001;25:196-203Orringer关于THE的报道 Orringer, et al. World J. Surg. 2001;25:196-203吻合技术吻合技术胸内吻合 －国产吻合器：常州GW－1、上海GF－1 费用较少、安全性能不及进口吻合器 － 进口吻合器：强生、外科 价格较贵、切割不全或钉合不全等机械故障较少 颈部吻合 －连续或间断手工缝合 －吻合器吻合：操作难度大、胃食管的游离要求高 －侧侧缝合器：操作难度较低、吻合口瘘减少 Orringer et al，2000根治性切除根治性切除存在争论 根治性切除无效？ 根治性切除可以提高治愈率？ 目前不作为首选手术 R0 切除 (complete macroscopic & microscopic removal) 适用于早中期食管癌（ stage I、II ） 可减少局部复发率（8％）并有望提高生存率 五年生存率75％（ stage I、II ） 伴有淋巴结转移者效果不理想（五年生存率25％） En bloc 手术En bloc 手术手术目的是大范围切除，上腹部、腹膜后、纵隔淋巴结、心包、主动脉周围组织，双侧胸膜，奇静脉，胸导管 Skinner DB. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;85:59-71. Logan A. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:150-161. En bloc手术后局部复发1％－8％，手术死亡率3％－6％，5年生存率30％－52％ Orringer MB,et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:265-276; discussion 276-277. Altorki N, et al. Ann Surg 2001;234:581-587. Lerut T, et al. Ann Surg 1992;216:583-590. En blocEn bloc 进展的原发癌、淋巴结受益者见于少数回顾性研究 Altorki NK, et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:948-955; discussion 955-956. Lerut T, et al. Ann Surg 1992;216:583-590. Hagen JA,et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:850-858;discussion 858-859 淋巴结转移者生存率高归因于肿瘤进展渐进，可治愈的。 支持en bloc手术多见于回顾性资料，少见于随机研究，存在选择偏差和分期变化（Will Rogers effect）。Hagen的研究中，选择en bloc手术基于病变局限，身体状况好，生理状况差，病变晚接受THE，明显存在选择偏差 选择年轻、病变局限、身体状况好是en bloc手术效果好的保证 DeMeester TR,et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;95:42-54.En bloc手术En bloc手术支持者认为可达到R0根治。R0根治是影响远期生存率的预后因子 Law S, et al. World J Surg 2001;25:189-195. Hermanek P. World J Surg 1995;19:184-190. 一项研究500例接受TTE，R0根治5年生存率29％R1、R2则为0 Ellis FH Jr. Surg Oncol Clin N Am 1999;8:279-294. 置疑者认为食管癌发病时即有系统转移，淋巴结清扫只是姑息手术 Orringer MB, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:265-276; discussion 276-277. 进展渐进，由原位淋巴结再到远处局部复发低受益于en bloc手术，远期生存率高 Altorki NK, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:948-955; discussion 955-956. Hagen JA, et al. Ann Surg 2001;234:520-530; discussion 530-531. Altorki N, et al. Ann Surg 2001;234:581-587. Ⅱa期食管癌Ⅱa期食管癌统计学无差异 样本较小，尚需随机试验比较根治性切除范围根治性切除范围食管切除、食管胃颈部吻合 切除包括食管和临近淋巴结 不包括胸导管、奇静脉和心包 （与西方国家en blok 的概念有差别） 两野或者三野清扫（死亡率3～7％） 根治性切除生存率比较 Weill-Cornell Mdical College(1998)根治性切除生存率比较 Weill-Cornell Mdical College(1998)不同分期食管癌根治性手术生存率 AJCC不同分期食管癌根治性手术生存率 AJCC淋巴结的3野清扫 (3-FL) 淋巴结的3野清扫 (3-FL) 在日本作为中段食管癌的常规手术 部分西方国家的胸外科医师亦开始认同此方法 Cornell Medical College AND University of Leuven 优点: 准确的病理分期 （接近1/3患者分期上调） 对提高长期生存率有帮助 术后病理证实有颈部淋巴结转移者五年生存率仍达25～30％ 死亡率可能略有提高（7％）但尚可接受 Baba et al，1994；Kato et al，1994；Nishihira et al，1994  不同分期的淋巴结转移发生率（％）不同分期的淋巴结转移发生率（％）三野清扫 三野清扫 颈部淋巴结转移上1/3有46.3％，下1/3有27％Akiyama H et al. Ann Surg 1994;220:364-372; discussion 372-373有关 3-FL的争论有关 3-FL的争论有一定的技术难度 容易损伤喉返神经（50％），部分患者需气管切开、长时间机械通气 术后并发症增加 术后生存质量下降 如声音嘶哑、吞咽困难、活动耐力下降等 缺乏大样本量的随机对照实验证实其优点 三野清扫三野清扫喉返神经损伤率受手术技巧影响，仅6％发生，而日本高达70％ 术后说话、吞咽功能的损害影响生活质量，20％的患者直到术后5年仍有影响 需要更高的技巧和随机试验证实en bloc手术和三野清扫的益处 三野清扫与二野清扫比较 五年生存率（％）三野清扫与二野清扫比较 五年生存率（％）. 日本三野清扫与二野清扫比较 五年生存率（％）随机对照实验日本三野清扫与二野清扫比较 五年生存率（％）随机对照实验Kato H,et al. Ann Thorac Surg 1991;51:931-935. Nishihira T, et al。 Am J Surg 1998;175:47-51三野清扫三野清扫在西方，Lerut分析37例三野清扫显示可以提高分期的准确度（37％有颈部淋巴结转移，17％胃食管接合部肿瘤有颈部淋巴结转移），但总生存率无差异 Altorki分析80例三野清扫（西方最大病例组），手术死亡率5％，颈部淋巴结转移36％，5年生存率 51％（淋巴结阴性者88％阳性者25％） 幽门成形在食管切除术中的应用幽门成形在食管切除术中的应用不是常规操作 术后发生胃排空障碍者低于3％ 经右胸径路或经腹径路操作简便 经左胸径路不易施行 胸腔镜在食管切除中的应用胸腔镜在食管切除中的应用国内外文献认为VATS行食管癌根治可行 Perry Y et al，Pittsburgh Medical Center，2002 适用于一般情况或肺功能较差不能耐受常规开胸手术的患者 术后死亡率及并发症发生率与常规手术相似 与常规手术之间长期生存率的差别尚无定论 胸腔镜切除食管胸腔镜切除食管电视胸腔镜不仅可用于食管癌的分期，亦可用于食管癌的切除。 1992年Peracchia最早用于临床，国内许多医院亦相继开展。 采用电视胸腔镜下食管癌切除，创伤小，可以清扫淋巴结，但手术操作时间较长，延长了单肺通气的时间。淋巴结清扫需要丰富的经验， 术后是否能降低并发症的发生尚需证实，因而这一技术需要进一步研究。 Minimally Invasive Esaphagectomy 微创食管切除Minimally Invasive Esaphagectomy 微创食管切除MIE目的： 减少并发症和死亡率 不降低长期生存率和治愈机会 Luketich报导222例（1996－2002） MIE争议MIE争议新辅助治疗在食管癌中的应用新辅助治疗在食管癌中的应用理由 －大多食管癌诊断明确时均为中晚期 －对一部分患者来说手术均为姑息性 －存在较高的术后复发率 －术前了解耐药种类、便于术后方案选择 缺点 －延误手术时机 －仅有50％的患者对术前治疗有反应 新辅助治疗在食管癌中的应用新辅助治疗在食管癌中的应用化疗 －以DDP加5-Fu为主 －不增加术后并发症发生率及术后死亡率 －存在完全缓解（CP）的患者可能有益 －未明显提高生存率 Girling et al，Lancet，2002 放疗 －术前总剂量为20－40Gy －理论上讲可通过最佳的局部控制而延长生存率 － 1147病例的meta分析显示未明显提高生存率 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 1;41(3):579-83新辅助治疗在食管癌中的应用新辅助治疗在食管癌中的应用术前放化疗 －DDP加5-FU －放射剂量40－60Gy －用于stage II～III患者 －完全缓解率（CP）有所提高 －对提高五年生存率可能有所帮助 －目前存在争议，尚需进一步研究证实放疗与手术相结合的综合治疗放疗与手术相结合的综合治疗术前放疗术前放疗目的：使瘤体缩小，外侵的瘤组织退变软化，与相邻器官的癌性粘连转变为纤维性粘连而便于手术切除 对于术前检查病变位置较高、瘤体较大、外侵较多、估计手术切除困难的病人均可行术前放疗。 放疗剂量：目前认为以30～40Gy为好，剂量太小达不到缩小瘤体目的；剂量太大，则纵隔纤维化较重，增加手术难度，同时也会因放射损伤增加术后发生并发症机会 放疗后以间隔2～3周手术为好，间隔期太短，照射野仍充血水肿，影响手术操作；间隔期过长，则失去术前放疗作用 术前放疗术前放疗Nakayama首先报导回顾性数据显示术前放疗的好处 6个随机试验Meta分析未能证实 Nygaard报导3年生存率术前放疗达20％，对照组仅5％(只有鳞癌入组，结果没有统计学差异。另外，早期T1组单纯放疗组病例比例过大，半数接受化疗) Huang也报导术前放疗生存率高（46％:25％），但无统计学检验 Launois分析67例SCC接受40Gy放疗8－12天，8天内手术，手术切除率5年生存率无差异（放疗组9.5％，对照组11.5％） 欧洲癌症治疗研究组织(EORTC):102例SCC术前接受放疗，总生存率、手术切除率无差异，放疗组局部复发略低（46％:67％），但无统计学差异null术前放疗目前无证据表明能提高生存率。 术后放疗术后放疗对生存率无明显影响 仅仅减少淋巴结阴性患者的局部复发率 由35％降低至10％ 仅应用于不完全切除或切缘阳性者 根治性切除术后不推荐使用 复发率仅为10％ Surg Gynecol Obstet 1991 Aug;173(2):123-30术后放疗术后放疗目的：消灭术后残存或可能残存的瘤组织 对术中发现癌组织已侵及邻近器官而不能作彻底切除或术中发现食管旁纵隔有淋巴结行清扫可能不彻底者应行术后放疗 一般认为术后放疗可提高局控，但在改善远期生存率上无意义 术后放疗不宜作为根治性食管鳞癌的辅助治疗手段。 术后放疗术后放疗Kasai率先报导无淋巴结转移的术后放疗组生存率提高 随机试验未能证实。 Teniere对221例SCC随机给予45－55Gy术后放疗或单纯手术，总生存率无差异，局部复发减少（10％：35％），仅淋巴结阴性者有统计学差异 Fok随机分析130例SCC和AC接受单纯姑息、根治手术或术后放疗（3.5Gy/区×3周，剂量49Gy）、姑息组52.5Gy。姑息切除组局部复发明显降低20％：46％，对根治切除无影响，总生存率均无影响 大剂量放疗引起37％胃并发症8％死亡 术后放疗可能对切缘阳性者减少局部复发，对总生存率及淋巴结转移无影响。 化疗与外科手术相结合的综合治疗 化疗与外科手术相结合的综合治疗 术前化疗：对于预防和治疗肿瘤全身转移，化疗是目前唯一确切有效的方法。近年来，化疗已逐步成为食管癌综合治疗的重要组成部分。 食管癌术前化疗的目的，首先是控制食管原发灶，使肿瘤体积缩小，临床期别降低，以利于手术切除; 第二是提高对微小转移灶的控制，以减少术后复发和播散。 术前化疗术前化疗临床疗效40％－65％，病理完全缓解率0－10％，手术切除率40－80％。中位生存期18－28月。这可能延迟手术，术后并发症和死亡率没有增加 Roth （Anderson癌症中心）：比较术前、术后给予DDP、VDS、博来霉素与单纯手术组，术后并发症没有增高，化疗组47％缓解率但对切除率没有帮助。平均随访30月，化疗有效组总生存期明显延长（中位生存期化疗有效组20月，无效组6.2月，单纯手术组8.6月）。 Kelsen（北美多中心随机试验）：没有显示术前化疗的益处。该试验欠缺之处是只有70％患者完成了计划的化疗周期，化疗计划本身过于强烈：术前3疗程DDP＋5－Fu，术后2疗程。84％患者至少术前接受2疗程化疗。中位生存期化疗组14.9月，单纯手术组16.1月（p＝0.52）。 Lancet（英国医学研究委员会）：术前化疗2疗程（DDP剂量略高80mg/m2）。化疗接受率高，90％接受2疗程化疗。允许临床医师给予放疗，但只有很少患者接受放疗。结果显示，手术切除率略升高（60％：54%，p<0。001）,总生存率提高，2年生存率43％：34％。术前化疗术前化疗术前化疗的毒性、术后并发症没有明显增加，手术切除率没有增加 新辅助治疗、辅助治疗中单独给予化疗未能达到共识。 术后化疗术后化疗又称保驾化疗，是指食管癌经根治性切除术后，为了进一步消灭体内可能存在的微小转移灶而加用的化疗。 化疗时机，因从理论上讲，术后一些残存处于休止期的瘤细胞会因减瘤而大量进入增殖期，使瘤体倍增时间大为缩短；同时因术后患者血液处于高凝态，机体免疫力低下，此段时间也会是癌发生转移的有利时机，故目前认为越早越好，一般要求在术后2周内进行，最迟不超4周。 术后化疗术后化疗目前疗效不明确 可能对术后淋巴结阳性者有效 五年生存率由35％提高至53％（P＝0.06） 对于不完全切除或切缘阳性者 如患者情况许可可以联合放疗，否则仅行放疗 术后放疗与术后化疗效果比较 术后放疗与术后化疗效果比较 术后病例随机分配 N=258放疗 化疗 DDP/VDS×2 五年生存率 : 44% 五年生存率: 42% 局部复发时间亦无差异 Chest 1993 Jul;104(1):203-7 放疗、化疗相结合的综合治疗 放疗、化疗相结合的综合治疗 放疗和化疗同期应用 某些化疗药物，如顺铂、氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素等，对食管癌放疗有一定的增敏作用。 在临床上，放疗和化疗同期应用，目的是想利用这些化疗药的放射增敏达到提高放疗对局部病灶的控制力； 另一方面，作为具有细胞毒性的化疗药物，其本身也对局部病灶或全身可能存在的播散病灶有杀灭作用；故临床将二者同期应用，应有疗效互补，效应相加之功效。 在提高局部控制和降低远处转移方面同期放化疗优于序贯放化疗； 毒副作用方面同期放化疗重于序贯放化疗或单独放疗和化疗。 放疗、化疗相结合的综合治疗 放疗、化疗相结合的综合治疗 放疗后化疗： 全面清扫全身潜在的隐匿病灶 通过化疗杀灭原发病灶中因乏氧等因素抗放射而残存的肿瘤细胞 化疗后放疗 用放射来消灭那些对化疗不敏感而残留的肿瘤细胞，以期更好提高局部控制率和远期生存率。放疗、化疗、手术三者的综合应用放疗、化疗、手术三者的综合应用目前治疗食管癌的流行走向。 放、手、化三者相结合治疗，目的是为了更彻底地治疗食管癌，以求得更好的局部控制率、无病生存期和远期生存率。 目前研究较多的是在术前应用放、化疗治疗。多数报道认为术前放、化疗可降低分期级别，提高手术切除率和5年生存率。 null食管癌患者总的5年生存率5％－8％ 食管切除者5年生存率20％－25％ 术前化疗：杀死远处微转移灶 放射增敏 术前放疗：消除原发治疗手术时可能残留灶新辅助化放疗 非随机试验新辅助化放疗 非随机试验新辅助化放疗 新辅助化放疗 Jones证实术前45Gy＋5－Fu毒性小。41％完全缓解的患者中位生存期36月，与非完全缓解者没有统计学差异（45％：23％，p＝0.13），但无瘤生存期延长（p＝0.007） Wayne State University (Detroit, MI)的Leichman进行的初步研究中，选择SCC术前化放疗（5－Fu＋DDP，30Gy3周），71％完成治愈性切除治疗，47％病理完全缓解，手术死亡率27％。反应好者中位生存期24月，研究中所有患者中位生存期18月 Southwest Oncology Group (SWOG)8037 trial有113例患者入组，化疗方案类似，同步放疗30Gy术前。71例接受手术，手术死亡率11％，3年生存率16％，无人活过4年 密歇根大学应用THE手术。Forastiere选择病例包括AC和SCC，接受44Gy22区术前放疗联合DDP/5－Fu化疗，90％手术切除切缘没有残留，40％完全缓解，所有患者中位生存期31.3月，2年生存率58％，诱导化放疗组分别为58月、78％。新辅助化放疗 随机试验新辅助化放疗 随机试验6个随机试验比较诱导化放疗与单手术效果6个随机试验比较诱导化放疗与单手术效果新辅助化放疗 新辅助化放疗 密歇根大学的Urba：随机分配100例患者接受术前同步化放疗（DDP20mg/m2第1－5天，17－21天，长春碱1mg/m2第1－4天，17－21天，45Gy每天2次每次1.5Gy）或单纯THE手术。初步结果显示中位生存期无差异（1.46：1.48年）2年生存率无差异（41％：36％）。长期随访（平均5.2年）中位生存期无差异（1.41：1.46年），局部复发率略低（19％：39％，p＝0.04）。单变量分析3年生存率临界（32％：15％，p＝0.07）多变量分析有差异p＝0.04。 Walsh报导113例中、下段AC（包括贲门），术前2疗程化放疗（5－Fu15mg/m2/24h第1－5天，DDP75mg/m2第7天，同步放疗2.67Gy每天至40Gy）。平均随访8月，中位生存期延长（16：11月，P＝001），3年生存率32％：6％，p＝0.01）。该试验倍受争议之处是手术对照组过高的手术死亡率9％、过低的3年生存率6％。 欧洲癌症治疗研究组织EORTC的Bosset：报导282例临床判断可切除SCC患者随机分配术前联合用药疗法或单纯手术。特别之处是每区大剂量放疗3.7Gy分程放疗休息2周。化疗不足量DDP80mg/m2第0－2天放疗前。3年无瘤生存率40％：28％，中位生存期（19月）3年生存率36％无提高。 这三个试验的结果要考虑入组病例数少，随访期短，治疗方案的局限性。 食管癌术前常规作诱导治疗？食管癌术前常规作诱导治疗？体重及全身状况下降者不能耐受诱导治疗 诱导治疗＋手术需时3－4月，占中位生存期12－14月的1/3，但仅25－30％患者PCR，70％－75％未治愈者失去早日改善进食和家人聚集的时间完善术前化放疗方法完善术前化放疗方法采取超分割放疗 Adelstein DJ, et al.Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:203a. Raoul JL,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:29-34. Adelstein DJ,et al. Cancer 1997;80:1011-1020. Stahl M, et al.. J Clin Oncol 1996;14:829-837. Nguyen NP, et al. Am J Clin Oncol 2002;25:358-364. 高的完全缓解率代价是巨大的毒性反应 Raoul JL,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:29-34. 没有提高长期生存率 Jones DR,et al. Ann Thorac Surg 1997;64:185-191; discussion 191-192. Forastiere AA, et al. Cancer J Sci Am 1997;3:144-152. Stahl M, et al.. J Clin Oncol 1996;14:829-837 ， Bates BA, et al. J Clin Oncol 1996;14:156-163. 近距离放射疗法毒性大 Gaspar LE, et al. (Radiation Therapy Oncology Group Study 9207): final report. Cancer 2000;88:988-995. 常用化疗药物常用化疗药物60年代和70年代食管癌化疗以单药为主，常用的药物有博来霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、阿霉素(ADM)、氨甲碟呤(MTX)、鬼臼乙叉甙(VP-16)等，有效率在15%左右，无完全缓解的报道 因为潜在的肺毒性，国外BLM已不用于食管癌的联合化疗；MMC也因为累积性骨髓毒性，已很少用于食管癌的联合化疗，更多的以5-FU代替 80年代，顺铂（DDP）开始用于治疗食管癌，共有7个报道单药DDP治疗食管癌。6个报道单药顺铂50~120 mg/m2，每3~4周为一周期治疗食管癌，总有效率21%。另1个报道顺铂120mg/m2每2周重复（d1、d15）治疗15例术前化疗患者，有效率73%。 植物碱类药去甲长春花碱（NVB），作用于微管，抑制微管装备。据EORTC报道用于初次化疗的食管癌患者，有效率20%；与DDP联合，有效率32% 低于5%有效率的化疗药有异环磷酰胺（IFO）、卡铂。Ⅱ期临床研究显示卡铂与长春花碱治疗16例食管癌，无1例缓解。因此，在食管癌的化疗中不推荐以卡铂代替DDP。 5-FU、DDP5-FU、DDP食管癌最常用的联合化疗方案是DDP和5- FU的联合，有效率25%~35%。 只有一篇报道随机对比DDP与DDP同连续静滴5-FU联合，为Ⅱ期临床研究，共92例，单药顺铂组有效率18% DDP+5-FU组有效率36%，两组生存无显著差异；但DDP+5-FU组毒性更大，化疗毒性相关死亡率16%，而单药顺铂组无治疗相关死亡。 另有Ⅲ期临床报道随机对比DDP+5-FU（CF），FAMTX（ADM+MTX+5-FU）和ELF（VP-16+CF+5-FU）治疗食管癌、胃癌，有效率10%~20%，中位生存少于8个月。 有人提出加用5-FU 并不增加DDP疗效。 化疗新药物化疗新药物化疗新药物－紫杉类化疗新药物－紫杉类紫杉类药作用的靶点是微管，抑制微管解聚。放疗增敏剂，可能同步细胞周期中对放疗敏感的G2/M期。 Ajani等[11]首先报道单药紫杉醇（PTX）250 mg/m2每3周1次连续24小时静滴，治疗晚期食管癌50例，有效率32%，中位缓解期17周。含PTX的联合化疗治疗食管癌取得了进一步令人鼓舞的疗效。 Van der Gaast等[12]报道PTX 100~160mg/m2与DDP60mg/m2联合的Ⅰ期临床治疗晚期食管癌，双周为一周期，共31例，有效率55%，耐受性好。 Ilson等 [13]报道PTX175mg/m23小时静滴d1联合DDP 20mg/m2d1-5及5-FU1g/m2 d1-5连续静滴，21天为1周期，治疗61例食管癌，有效率48%，中位缓解期5.7个月, 中位生存期10.8个月，但毒副反应重，46%患者需减量化疗。 中国医学科学院肿瘤医院治疗30例晚期食管癌患者，PTX 175mg/m2 d1和DDP 40mg/m2 d2、d3，21天为1周期，有效率为57.1%，其中完全缓解5例（17.9%），部分缓解11例（39.3%）。 三药联合的疗效不高于二药联合—PTX+ DDP，增加5-FU只增加毒性。 。 化疗新药物－紫杉类化疗新药物－紫杉类单用或加用DDP，对复发或转移效果较高40％，完全缓解15％（紫杉醇250mg/m2每21天，DDP50mg/m2每14天重复） van der Gaast A, et al. Br J Cancer 1999;80:1052-1057. van der Gaast A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:303a. 局部进展期，TP方案有效率47％（紫杉醇200mg/m2超过24小时，DDP75mg/m2给药2次） Philip PA, et al.. Semin Oncol 1997;24(suppl 19):S19-86-S19-88.化疗新药物－紫杉类化疗新药物－紫杉类Bains （Memorial Sloan Kettering癌症中心）：2期试验， 顺铂30mg/m2 weekly紫杉醇30－80mg/m2放疗50.4Gy后2疗程顺铂75mg/m2紫杉醇175mg/m2。 41例入组36例完成治疗。 诱导化疗后92％（35/38）患者吞咽困难症状改善，35％完成化疗和10％完成化放疗的患者出现3/4级骨髓抑制。36例中的9例（22％）完全缓解，33例（92％）手术没有残留，2例（5％）出现3级食管炎。 方案耐受性好，产生迅速的吞咽困难改善，切除率高，病理完全缓解率高。 需要进一步的3期临床验证。 Bains MS, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:270-277. 化疗新药物－紫杉类化疗新药物－紫杉类Fox癌症中心：29例可切除患者接受同步化放疗（60Gy，连续滴注5－Fu200－225mg/2/d，紫杉醇25，40，50或60mg/m2/week超过1小时，DDP25mg/m2/week紧接紫杉醇贯穿放疗过程），患者接受术后4疗程紫杉醇（175mg/m2 over 3hour）+DDP(75mg/m2 every 3 weeks) 或者化放疗前TP，诱导化疗后重新分期，4－6周后手术。27例适宜于分析。毒性最大的出现在紫杉醇50mg/m2 over 1 hour weekly，DDP25mg/m2 over 1 hour weekly，5－Fu200mg/m2/d连续滴注，放疗60Gy组。22例完成治疗接受手术切除，4例完全缓解，18例部分缓解，无死亡。最常见的剂量相关的毒性是粘膜炎和食管炎。中位生存期205周（26－303周），4年随访，10例（45％）无病存活 Goldberg M, et al. http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002489-00_18-002002-00_19-00612,00.asp, accessed 01/11/03. 化疗新药物－奥沙利铂 （OXP）化疗新药物－奥沙利铂 （OXP）临床有效剂量，血液毒性、肾毒性、神经毒性比DDP小。骨髓毒性比卡铂小。 5％患者在剂量大750mg/m2时有剂量限制神经毒性，恢复比DDP快。 出于尚不明确的原因，OXP对25％耐5－Fu的患者仍有敏感性。 为研究OXP与长时滴注5－Fu的活性，Rosewell Park癌症研究学会的Khushalani的1期试验寻找OXP最大的耐受剂量可与长时滴注5－Fu和放疗联合应用与2、3、4期食管癌患者【111】。1疗程OXP85mg/m2第1、15、29天，5－Fu180mg/m2/24hour连用35天，放疗1.8Gy/区28区第8 天起。完成1疗程的患者接受手术或第2个疗程但不做放疗。术后再做2疗程。4期患者如疾病不进展，做3个疗程。 OXP和5－Fu的大剂量基于剂量限制毒性。 化疗新药物－干扰素2a化疗新药物－干扰素2a干扰素2a作为5－Fu的生物调协物可能有益 Kelsen D, et al. J Clin Oncol 1992;10:269-274. Wadler S, et al. Cancer 1993;71:1726-1730. Ilson报导50％完全和部分缓解在干扰素＋DDP＋5－Fu。 Ilson DH, et al. Cancer 1995;75:2197-2202. 干扰素对SCC效果好于AC 化疗新药物－CPT-11化疗新药物－CPT-11CPT-11是拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂。 在食管和胃癌的治疗中都取得了较好的疗效 2个Ⅱ期临床研究分别显示单药CPT-11每周方案（125mg/m2/wk）治疗食管癌和食管-胃癌，有效率15%。 另有2个Ⅱ期临床研究CPT-11每周方案和CF、5-FU联合的效果，共113例患者，有效率22%。 CPT-11和DDP联合的疗效更好。Ilson等报道CPT-11 65mg/m2联合DDP 30mg/m2治疗晚期食管癌，每周1次化疗，连4周休2周，有效率57%。 Govindan[15]等报道CPT-11 160mg/m2联合泰索帝60mg/m2 ，3周为1周期，治疗初治晚期或复发的食管癌，有效率30%。 毒副反应包括71%患者出现4度骨髓抑制，43%患者出现中性粒细胞减少性发热。 CPT-11联合泰索帝治疗食管癌有效，但最佳剂量还需继续探索。ECOG1201 2期试验ECOG1201 2期试验证实紫杉醇/DDP或紫杉醇/伊立替康术前联合放疗的作用 第1组患者接受伊立替康65mg/m2后DDP30mg/m2第1、8、22、29天，放疗45Gy后手术，4周后辅助伊立替康65mg/m2后DDP30mg/m2第1、8 天3疗程。 第2组DDP30mg/m2后紫杉醇50mg/m2第1、8、15、22、29天后手术，4周后辅助DDP75mg/m2紫杉醇175mg/m2第1、3天3疗程。 比较总的完全缓解率、毒性、生存率。 最佳方案将与标准的DDP/5－Fu/放疗进行随机比较。 患者自愿接受术前化放疗这入组。化疗新药物－健择化疗新药物－健择健择（GEM）是新的抗代谢药，阿糖胞苷的衍生物。 Kroep等报道GEM 800mg/m2d2、d9、d16，联合DDP 50mg/m2d1、d8，28天为1周期，治疗初治晚期食管癌36例，有效率41%，有2例完全缓解，中位生存时间9.8个月。显示GEM联合DDP治疗食管癌可能有好疗效总结null食管癌的治疗：手术、化放疗综合治疗。 分期指导治疗。 早期患者手术仍是标准治疗。 局部进展期不适于手术者，同步化放疗辅助DDP/5－Fu目前也是标准治疗。 化放疗比单纯放疗对局部复发控制好 化放疗的总生存率、局部控制与单纯手术类似，优于单纯放疗。 局部复发仍是困扰的问题。 术前化放疗显示局部控制、疾病无进展期疗效好，未来发展希望。 新的化疗药物包括紫杉醇、伊立替康、OXP可能减少远处转移。null