盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案

盐酸莫西沙星滴眼液 工艺验证     审核和批准   姓名 职务 签名 日期 编写 --- 高级研究员     审核 --- 验证管理员     审核 --- 车间主任     审核 --- 总监     审核 --- 质管部负责人     批准 --- 质量管理负责人               目录 1、    概述    4 1.1    产品简介    4 1.2    验证原因及目的    4 1.3    验证类型    4 1.4    风险评估    4 1.5    计划验证时间    4 1.6    验证依据    4 2、    验证人员及职责    5 3、    生产工艺与设备    6 3.1    生产工艺处方    6 3.2    生产工艺流程图    8 3.3    生产操作过程及工艺条件    9 3.4    主要设备一览表    11 3.5    检验方法清单    12 3.6    关健质量属性、关健工艺参数及可接受    12 3.7    产品质量标准    13 4、    验证条件    14 a)    验证条件    14 b)    培训    15 5、    工艺验证过程    15 5.1    无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌和转运    16 5.2    工器具清洗、灭菌与转运    17 5.3    配液    18 5.4    灌装    20 5.5    灯检    21 6、    偏差和OOS    22 7、    执行的审核和批准    22 8、    验证实施过程中的方案变更管理    22 9、    再验证周期    23 10、    取样计划表    23 11、    验证结论    25 1、 概述 1.1 产品简介 本品为黄绿色澄明液体，主要成分是盐酸莫西沙星。本品用于治疗由敏感菌引起的细菌性结膜炎。 1.2 验证原因及目的 盐酸莫西沙星滴眼液是本公司与*****有限公司合作开发的新品种，合作方以及本公司已对该品种的处方及工艺进行了研究，初步确定了各工序的工艺参数。车间生产由于生产环境（生产场地、生产设备）的改变，可能导致工艺参数有所调整。本次验证通过对溶液的配制、pH调节、过滤、灌装、灯检各关键工序参数进行三批连续生产的前验证，从而进一步确定该品种各工序的工艺参数，并证明在现有的生产环境下，按产品的工艺规程进行生产，能生产出具有安全性、有效性、稳定性的药品，符合其注册标准要求。 1.3 验证类型 本次验证采用前验证的方式进行验证。 1.4 风险评估 为确定本次验证的范围与程度，在本次验证之前进行风险评估，风险评估详见：编号为QR-PT-GF201501-01《滴眼液车间工艺验证质量风险管理报告》。 1.5 计划验证时间 本次验证计划于****年*月实施，具体根据实际情况安排。 1.6 验证依据 ——《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 ——《药品生产验证指南》2003版 ——《药品GMP指南》：无菌药品，2011版 ——《中华人民共和国药典》2015年版 ——《盐酸莫西沙星滴眼液工艺规程》TS-MF-00-057 ——《工艺验证》 2、 验证人员及职责 姓名 部门 职责 --- 新产品开发中心 1、起草验证方案； 2、负责验证数据的收集及数据分析； 3、负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行； 4、完成验证报告。 --- 验证管理办公室 1、负责审核验证方案和验证报告； 2、跟踪验证实施进度； 3、验证文件的收集归档。 --- 滴眼液车间 负责验证方案与报告的审核，组织执行 --- 新产品开发中心 负责验证方案与报告的审核，组织执行 --- 质管部 1、负责验证各项工作的安排； 2、审核验证方案和报告； 3、负责对验证中出现的问题提出指导意见； 4、监控验证工作进度，负责协调组织工作。 操作人员 滴眼液车间 负责按照方案设计的要求执行验证，并完成相应的验证记录中。 检验员 中心 新产品开发中心 负责完成验证相关的检验工作。 质管员 质管部 负责验证现场执行的监控，并完成相应的验证记录。 --- / 1、负责验证方案及报告的批准； 2、负责对验证中出现的问题提出指导意见、批准变更等。       3、 生产工艺与设备 3.1 生产工艺处方 3.1.1 注册处方（批量：3000ml） 物料名称 处方量 盐酸莫西沙星 16.35 g 硼酸 9.0 g 氯化钠 20.4 g 氢氧化钠 适量 注射用水 加至3000ml     3.1.2 生产处方（以标准批量20000瓶计算）： 物料名称 处方用量 物料生产商 盐酸莫西沙星 327 g ****有限公司 硼酸 180 g ****有限公司 氯化钠 408 g ****有限公司 氢氧化钠 40 g ****有限公司 注射用水 加至60.60 kg /       3.1.3 原辅料计算方法：（单位：g） 原料盐酸莫西沙星折干折纯后投料，含量超过100%的按照100%计算。 投料量计算公式： 3.1.4 内包装材料清单及标准用量（以标准批量20000瓶计算）： 物料名称 规格 处方用量 生产商 低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（无菌） 10ml 20000个 ****药包技术股份有限公司 低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶内塞（无菌） 10ml 20000个 ****药包技术股份有限公司 低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外盖（无菌） 10ml 20000个 ****药包技术股份有限公司         3.1.5 药液过滤滤芯使用清单： 滤芯 厂家 滤芯名称 材质 尺寸 规格 型号 合格标准 PALL 预过滤滤芯 聚醚砜 10英寸 0.2μm AB1EBV7PH4 / 除菌过滤滤芯 聚醚砜 5英寸 0.2μm AB05EKV2PH4 以水为介质： 前进流≤7.5ml/min（测试压力为2.76bar）； 以药液为介质： 前进流≤7.4ml/min（测试压力为2.69bar）               3.2 生产工艺流程图     C级洁净区 B级洁净区 A级洁净区 备注：B、C级洁净区房间参考温湿度要求18～26℃、45%～65% 3.3 生产操作过程及工艺条件 3.3.1 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶的表面灭菌与转运 3.3.1.1 在C级区将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）放入VHP无菌传递舱内，操作人员按照《STP1500型无菌传递舱操作规程》设定低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶灭菌程序，确认相应控制参数（除湿湿度：40%RH；调节阶段：调节时间：20min，调节流量：2.5g/min；灭菌阶段：灭菌时间40min，灭菌流量：2.0g/min；通风时间：90min，通风压力40pa），开始灭菌。 3.3.1.2 待低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）灭菌结束后，在B级洁净区通过灭菌小车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）存放到暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）转运至灌装旋盖间待用。 3.3.2 工器具清洗、灭菌与转运 3.3.2.1 直接接触药物的器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按《PQXDH-080809型制药用清洗机操作规程》设定清洗参数[预洗3分钟、清洗5分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗一1分钟、漂洗二5分钟（2次）]，器具开始清洗。 3.3.2.2 待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理的工器具分别用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按《XG1.DTB-1.2脉动真空灭菌柜操作规程》设定灭菌参数（121℃，30分钟），对器具进行纯蒸汽灭菌。 3.3.2.3 灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。 3.3.2.4 生产前由B级区各岗位人员通过推车将灭菌器具转运到灌装岗位使用。 3.3.3 称量、配液与过滤 3.3.3.1 生产前准备：生产前确认配液系统已经过清洁灭菌并在有效期内。除菌滤芯的完整性检测合格。 3.3.3.2 称量：按照《负压称量罩操作规程》在C级负压称量罩下准确称量各种原辅料，称量过程中应做到一人称量另一人复核，称量结束后应做好相应标识。 3.3.3.3 配液过程 3.3.3.3.1 向配液罐2中加入注射用水（50～60℃）约48±2kg（46～50 kg），开启搅拌（搅拌转速为250rpm），取处方量的盐酸莫西沙星、硼酸加入配液罐2中，搅拌10分钟使溶解。 3.3.3.3.2 取处方量的氯化钠，加入1kg注射用水（50～60℃）搅拌至全部溶解，缓慢加入配液罐2中，搅拌5分钟，使混合均匀。 3.3.3.3.3 取处方量的氢氧化钠，加入1kg常温注射用水，搅拌至全部溶解，配制成1mol/L氢氧化钠溶液。向配液罐2中缓慢加入适量氢氧化钠溶液调节pH值至6.6～7.0。 3.3.3.3.4 称取药液重量，补加注射用水定容至60.60 kg，搅拌10分钟,取样检测药液性状、pH值应为6.6～7.0。 3.3.3.4 过滤：药液在配液罐2循环过滤10min，通过压缩空气使药液经0.2μm的过滤器由配液罐2过滤进入储液罐，取样检测药液的性状、pH值。药液从开始配制到过滤至储液罐应不超过3小时。如果超过时间限度的，应按偏差处理流程处理。 3.3.3.5 药液全部进入储液罐后，配液岗位人员与灌装岗位人员确认压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.2μm除菌过滤器进入无菌灌装间的缓冲罐内。压料的压力在1～2bar。除菌过滤过程中注意观察除菌滤芯两侧的压差不应超过1bar。 3.3.4 灌装 3.3.4.1 生产前准备 3.3.4.1.1 进入灌装间前，岗位操作人员确认灌装间层流FFU已经开启。 3.3.4.1.2 人员进入灭菌内包材暂存间，认真核对物料卡上的品名、数量、规格及灭菌后使用有效期，符合生产要求后使用不锈钢推车将灭菌后的瓶、塞、盖转运到灌装间。 3.3.4.1.3 从B级区器具暂存间领取本批生产所需要的已灭菌工器具等，检查确认灭菌后使用有效期内。 3.3.4.1.4 检查灌装间生产环境应符合生产要求，如A级层流罩风速（0.36～0.54m/s）、尘埃粒子数，无报警显示；做好房间温湿度（18℃～26℃，45%～65%）、压差记录。 3.3.4.1.5 现场QA人员在灌装线系统A级层流下的浮游菌、沉降菌采样点摆上培养皿进行在线的采样、检测。 3.3.4.2 灌装系统的安装与调试 3.3.4.2.1 将灭菌后的灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。按照药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装泵和灌针。 3.3.4.2.2 抬高针头架后放入排液槽，点击“Purge”键，灌装机进入抽液程序，按“START”键将分液器内的空气和各计量泵及管路内的空气排尽。 3.3.4.2.3 抽液结束后，移走排液槽，把针头架归位。 3.3.4.2.4 根据当批药液装量调节灌装泵的装量，理论灌装量为3ml。 3.3.4.3 灌装 3.3.4.3.1 灌装系统的安装调试完成后，关闭灌装机钢化玻璃门，用消毒剂（75%酒精）对灌装机设备外壁进行一次喷雾消毒。 3.3.4.3.2 用指关节轻触触摸屏，启动灌装机，逐渐提高灌装速度至工艺设定速度，开始灌装。灌装制品通过传送带传送至接收间。 3.3.4.3.3 根据灌装机运行速度，适当添加灭菌的瓶、塞、盖到料斗中。 3.3.4.3.4 灌装过程每30分钟检查灌装装量。记录每只灌装针对应的装量，如检查结果出现偏差应立即调整。现场QA人员随机取样进行离线装量检测。 3.3.4.3.5 灌装过程每小时检查灌装制品的旋盖质量及外观。记录每个轧头对应的旋盖质量，如检查结果出现偏差应立即调整。现场QA人员随机取样进行旋盖质量及外观检查。 3.3.4.3.6 灌装过程中岗位操作人员随时注意观察缓冲罐供液情况，出现预警或者偏差报警应立即停机检查原因。 3.3.4.3.7 灌装过程如遇倒瓶导致停机的状况，操作人员应通过隔离器上的手套箱进行清理操作，非必要情况下不能随意打开隔离系统的门，如打开隔离系统门则所暴露的物料必须做报废处理。 3.3.4.3.8 药液从灌装开始到灌装结束时间不超过8小时，从配液开始至灌装结束不超过12小时，如超时则应上报车间领导和质管部，按照偏差处理流程处理。 3.3.5 灯检 凭生产指令从暂存间领出灌装产品，灯检人员按照灯检操作规程进行灯检，剔除不合格的产品，如半空瓶、变形瓶、有可见异物的瓶等，灯检合格的产品整齐摆放入托盘存放。 3.4 主要设备一览表 3.4.1 关键设备一览表 设备名称 规格、型号 设备编号 相应操作规程编号 操作规程编号 清洁规程编号 脉动真空灭菌柜（2台） XG1.DTX-0.36 GF-101100201501-00002 SOP-EQ-00-030 SOP-CS-00-006 XG1.DTB-1.2 GF-101100201503-00001 SOP-EQ-07-003 SOP-CS-09-003 制药用清洗机 PQXCH-080809 GF-101180202402-00001 SOP-EQ-07-005 SOP-CS-09-005 无菌传递舱 STP1500 GF-101020404402-00001 SOP-EQ-07-004 SOP-CS-09-004 负压称量罩 6㎡ GF-102040101303-00002 SOP-EQ-00-019 SOP-CS-00-010 配液系统 / GF-101180300901-00001 SOP-EQ-07-001 SOP-CS-09-001 理瓶机 ALIMENTATORE FLAONI GF-101180300802-00001 SOP-EQ-07-002 SOP-CS-09-002 吹瓶机 mistral*12 GF-101180300702-00001 灌装机 F940 GF-101180300602-00001 加塞旋盖机 F572 GF-101180300502-00001 立式圆瓶贴标机 A101P GF-101190105001-00001 SOP-EQ-00-035 SOP-CS-00-022           3.4.2 公用工程与关键设备配套一览表 设备名称 设备规格、型号 设备编号 相应操作规程编号 纯化水制备系统 一级反渗透 HSRO-390-FF GF-101020200606-00001 SOP-FE-00-009 EDI （2台） IP-LXM30HI-3 蒸馏水机 LDZ3000/6 GF-101020205601-00001 SOP-EQ-01-019 纯蒸汽发生器 LCZZ1000 GF-101100200903-00001 SOP-EQ-01-020 冷水机组 （开利环保螺杆机） 30HXC130B GF-101020101103-00001 SOP-EQ-01-003 30HXC200B GF-101020101102-00001 组合卧式空调机组 LAHM35-CI-F GF-101020102530-00001 SOP-EQ-01-008 LAHM35-CI-F GF-101020102530-00002 压缩空气系统 / GF-101020205501-00001 GF-101020205501-00002 SOP-EQ-01-023 全自动蒸汽锅炉 W/NS6-1.25-Y 1010202001 SOP-EQ-01-009 W/NS8-1.25-YQ 101020200101 环境在线监测系统 / / SOP-EQ-00-037           3.5 检验方法清单 文件名称 文件编号 盐酸莫西沙星滴眼液中间产品质量标准 TS-QS-03-018 盐酸莫西沙星滴眼液质量标准 TS-QS-02-018 盐酸莫西沙星滴眼液中间产品检验操作规程 SOP-QC-03-018 盐酸莫西沙星滴眼液检验操作规程 SOP-QC-02-018     3.6 关健质量属性、关健工艺参数及可接受标准 项目 可接受标准 关健质量属性 中间产品 性状 本品为黄绿色澄明液体 pH值 6.6~7.0 溶液澄清度与颜色 溶液应为澄清的黄绿色 可见异物 应符合规定 渗透压摩尔浓度 270～310mOsmol/kg 微生物限度 需氧菌、霉菌和酵母菌总数不得过5cfu/10ml 含量 含莫西沙星（C21H24FN3O）应为4.65mg/ml～5.35mg/ml 成品 性状 本品为黄绿色澄明液体 鉴别 应符合规定 pH值 6.3～7.3 溶液澄清度与颜色 溶液应为澄清的黄绿色 渗透压摩尔浓度 260～320 mOsmol/kg 可见异物 应符合规定 装量 平均装量不得少于标示装量（3ml），每个容器装量不得少于标示装量的93% 含量测定 本品含莫西沙星（C21H24FN3O）应为标示量的90.0%～110.0%。 有关物质 应符合规定 对映异构体 应符合规定 无菌 应无菌生长 关健工艺 参数 配液温度 50~60℃ pH值 6.6~7.0 药液配制开始到过滤至储罐时间 ≤3小时 过滤器两端压差 ≤1bar 装量 3.1~3.2ml 旋盖质量及 外观 正旋应严密不松动，瓶盖光滑平整，扭断环无断裂、歪斜和破损 灌装速度 0～135瓶/分钟 灌装时长 药液从灌装开始到灌装结束时间≤8小时 药液配制和灌装总时长 配制到灌装结束时间≤12小时 灯检 剔除半空瓶、变形瓶、无内塞、松盖、有明显可见异物等不合格品         3.7 成品质量标准 项目 法定质量标准 内控质量标准 性状 本品为黄绿色澄明液体 本品为黄绿色澄明液体 鉴别 应符合规定 应符合规定 pH值 6.3～7.3 6.4～7.2 溶液澄清度与颜色 溶液应为澄清的黄绿色 溶液应为澄清的黄绿色 渗透压摩尔浓度 260～320 mOsmol/kg 270～310 mOsmol/kg 可见异物 应符合规定 应符合规定 装量 平均装量不得少于标示装量（3ml），每个容器装量不得少于标示装量的93% 平均装量不得少于标示装量（3ml），每个容器装量不得少于标示装量的98% 含量测定 本品含莫西沙星（C21H24FN3O）应为标示量的90.0%～110.0%。 本品含莫西沙星（C21H24FN3O）应为标示量的93.0%～107.0% 有关物质 应符合规定 应符合规定 对映异构体 应符合规定 应符合规定 无菌 应无菌生长 应无菌生长       备注：成品放行的质量标准为法定质量标准，成品放行的质量标准不低于内控质量标准。 3.8 记录结果及评估方法 方案中设计的记录表主要内容为工艺参数、IPC（中间质量控制）检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合记录填写的要求。 验证协调人员负责收集整理工艺参数记录、IPC检验结果和QC检验结果。将结果进行汇总、统计和科学分析，完成验证结果评估，总结验证结论。 工艺验证小组应审核评估如下内容： 1. 验证过程和相关记录的真实性； 2. 评估验证中出现的偏差及设备、工艺和标准的变更情况； 3. 对各工序的验证记录（工艺参数、中间产品质量控制记录、QC检验结果）进行评估。 4、验证条件 a) 验证条件 本产品的验证已具备了下述条件： （1） 生产该品种的厂房、HVAC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成验证，并在验证有效期内。 （2） 各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。 （3） 与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作，能够保证检验结果的准确性。验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。 （4） 与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。 b) 培训 为了为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起草人对参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附在验证方案后，培训情况详见培训记录。 培训记录 培训课题   受培训人数   培训内容简述   培训日期   培训课时   组织部门   培训对象   培训方式   培训师   考核方式   考核者   参与培训的人员考核成绩 姓名 成绩 姓名 成绩 姓名 成绩                                                       5、工艺验证过程 在具体的操作过程中，按表格中的要求取样并检测，将验证记录填写在相应的附表中，根据验证结果进行。 5.1 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌和转运 生产过程 具体操作步骤 检测项目 可接受标准 操作方法 验证记录 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌与转运 在C级区将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶及其内塞、外盖放入VHP无菌传递舱内 装载方式确认 装载方式与SOP一致。 岗位操作人员和现场QA根据SOP核对装载方式是否正确 附表5.1.1 设置工艺参数： 1. 除湿湿度：40%RH； 2. 调节阶段： 调节时间20min，调节流量2.5g/min； 3. 灭菌阶段： 灭菌时间40min，灭菌流量2.0g/min； 4. 通风阶段： 通风时间90min，通风压力40pa。 设备实际运行参数 设备实际运行参数应与工艺参数一致 生产操作过程中，岗位操作人员及现场QA人员随时检查设备实际运行参数与工艺参数。             5.2 工器具清洗、灭菌与转运 生产过程 具体操作步骤 检测项目 可接受标准 操作方法 验证记录 工器具清洗、灭菌 生产前检查 注射用水可见异物 可见异物不得检出 由岗位操作人员在每批清洗前，在注射用水进水口用洁净的玻璃容器取注射用水200ml。 附表5.2.1 按照《PQXDH-080809型制药用清洗机操作规程》中的清洗器具装载方式摆放所要清洗的工器具，设置参数： 预洗：3min，40℃；清洗：5min，60℃； 中和：3min，40℃；冲洗：1min； 漂洗1：1min；漂洗2：5min，85℃，2次。 清洗器具装载方式及运行参数 洗器具装载方式及实际运行参数应与工艺参数相符 岗位操作人员检查清洗器具装载方式及实际运行参数。 检查漂洗水确认清洗效果 电导率 可见异物 电导率：≤2.7us/cm(85℃) 可见异物：明显可见异物不得检出，细微可见异物≤2个/100ml 漂洗结束后，记录漂洗水电导率。在排水口用洁净的玻璃瓶取漂洗水200ml检测可见异物。 检查确认呼吸袋密封性及灭菌物品装载方式，按《XG1.DTB-1.2脉动真空灭菌柜操作规程》选择灭菌程序： 脉动次数：3次 灭菌温度：121℃，灭菌时间：30min 干燥时间：≥15min 呼吸袋密封性 灭菌物品装载方式设备运行参数 呼吸袋密封应良好，装载方式及运行参数应与规程要求相符 灭菌操作前检查确认呼吸袋密封性及灭菌物品的装载方式，运行过程中检查确认设备运行参数。             5.3 配液 生产过程 具体操作步骤 检测项目 可接受标准 操作方法 验证记录 生产前 预过滤滤芯：0.2μm（10英寸） 除菌过滤滤芯：0.2μm（5英寸） 滤芯进行完整性测试 滤芯规格 过滤器完整性 滤芯规格符合规定； 除菌过滤器完整性：以水为介质：最大前进流为7.5ml/min（测试压力为2.76bar）。 生产前，操作人员检查过滤器滤芯规格和进行滤芯的完整性测试 附表5.3.1 附表5.3.2 附表5.3.1 附表5.3.2 配液 1.向配液罐2中加入注射用水（50~60℃）约48±2 kg （46～50 kg），开启搅拌 注射用水 搅拌转速 注射用水：45±2 kg 搅拌转速：250rpm 操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数 2.取处方量的盐酸莫西沙星、硼酸加入配液罐2，搅拌10分钟使溶解 主药量 硼酸量 搅拌时间 盐酸莫西沙星：327g 硼酸：180g 搅拌时间：10min 操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数 3.取处方量的氯化钠，加入1kg注射用水（50～60℃）搅拌至全部溶解，缓慢加入配液罐2中，搅拌5分钟，使混合均匀 氯化钠量 注射用水 搅拌时间 氯化钠：408g 注射用水：1kg 搅拌时间：5min 操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数 4.取处方量的氢氧化钠，加入1kg常温注射用水，搅拌至全部溶解，配制成1mol/L氢氧化钠溶液。向配液罐2中缓慢加入适量氢氧化钠溶液调节pH值。 氢氧化钠量 注射用水 搅拌时间 pH值 氢氧化钠：40g 注射用水：1kg 搅拌时间：5min pH值：6.6~7.0 操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数 5.称取药液重量，补加注射用水定容至60.60kg，搅拌10分钟。 药液总重量 搅拌时间 药液总重量：60.60kg 搅拌时间：10分钟 操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数 6. 取样检验药液的性状、pH值。 性状 pH值 性状：黄绿色澄明液体 pH值：6.6~7.0 操作过程中岗位操作人员检查各项工艺参数，取50ml检测药液性状及pH值。 7. 过滤：药液在配液罐2循环过滤10min，通过压缩空气使药液经0.2μm的过滤器由配液罐2过滤进入储液罐，取样检测药液的性状、pH值、渗透压摩尔浓度、含量、微生物限度。 循环过滤时间 性状 pH值 可见异物 渗透压 含量 微生物限度 循环过滤时间：10min 性状：黄绿色澄明液体 pH值：6.6~7.0 可见异物：应符合规定 渗透压：270～310mOsmol/kg 含量：莫西沙星（C21H24FN3O）应为4.65mg/ml～5.35mg/ml 微生物限度：≤5cfu/10ml 现场QA人员取样计划： 1.用洁净的玻璃瓶取50ml滤液，用于现场检查药液性状、pH值， 2.用洁净的玻璃瓶取200ml滤液，送检药液性状、pH值、含量、渗透压； 3.另用无菌瓶取200ml药液送检微生物限度，另取200ml药液做微生物限度方法学。 8. 药液全部进入储液罐并取样结束后，配液岗位人员与灌装岗位人员确认压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.2μm过滤器进入无菌灌装间的缓冲罐内。 配液时间 过滤器两端压差 配液时间：≤3小时 过滤器两端压差≤1bar 操作人员记录配液时间、过滤器两端压差。 生产结束 滤芯进行完整性测试 过滤器完整性 以水为介质：最大前进流为7.5ml/min（测试压力为2.76bar）。 操作人员对过滤器进行完整性测试             5.4 灌装 生产过程 具体操作步骤 检测项目 可接受标准 操作方法 验证记录 灌装 生产前检查 环境温湿度 层流罩风速 温湿度：18℃～26℃，45%～65% 风速：无报警显示 操作人员进入岗位后，确认环境温湿度、层流罩风速是否符合要求。 附表5.4.1 附表5.4.2 附表5.4.3 附表5.4.4 低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶及其内塞、外盖灭菌效果确认 无菌 无菌：无菌生长 现场QA人员在灌装过程中随机对滴眼瓶、内塞、外盖取样送检无菌，每种样品按前、后的顺序分两次，每次取15个。 岗位操作人员按操作规程操作，按要求对灌装制品取样 装量差异 旋盖质量 可见异物 灌装速度 灌装时间 配液开始至灌装结束时间 装量范围：3.1ml～3.2ml 旋盖质量：无松动 可见异物：符合规定 灌装速度：0～135瓶/分钟 灌装时间：≤8 h 配液开始至灌装结束时间：≤12h 灌装过程中岗位操作人员，每30min取6瓶进行装量差异检查；每小时取8瓶检查旋盖质量；灌装过程的前、中、后分别取20瓶检查可见异物，如有检出微细可见异物则另取20支同法复试。记录灌装速度、灌装时间、配液开始至灌装结束时间。 灌装制品取样 无菌 含量均匀性 无菌：无菌生长 含量均匀性：RSD≤2.0% 现场QA人员按前、后的顺序分两次，每次取15瓶做无菌检查。 按前、中、后的顺序分5次取样，每次取6瓶检测含量均匀性。 灌装过程中，对环境进行监测（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌） 悬浮粒子 浮游菌 沉降菌 均符合要求 现场QA人员按照环境监测操作规程，对灌装旋盖间的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监测。 生产结束后 表面微生物 悬浮粒子 符合要求 生产结束后，现场QA对操作人员、设备、环境进行表面接触碟取样。20min后静态测试悬浮粒子             5.5 灯检 生产过程 具体操作步骤 检测项目 可接受标准 操作方法 验证记录 灯检 开始灯检前，检查灯检机照度 灯检仪照度 照度：2000～3000Lx 岗位操作人员在生产前按《滴眼液车间灯检装岗位操作规程》检测岗位灯检机的照度。 附表5.5.1 操作人员将待检品平举与视线平齐，在灯检台上逐瓶观察，挑出不合格中间产品 待包装产品外观 灯检人员的操作 所有灯检过的样品检测均合格，不得有空瓶、变形瓶、无内塞等，在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物 操作人员检查产品的外观，剔除不合格品； 在生产过程中现场QA随机对每个灯检人员的灯检合格制品抽样20支。             6、偏差和OOS 在执行工艺验证过程中产生的偏差应遵循《偏差管理制度》和《偏差处理操作规程》的要求，如果发生OOS情况应遵循《实验室检验结果超标调查管理制度》、《理化分析检验结果超标、超常调查流程》和《无菌、微生物检查超标、超常调查流程》的要求，并对验证经过进行评估。工艺验证过程中识别的所有偏差记录在附表1中。 附表1 偏差和OOS记录 偏差/OOS编号 描述 发现日期 关闭日期                                                                 统计人：日期：年月日 复核人：日期：年月日           7、执行的审核和批准 在验证的最后，由相关人员对验证结果进行审核和批准。 如果满足以下条件，则认为工艺验证是成功的： ● 所有质量关键控制参数范围满足工艺规程中质量控制点要求。 ● 每批制品生产过程中的中间品均应符合相应质量标准。 ● 连续三批产品的质量应完全满足成品质量标准。 ● 在工艺验证中产生的偏差都已经得到解决。 8、验证实施过程中的方案变更管理 验证人员在此方案实施过程中，若发现本方案个别项目无法进行，或针对个别项目的验证内容、验证方式、分析方法等，能够提出更优方法，均应将拟变更内容填写于附表2《验证方案变更记录》，待批准后，将此表附于工艺验证记录前，并依据批准的变更后内容进行验证。 附表2验证方案变更记录 拟变更内容   变更申请人   日期   相关部门意见 签名 日期             质量管理负责人批准             9、再验证周期 ● 应根据产品年度回顾分析情况确定是否进行再验证。一般情况每5年至少作一次再验证。 ● 当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。 10、取样计划表 盐酸莫西沙星滴眼液取样计划表 工序 取样点/时间 样品 检验项目 取样量 工器具清洗灭菌 清洗前 注射用水 可见异物（现场） 200ml 清洗后 清洗水 电导率、可见异物（现场） 200ml 配液 调节pH后（配液罐2） 粗配液 性状、pH值（现场） 50ml 经0.2μm过滤后 （储液罐） 精滤液 性状、pH值（现场） 50ml 性状、pH值、渗透压、含量 200ml 微生物限度及方法学 200ml 取3瓶 灌装 每30分钟取样一次 灌装品 装量差异（现场） 每次6瓶 每1小时取样一次 灌装品 旋盖质量（现场） 每次8瓶 灌装前、中、后期 灌装品 可见异物（现场） 每次20瓶，如需复试再取20瓶 灌装前、中、后5个时间段进行取样 灌装品 含量均匀性 每次6瓶，取样5次 灌装期间 灌装品 无菌 （除可见异物外）理化 15瓶 20瓶 包装 灯检过程 成品 可见异物 20瓶           4、 验证结论 验证过程评价： 年 月 日至年 月 日在本公司滴眼液车间进行三批盐酸莫西沙星滴眼液产品（批号： ）的工艺验证，批量为20000瓶，对配液工序、灌装工序、灯检工序等工艺步骤进行验证。结果显示，各工艺参数监测均符合要求，生产过程中无偏差，按照此工艺条件生产的三批产品的各项检验结果符合要求。 按处方工艺和有关生产标准操作规程进行的三个批次的工艺验证，证明该工艺生产的盐酸莫西沙星滴眼液各项指标达到所规定的标准，工艺条件合理可靠。按现有生产设备和执行有关SOP，能稳定地生产出符合内控质量标准的产品。 评价人/日期： 验证结论： 备注：   验证合格证书 经审核，编号为：                工艺验证方案合理，连续三批次产品的生产过程正常，验证结果符合规定，特发给验证合格证书，批准经验证产品的生产工艺规程及相关SOP作为有效文件实施。 ****有限公司 质量管理负责人： 年月日 附表5.1.1  无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌验证记录 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检查项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 装载方式 装载方式与SOP一致       设备实际运行参数 除湿湿度 40%RH       调节阶段 调节时间：20min， 调节流量：2.5g/min 灭菌阶段 灭菌时间：40min， 灭菌流量：2.0g/min 通风 通风时间：90min， 通风压力：40pa 操作人/日期       复核人/日期       评价： 评价人/日期：             附表5.2.1  工器具清洗灭菌验证记录 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检测项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 注射用水可见异物 可见异物不得检出       清洗器具装载方式 清洗器具装载方式应符合规定       清洗过程 预洗 3min，40℃       清洗 5min，60℃ 中和 3min，40℃ 冲洗 1min 漂洗 漂洗1：1min； 漂洗2：5min，85℃，2次 漂洗水可见异物 明显可见异物不得检出，细微可见异物≤2个/100ml       漂洗水电导率 电导率≤2.7us/cm(85℃) 配液器具       灌装器具       呼吸袋密封性 灭菌物品装载方式 呼吸袋密封应良好； 装载方式应符合规定       灭菌程序 脉动次数：3次 灭菌：121℃，30min 干燥时间： ≥15min       操作人/日期       复核人/日期                     附表5.3.1  配液验证记录（一） 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检测项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 滤芯规格 预过滤：0.2μm（10英寸）       除菌过滤：0.2μm（5英寸）       过滤前： 过滤器完整性 以水为介质，最大前进流为7.5ml/min（测试压力为2.76bar）。 C级精滤过滤器：是□ 否□ C级除菌过滤器：是□ 否□ B级除菌过滤器：是□ 否□ C级精滤过滤器：是□ 否□ C级除菌过滤器：是□ 否□ B级除菌过滤器：是□ 否□ C级精滤过滤器：是□ 否□ C级除菌过滤器：是□ 否□ B级除菌过滤器：是□ 否□ 注射用水 48±2kg       温度 50~60℃       配液搅拌转速 250rpm       原辅料溶解 盐酸莫西沙星 327g       硼酸 180g       搅拌时间 10min       氯化钠 408g       搅拌时间 5min       药液pH调节 氢氧化钠 40g       pH值 6.6~7.0       定量 药液总重量 60.60kg       搅拌时间 10min       取样检测 性状 黄绿色澄明液体       pH值 6.6~7.0       循环过滤 循环过滤时间 10min       药液从开始配制到过滤至储液罐 ≤3小时       过滤器两端压差 C级除菌过滤器 ≤1bar       B级除菌过滤器 ≤1bar       过滤后： 过滤器完整性 以水为介质，最大前进流为7.5ml/min（测试压力为2.76bar） C级精滤过滤器：是□ 否□ C级除菌过滤器：是□ 否□ B级除菌过滤器：是□ 否□ C级精滤过滤器：是□ 否□ C级除菌过滤器：是□ 否□ B级除菌过滤器：是□ 否□ C级精滤过滤器：是□ 否□ C级除菌过滤器：是□ 否□ B级除菌过滤器：是□ 否□ 操作人/日期       复核人/日期                   附表5.3.2  配液验证记录（二） 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检测项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 精滤液 性状 黄绿色澄明液体       pH值 6.6~7.0       溶液澄清度与颜色 溶液应为澄清的黄绿色       可见异物 应符合规定       渗透压摩尔浓度 270～310mOsmol/kg       含量 莫西沙星（C21H24FN3O）应为4.65mg/ml～5.35mg/ml       微生物限度 需氧菌、霉菌和酵母菌总数不得过5cfu/10ml       检查人/日期       评价： 评价人/日期：             附表5.3.3配液验证记录（三）-物料平衡和收得率 工序 批号 项目 检查结果       配液 定容量（kg）       损耗量（kg）       储罐量（kg）       取样量（kg）       物料平衡（95.0～102.0%）       收得率（90.0%～100.0%）       结论： 备注： 配液工序：物料平衡= ×100% 收率= ×100%           5.4.1 灌装验证记录（一） 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检测项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 房间温湿度 18℃～26℃；RH45%～65%       层流罩风速 无报警显示       装量 3.1ml~3.2ml，平均装量不低于3ml       药液可见异物 符合规定 前       中       后       灌装速度 0～135瓶/分钟       灌装时间 ≤6小时       配制开始至灌装结束时间 ≤12小时       检查人/日期       复核人/日期       评价： 评价人/日期：             5.4.2 灌装验证记录（二）——装量差异检查 盐酸莫西沙星滴眼液 批号   盐酸莫西沙星滴眼液 批号   盐酸莫西沙星滴眼液 批号   装量时间 1 2 3 4 5 6 装量时间 1 2 3 4 5 6 装量时间 1 2 3 4 5 6                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             操作人/日期 操作人/日期 操作人/日期 复核人/日期 复核人/日期 复核人/日期 备注：每30min进行一次装量检查，装量范围：3.1ml～3.2ml。                                                       5.4.3 灌装验证记录（三）——旋盖质量检查 盐酸莫西沙星滴眼液 批号   盐酸莫西沙星滴眼液 批号   盐酸莫西沙星滴眼液 批号   时间 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 1 2 3 4 5 6 7 8                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     操作人/日期 操作人/日期 操作人/日期 复核人/日期 复核人/日期 复核人/日期 备注：每1小时进行一次旋盖质量检查，符合要求打“√”，否则打“×”。                                                                   5.4.4 灌装验证记录（四） 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检测项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 环境监测 生产过程中环境监测结果均符合要求       表面微生物 人员、设备、环境表面微生物均符合要求       无菌 滴眼剂瓶 无菌生长       内塞 无菌生长       外盖 无菌生长       灌装药液 无菌 灌装前、后期无菌生长       含量 均匀性 盐酸莫西沙星含量（mg/ml）                               RSD≤2.0%       检查人/日期       评价： 评价人/日期：                                     5.4.5灌装验证记录（五）-物料平衡和收得率 工序 批号 项目 检查结果       灌装 理论灌装量（瓶）       合格品量（瓶）       总损耗量（瓶）       物料平衡（90.0～103.0%）       收得率（85.0%～100.0%）       结论： 备注： 配液工序：物料平衡= ×100% 收率= ×100% 灌装工序：物料平衡= ×100% 收率= ×100% 统计人/日期： 复核人/日期：           附表5.5.1 灯检验证记录（一） 品名：盐酸莫西沙星滴眼液 检查结果 检测项目 可接受标准 批号： 批号： 批号： 灯检仪照度 2000～3000Lx       待包装产品外观 剔除空瓶、变形瓶、无内塞、松盖、有明显可见异物等不合格品 合格品量： 不合格品量： 合格品量： 不合格品量： 合格品量： 不合格品量： 操作人/日期       复核人/日期       灯检人员操作 应符合规定       质管员/日期                 附表5.5.2灯检验证记录（二）-物料平衡和收得率 工序 批号 项目 检查结果       灯检 领入量（瓶）       合格量（瓶）       不合格量（瓶）       取样量（瓶）       物料平衡（97.0～101.0%）       收得率（93.0%～100.0%）       结论： 备注： 灯检工序：物料平衡= ×100% 收率= ×100 统计人/日期 复核人/日期：           附表5.6.1成品质量分析 项目 批号 内控质量标准 检查结果       性状 黄绿色澄明液体       鉴别 应符合规定       pH值 6.4~7.2       溶液澄清度与颜色 应符合规定       渗透压摩尔浓度 270～310mOsmol/kg       可见异物 应符合规定       装量 平均装量不得少于3ml，每个容器装量不得少于标示装量的98%       含量 含莫西沙星（C21H24FN3O）应为标示量的93.0%～107.0%       有关物质 应符合规定       对映异构体 应符合规定       无菌 应无菌生长       成品率 实际产量       理论产量       成品率（80.0%～100.0%）       备注：成品率= ×100% 结论： 统计人/日期 复核人/日期：