单剂量滴眼液与多剂量滴眼液的优势比较论述

单剂量滴眼液与多剂量滴眼液的优势比较论述    一、多剂量滴眼液的弊端  多剂量滴眼液是指现今市面上常见的，开启后能够反复使用的一类滴眼液。 传统的滴眼剂是多剂量的包装，其装量的不合理性在眼科用药的选择中越来越突 出，将会影响到滴眼液的安全性、有效性和经济性。它具有以下几个特点：  1、含有防腐剂，易产生交叉污染  防腐剂(Preservatives)是一类防止或限制微生物生长与繁殖的化学药品,传统 的多剂量滴眼液生产工艺无法确保产品生产、使用过程中滴眼液的微生物污染， 为防止药剂的微生物污染，必须在多剂量滴眼液中添加防腐剂。防腐剂的使用十 分广泛,几乎所有的多剂量滴眼剂中包括抗生素滴眼剂中都加有防腐剂,例如利福 平、氧氟沙星、氯霉素等滴眼剂中都使用了防腐剂。然而,在实际应用中,防腐剂 种类及浓度的选择、配伍及使用不当,均会造成滴眼剂的污染和质量问,严重威 胁患者的健康。使用含有防腐剂的滴眼剂主要会造成以下危害：  ¾ 角膜损伤  ¾ 视力减退  ¾ 伤口愈合迟缓  ¾ 有效期标注不恰当引发一定风险  多剂量滴眼剂在使用过程中存放时间、保存条件、使用方法等不恰当，均可能 产生一定的风险。和片剂、胶囊剂等剂型的有效期不同，滴眼剂上标明的有效 期是指在未开封时的有效时间，而对于开启后滴眼液的保存时间，很多说明书 都未标明。因此，人们在使用滴眼液时常常会把未用完的滴眼液保存备用，而 滴眼剂是无菌制剂，其质量要求基本等同注射剂，属于开封后务须在规定时间 内使用的制剂，不宜开封后长期放置。一般情况下，滴眼剂开启后密封洁净环 境放置时间一般为 1周，若时间过长，容易被病原菌污染而导致新的眼部感染。  ¾ 防腐剂的抑菌谱窄，效果差  上海市对 205 瓶滴眼剂的调查显示,细菌污染率高达 37.1%,其中绿脓杆菌的污 染率为 10%。孙旭光等对滴眼剂瓶颈口微生物污染情况的调查显示,滴眼剂开 启后 7  天内瓶口的污染率达 49%。国外学者对滴眼剂微生物污染情况的调查 显示滴眼剂的污染率为 27%~29%。Tasli 等对 43瓶开启后使用二周内滴眼剂及 49 瓶未开启的滴眼剂微生物污染的调查发现,未开启使用的滴眼剂的微生物污 染率是 10.2%,开启使用的污染率是 34.8%。其中 6瓶污染了葡萄球菌,9瓶污染 了 1 至 2 种细菌。使用洁而灭(苯扎氯铵)作为防腐剂的滴眼剂细菌污染率是 34.4%。在未开启的滴眼剂中,2 瓶污染了金黄色葡萄球菌,2 瓶污染了溶血酶阴 性葡萄球菌,1瓶污染了大肠杆菌。可见受检滴眼剂中的防腐剂的防腐能力并不 可靠,防腐效果不理想。  ¾ 具有一定的毒性作用  国外学者研究比较了含防腐剂与不含防腐剂的抗青光眼滴眼剂对眼组织的毒 性,结果显示,在所有使用不含防腐剂滴眼剂的患者中,疼痛,不适,痒,烧灼感,异 物感,干眼症,流泪等症状和体征的发生率均显著低于使用含有防腐剂滴眼剂的 患者。有研究表明,长期使用含防腐剂的抗青光眼滴眼剂可导致明显的结膜组 织变化,并可使青光眼滤过手术的成功率下降。  ¾ 在一定程度上抵消药物的治疗作用  2、不具有经济性  除了上述所述缺点，眼药的装量不合理使得经济性也受到影响，剩余在患者 手中的眼药会丢弃，不仅浪费了资源，增加了医疗垃圾的污染，也使患者蒙受了 一定的经济损失。  二、单剂量滴眼液的特点  1、自身优势                              单剂量滴眼液优势  是未来的发展趋势  无 防 腐 剂  无交叉 感染  携带方 便 经济性 强  单剂量滴眼液除了具备上述自身优势外，还具有技术优势和政策优势：  2、技术优势：  生产单剂量滴眼液的设备因为造价高昂、工艺先进在我国仅有 3 台，我公司 设备是由德国罗姆来格公司提供的，BFS  “吹瓶‐灌装‐封口”三合一设备。它的 技术优势主要是：  ¾ 单机、单工序完成塑料瓶之无菌吹塑、灌装、封口过程  ¾ Bottelpack无菌设计（在线清洗/在线消毒）  ¾ 灌装区 A级清洁度（美国 100级）  ¾ 精确的时间‐压力计量系统  ¾ 符合美国 FDA的 CFR21第 11部分的认证要求  3、政策优势：  3.1    2010版中国药典  ¾ 2010 年国家药典的附录中对眼用制剂的定义是指直接用于眼部发挥治疗作 用的无菌制剂。明确的规定了眼用制剂应该是无菌制剂  ¾ 眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加 抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用。  3.2    2011新版 GMP  洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C 级背景下的 局部 A 级 高污染风险 (1)的产品灌装（或灌封） C 级 1.产品灌装（或灌封）； 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤； 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或 灌封）； 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。 D 级 1.轧盖； 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接 触药品的包装材料和器具的最终清洗。       新版 GMP对眼用制剂的规定是 C 级，也是无菌制剂。  3.3国家处方集  2010年 2 月我国出台了《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）》，是我 国第一部统一的国家级权威性的处方集，它既是合理用药的指导性文件，也是实 施国家药物政策的重要文件。《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）》在眼 科疾病用药中规定了控制污染的重要事项：  医院病房里使用的眼用药物一般在开封后 1 周弃用。应当给每位患者提供个 人专用的眼用药物。如果遇到需要特别关注的污染问题，应当为每只眼提供单独 使用的眼用药物容器。对于出院的患者应当提供新的眼用药物。在出院时让患者 带走当天已经发给他们的药品是可以接受的做法。  在门诊部，以使用单剂量包装的滴眼液为好。如果使用多剂量包装的滴眼液， 应当在一日工作结束时弃用。在意外事件时和急诊等感染高风险的地方，应当尽 量使用单剂量包装的滴眼液。如果使用多剂量包装的滴眼液，应当在单次使用后 弃用。  手术前使用的滴眼液瓶应当在手术时弃用，并提供新的滴眼液瓶。如有可能， 眼科手术时应当使用单剂量包装的滴眼液。如果使用多剂量包装的滴眼液，应当 为每位患者提供个人专用的滴眼液瓶，并在手术结束时弃用。  综上，单剂量滴眼剂具有自身、技术和政策三大优势，并弥补了多剂量滴眼 液的缺陷和不足，能保持药剂的稳定性，保证药品的疗效和安全性，是未来滴眼 液市场发展的必然方向。  关于实施《中国药典》2010年版有关事宜的公告 2010年06月17日 发布 国家食品药品监督管理局 公 告 2010年 第43号 关于实施《中国药典》2010年版有关事宜的公告 《中华人民共和国药典》2010年版（以下简称中国药典）已由卫生部2010年第5号公告颁布，自2010年10月1日起执 行。现就实施中国药典的有关事宜公告如下： 一、中国药典包括凡例、正文及附录，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国 家药品应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。 二、凡中国药典收载的品种，自执行之日起，原收载于历版药典、卫生部颁布药品标准、国家食品药品监督管理局 颁布新药转正标准和地方标准上升国家标准的同品种药品标准同时废止。 药品注册标准不符合中国药典有关要求的，药品生产企业应按《药品注册》的有关规定提出补充申请。对 于药品注册标准中收载的检验项目多于中国药典规定的或质量指标高于中国药典要求的，在执行中国药典的基础上，应 同时执行原标准的相应项目和指标。 中国药典品种项下未收载的制剂规格，其质量标准按中国药典同品种相关要求执行，规格项按原批准证明文件执 行。 三、药品生产企业应根据中国药典的增修订内容，按照我局相关规定及程序变更药品说明书和标签。2010年10月1日 起生产的药品必须使用变更后的说明书和标签。对于通用名称已作修订的药品，其原名称可作为曾用名过渡使用。 四、中国药典所收载的相同品种，如含有中国药典规定以外的杂质，应当增加杂质控制项目。 五、中国药典关于眼用制剂无菌要求的具体执行时间将根据《药品生产质量管理》实施的要求另行规定。 六、药品生产企业应积极做好执行中国药典有关准备工作，对在中国药典执行中发现的问题应及时报所在地省级食 品药品监督管理局。同时应不断加强质量标准研究，提高药品质量控制水平。 七、各级地方食品药品监督管理部门应配合做好中国药典的宣贯工作，加强中国药典执行中的监督与指导，及时收 集和反馈相关问题和意见。 luyuhan 线条 luyuhan 线条 八、国家药典委员会负责中国药典执行中的具体指导等有关工作。 九、我局将在政府网站开辟中国药典执行专栏，答复各地反映的有关问题，并适时组织对执行情况的专项检查。 特此公告。 国家食品药品监督管理局 二○一○年六月十七日 网站地图 | 联系我们 | 使用帮助 本站由国家食品药品监督管理局主办 版权所有 未经许可禁止转载或建立镜像 Copyright © 2000-2005 SFDA All Rights Reserved 备案序号:京ICP备05064905号 国家食品药品监督管理局信息中心建设和维护 附录Ⅰ G 眼用制剂 眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半 固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸 剂、眼内插入剂）等。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前 配成溶液或混悬液。 滴眼剂 系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为 水性或油性溶液、混悬液或乳状液。 洗眼剂 系指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中 和外来化学物质的眼用液体制剂。 眼内注射溶液 系指由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织 （包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃 体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。 眼膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌溶液型或混悬型膏状的 眼用半固体制剂。 眼用乳膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌乳膏状的眼用半固 体制剂。 眼用凝胶剂 系指由药物与适宜辅料制成无菌凝胶状的眼用半固体制剂。其 黏度大，易与泪液混合。 眼膜剂 系指药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释 放药物的眼用固体制剂。 眼丸剂 系指药物与适宜辅料制成的无菌球形、类球形或环形的眼用固体制 剂。 眼内插入剂 系指药物与适宜辅料制成无菌的适当大小和形状，供插入结膜 囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。 眼用制剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。 一、眼用制剂中可加入调节渗透压、pH 值、黏度以及增加药物溶解度和制 剂稳定的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低药效或产 luyuhan 线条 生局部刺激。 二、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块 或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。除另有规定外，每个容器的 装量应不超过 10ml。 三、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应基本与泪液等渗并具有相近的 pH 值。 多剂量的洗眼剂一般应加适当抑菌剂，并在使用期间内均能发挥抑菌作用。除另 有规定外，每个容器的装量应不超过 200ml。 四、眼用半固体制剂基质应过滤并灭菌，不溶性药物应预先制成极细粉。眼 膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂应均匀、细腻、无刺激性，并易涂布于眼部，便 于药物分散和吸收。除另有规定外，每个容器的装量应不超过 5g。 五、眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不 得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用。 六、包装容器应无菌、不易破裂，其透明度应不影响可见异物检查。 七、除另有规定外，眼用制剂还应符合相应剂型制剂通则项下有关规定，如 眼用凝胶剂还应符合凝胶剂的规定。 八、眼用制剂的含量均匀度等应符合要求。 九、除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存。 十、眼用制剂在启用后最多可使用 4周。 除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查。 【可见异物】 除另有规定外，滴眼剂照可见异物检查法（附录Ⅸ H）中滴 眼剂项下的方法检查，应符合规定；眼内注射溶液照可见异物检查法（附录Ⅸ H） 中注射液项下的方法检查，应符合规定。 【粒度】 除另有规定外，混悬型眼用制剂照下述方法检查，粒度应符合规 定。 混悬型滴眼剂检查法 取供试品强烈振摇，立即量取适量（相当于主药 10 μg）置于载玻片上，照粒度和粒度分布测定法（附录Ⅸ E 第一法）检查，大于 50 μm 的粒子不得过 2个，且不得检出大于 90μm 的粒子。 混悬型眼用半固体制剂检查法 取供试品 10 个，将内容物全部挤于合适的 容器中，搅拌均匀，取适量（相当于主药 10μg）置于载玻片上，涂成薄层，薄 luyuhan 线条 luyuhan 线条 层面积相当于盖玻片面积，共涂三片，照粒度和粒度分布测定法（附录Ⅸ E 第 一法）检查，每个涂片中大于 50μm 的粒子不得过 2个，且不得检出大于 90μm 的粒子。 【沉降体积比】 混悬型滴眼剂照下述方法检查，沉降体积比应不低于 0.90。 检查法 除另有规定外，用具塞量筒量取供试品 50ml，密塞，用力振摇 1 分钟，记下混悬物的开始高度 H0，静置 3小时，记下混悬物的最终高度 H，按下 式计算： 沉降体积比=H/H0 【金属性异物】 除另有规定外，眼用半固体制剂照下述方法检查，金属性 异物应符合规定。 检查法 取供试品 10 个，分别将全部内容物置于底部平整光滑、无可见异 物和气泡、直径为 6cm 的平底培养皿中，加盖，除另有规定外，在 85℃保温 2 小时，使供试品摊布均匀，室温放冷至凝固后，倒置于适宜的显微镜台上，用聚 光灯从上方以 45°角的入射光照射皿底，放大 30 倍，检视不小于 50μm 且具有 光泽的金属性异物数。10 个中每个内含金属性异物超过 8 粒者，不得过 1 个， 且其总数不得过 50 粒；如不符合上述规定，应另取 20 个复试；初试、复试结果 合并计算，30 个中每个内含金属性异物超过 8 粒者，不得过 3 个，且其总数不 得过 150 粒。 【重量差异】 除另有规定外，眼用固体制剂照下述方法检查，应符合规定。 检查法 取供试品 20 个，分别称定（或称定内容物），计算平均重量，超过 平均重量±10%者不得过 2个，并不得有超过平均重量±20%者。 凡规定检查含量均匀度的眼用制剂，一般不再进行重量差异的检查。 【装量】 眼用半固体或液体制剂，照最低装量检查法（附录Ⅹ F）检查， 应符合规定。 【渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，水溶液型滴眼剂、洗眼剂和眼内注射 溶液照渗透压摩尔浓度测定法（附录Ⅸ G）检查，应符合规定。 【无菌】 照无菌检查法（附录Ⅺ H）检查，应符合规定。 滴眼剂中防腐剂的合理应用 张新妹1 � 胡昌勤1 � 姜彩辉2 � 马 � 越3 ( 1. 中国药品生物制品检定所抗生素室, 北京 100050; 2. 解放军总医院眼科, 北京 100853; 3. 国家细菌耐药监测 中心,北京 100050) 摘� 要 � 对滴眼剂中各防腐剂的作用机制及种类进行简单了介绍, 对防腐剂的微生物污染情况及对眼组织的影响进行了文献综 述,并提出了应如何合理使用防腐剂的建议。 关键词 � 滴眼剂;防腐剂; 微生物污染;合理使用 中图号 � R 944. 1� 文章编号: 1006- 8783( 2003) 03- 0268- 02� 文献标识码: A 作者简介:张新妹, 女, 33 岁,大学本科, 主管药师。 研究方向:药品检验、微生物质量标准复核。 � � 滴眼剂系指一种或多种药物制成供滴眼用的水性、油性 澄明液或混悬液。微生物污染是滴眼剂在生产、贮藏、运输 及使用过程中存在的一个重要问题。防止微生物污染的方 法很多,其中防腐剂的正确选择及合理使用是保证滴眼剂微 生物质量的重要[ 1]。防腐剂的不合理应用不仅影响滴 眼剂的微生物质量,还可产生毒副作用,因此,防腐剂的使用 决不能取代严格的 GMP( Good Manufacturing Practice) 规定 [ 2]。 目前,有关滴眼剂中防腐剂的毒性反应及对眼组织的损害的 报道日益增多,特别是需长期使用的滴眼剂,如抗青光眼及 白内障等滴眼剂中防腐剂的毒性反应及对眼组织的损害不 容忽视 [ 3,4]。 1 � 防腐剂的作用及其作用机制 防腐剂( Preservatives)是一类防止或限制微生物生长与繁 殖的化学药品,其主要作用是保证药剂质量,防止药剂的微 生物污染。国内外药典对滴眼剂中防腐剂的要求有明确规 定[ 1、2、5] :用于内眼手术,眼球穿通伤的滴眼剂应密封于单剂 量容器中,不得含有防腐剂。除此之外,所有滴眼剂,特别是 多剂量滴眼剂,如果其自身没有足够的抗菌作用,必须加入 防腐剂或其混合物以杀灭滴眼剂在正常的贮藏和使用过程 中沾染的微生物、防止或限制微生物生长、繁殖。选用的防 腐剂在滴眼剂的有效期限内必须保证足够的防腐效力。另 外,为了减少微生物污染,英国及欧洲药典还规定滴眼剂开 启后使用期限不得超过 4周[ 2]。 防腐剂的作用机制包括:使病原微生物蛋白质变性、沉 淀和凝固;与病原微生物的酶系统结合并干扰其代谢过程; 降低表面张力,增加菌体胞浆膜的通透性,导致菌体成分外 溢[ 6]。 2 � 防腐剂的种类 防腐剂的种类很多,常用的防腐剂包括[ 7] : � 尼泊金类 国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯,即对羟基苯甲酸 乙酯,另外还有尼泊金甲酯,尼泊金丙酯; 醇类 常用的有 苯甲醇,乙醇,苯乙醇,三氯叔丁醇等; ! 有机酸类常用的包 括苯甲酸,山梨酸,脱氢醋酸等; ∀酚类 常用的有苯酚,麝香 酚,氯甲酚等; # 铵类 常用的有新洁而灭(苯扎溴铵) ,洁而 灭(苯扎氯铵)等; ∃其他常用的有洗必泰,硫柳汞等。 3 � 防腐剂的选择原则 各国药典对滴眼剂的要求、滴眼剂的多剂量包装及反复 多次使用,决定了滴眼剂中的防腐剂应当具备下述性能: � 国外药典规定滴眼剂必须无菌,我国药典规定一般用途滴眼 剂每毫升中细菌数不得超过 100 个,且不得含有霉菌、酵母 菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌[ 8]。因此, 防腐剂应有 广谱抗菌能力,能杀灭滴眼剂中的细菌与霉菌等,特别是铜 绿假单胞菌; 防腐效能必须持久,在正常的贮藏及使用过 程中须保持有效的防腐效能; ! 作用要迅速,滴眼剂在一天 内的使用次数多达 4~ 6次,所以要在污染后短时间内起到 消灭细菌、霉菌等的作用。因此, 为了达到迅速消灭污染的 细菌和霉菌的目的,有时可联合应用二种或三种防腐剂; ∀ 在临床规定的使用浓度和频次内,不对眼组织产生毒副作 用,尽量避免刺激性,对角膜上皮不应产生损伤; # 与滴眼 剂中的主要成分不可发生理化反应,无配伍禁忌,对 pH 值及 渗透压无明显影响等[ 1、2、5、9]。 4 � 滴眼剂的微生物污染情况 防腐剂的使用十分广泛,几乎所有的滴眼剂中包括抗生 素滴眼剂中都加有防腐剂,例如利福平、氧氟沙星、氯霉素及 进口托百士滴眼剂中都使用了防腐剂。然而, 在实际应用 中,防腐剂种类及浓度的选择、配伍及使用不当,均会造成滴 眼剂的污染,严重威胁患者的健康。上海市对 17中 205瓶滴 眼剂的调查显示,细菌污染率高达 37. 1%,其中绿脓杆菌的 污染率为 10% [ 10]。孙旭光等[ 11]对滴眼剂瓶颈口微生物污染 情况的调查显示,滴眼剂开启后 7 b内瓶口的污染率达 49%。 国外学者对滴眼剂微生物污染情况的调查显示滴眼剂的污 染率为 27% ~ 29% [ 12、13]。Tasli等[ 14]对 43瓶开启后使用二 周内滴眼剂及 49 瓶未开启的滴眼剂微生物污染的调查发 现,未开启使用的滴眼剂的微生物污染率是 10. 2%, 开启使 用的污染率是 34. 8%。其中 6瓶污染了葡萄球菌, 9瓶污染 了 1至 2种细菌。使用洁而灭(苯扎氯铵)作为防腐剂的滴 眼剂细菌污染率是 34. 4%。在未开启的滴眼剂中, 2瓶污染 了金黄色葡萄球菌, 2瓶污染了溶血酶阴性葡萄球菌, 1 瓶污 染了大肠杆菌。可见受检滴眼剂中的防腐剂的防腐能力并 不可靠,防腐效果不理想。 5 � 滴眼剂中防腐剂对眼组织的影响 研究显示滴眼剂对眼组织的毒性主要与防腐剂的毒性 有关,主药,溶剂及其 pH 值也有一定的毒性作用。然而,防 腐剂对眼组织的毒副作用远远没有引起人们足够的重 268 第 19卷第 3期 广 � 东 � 药 � 学 � 院 � 学 � 报 Vol. 19 No. 3 2003年 9月 ACADEMIC JOURNAL OF GUANGDONG COLLEGE OF PHARMACY Sep. 2003 luyuhan 矩形 视[ 15]。张泺应用组织培养法研究了不同种类及不同浓度的 防腐剂对角膜上皮的毒性作用,发现 0. 05%尼泊金乙酯毒性 最轻, 0. 002%硫柳汞和 0. 007氧氰化汞次之, 0. 01%洗必泰 和 0. 01%新洁而灭毒性最大[ 16]。王强等[ 17] 证实,滴眼剂中 常用的防腐剂- 尼泊金乙酯、新洁而灭等对体外培养的人成 纤维细胞的生长有显著的抑制作用。Debbasch 等[ 18]研究了 滴眼剂中 10种常用的防腐剂对 Chang氏结膜细胞的毒性作 用,发现洁而灭( BAC) , Benzododecinium bromide( BOB) ,西曲溴 铵( Cet)的毒性最大,它们导致细胞损伤的机制是低浓度时导 致细胞凋亡,高浓度时导致细胞坏死。国外学者研究比较了 含防腐剂与不含防腐剂的抗青光眼滴眼剂对眼组织的毒性, 结果显示,在所有使用不含防腐剂滴眼剂的患者中,疼痛、不 适,痒,烧灼感,异物感,干眼症,流泪等症状和体征的发生率 均显著低于使用含有防腐剂滴眼剂的患者[ 4]。有研究表明, 长期使用含防腐剂的抗青光眼滴眼剂可导致明显的结膜组 织变化,并可使青光眼滤过手术的成功率下降[ 19]。可见,长 期局部点用含防腐剂的滴眼剂,会对眼组织细胞,如结膜,角 膜上皮,角膜内皮,及小梁组织等造成损害,且有些损害是不 可逆的,给原发病的治疗带来不利影响。 6 � 关于合理使用防腐剂的建议 目前,国内滴眼剂中最常使用的防腐剂是尼泊金乙酯, 这与国外防腐剂的选择有很大的差异。虽然尼泊金乙酯的 毒性相对较低,使用方便, 配伍禁忌少,但是,尼泊金乙酯的 抗菌谱窄,对绿脓杆菌作用弱,且其发挥抑菌作用的速度较 慢,需四周才可以达到完全抑菌,不符合滴眼剂防腐剂作用 范围广泛、防腐起效迅速的要求,因此尼泊金乙酯不适合用 作滴眼剂中的防腐剂[ 20]。遗憾的是,国内绝大多数滴眼剂 中使用的防腐剂都是尼泊金乙酯,可见滴眼剂中防腐剂的选 择亟待改进。毫无疑问,防腐剂的正确选择及合理使用是保 证药品微生物质量,减少污染,降低毒性反应的前提。因此, 在防腐剂的使用问题上必须采取科学严谨的态度,结合滴眼 剂的贮藏及使用特点,严格遵守国家药典对滴眼剂中防腐剂 的规定,积极开发研制新型、低毒的眼用防腐剂,同时应针对 不同种类的滴眼剂选择不同的防腐剂,应统筹考虑防腐剂的 防腐效力及其毒性作用,合理配伍,确保滴眼剂的安全有效。 另外,国外药典要求在滴眼剂说明书上明确标注所用防腐剂 的种类及浓度。国内绝大多数的滴眼剂均未注明所用防腐 剂。在滴眼剂的说明书上注明防腐剂的种类及浓度有助于 药品主管部门抽样检验,同时有助于临床医生正确选择及合 理使用滴眼剂。 参考文献 [ 1]中国药典( 2000 年版二部) [ S] . 2000. 附录 11. [ 2] Appendix % & C. Efficacy of Antimicrobial Preservation. In: 2002 British Pharmacopoeia. [ 3]刘爱明, 李伟,王本敏. 眼用制剂中抑菌剂的眼表损害[ J] . 中国医院药学杂志 , 2002, 22: 371. [ 4] Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucom medication [ J] . Br- J- Ophthalmol. 2002, 86: 418. [ 5] USP25 NF20 Supplement 1[ S] . 2002: 1151. [ 6]罗明生,高天惠. 药剂辅料大全[ M] . 成都: 四川科学技术出 版社, 1995. 46. [ 7]胡绪鸣, 邓思清, 徐荣周, 等 使用滴眼剂工艺学[ M] . 武汉: 武汉出版社, 1997. 52~ 54. [ 8]中国药典( 2000 年版二部) [ S] . 2000. 附录 10. [ 9] Furrer P,Mayer JM, Gurny R. Ocular tolerance of preservatives and alteratives[ J] . Eur J Pharm Biopharm, 2002, 53: 263. [ 10]南京药学院主编. 药剂学 [ M ] . 北京: 人民卫生出版社, 1979. 313. [ 11]孙旭光,罗时运, 王智群. 滴眼剂颈口微生物污染可能性的 临床观察[ J] . Ophthalmol CHN, 1999, 8: 238. [ 12] Orna G, Bottone EJ, Podos SM . Microbial contamination of medi� cations used to treat glaucoma[ J] . Br J ophthamol, 1995, 79: 376. [ 13] Marion AD, Tamert MJ. Bacterial contaminationof timolol in use by non- selected clinicpopulation [ C] . Invest Ophthalmol Vis Sci ( suppl) [ A] . Philadelphia: Lippincott, 1986, 36. [ 14] Tasli H, Cosar G. M icrobial contaminationof eye drops[ J] . Cent Eur J Public Healt, 2001, 9: 162. [ 15] Noecker R. Effects of common ophthalmic preservatives on ocular health[ J] . Adv Ther, 2001, 18: 205. [ 16]张泺. 氯霉素眼药水对角膜上皮细胞的毒性- 组织培养法 研究[ J] . 眼科研究, 1995, 13: 147. [ 17]王强,孙凤梅, 王玉. 皮罗卡品和噻吗心安眼药水对组织培 养人成纤维细胞的影响[ J] . 山东医药, 1996, 36: 6. [ 18] Debbasch C, Brignole F, Pisella PJ. Quaternary ammoniums and othe preservatives� contribution in ox idative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells[ J] . Invest Ophthalmol visual Science, 2001, 42: 642. [ 19] Baudouin C. Mechanisms of failure in glaucoma filtering surgery: a consequence of antiglaucomatous drugs? [ J] . Int J Clin Pharma� col, 1996, 16: 29. [ 20]刘芸,孙莲丽, 王汝龙. 匹罗卡品滴眼剂中防腐剂的研究 [ J] . 首都医药, 1999( 6) : 19. ( 2003- 05- 13 收稿; 2003- 07- 20修回) (上接第 267页) [ 41]谢鸣.中医方剂现代研究[ M] .北京: 学苑出版社, 1997. 63. [ 42]曾根秀子.小青龙汤抗过敏机制研究[ J] .国外医学. 中医中 药分册, 1988, 10( 5) : 54. [ 43]中道升.小青龙汤对牛肾上腺皮质细胞生成类皮质激素的 影响[ J] .和汉医药学杂志, 1999, 14( 4) : 163. [ 44]大久保喜雄.小青龙汤与麦门冬汤对嗜酸性粒细胞生存及 脱粒的作用[ J] .日本东洋医学杂志, 1994, 44( 4) : 1. [ 45]江头洋佑.小青龙汤对支气管哮喘的临床观察[ J] . 日本东 洋医学杂志, 1995, 45( 4) : 859. [ 46]郑军,沈映君. 10 首解表古方对小鼠红细胞糖酵解的影响 [ J] .成都中医学院学报, 1993, 16( 1) : 34. [ 47]田兆雅夫. 用小柴朴汤与半夏厚朴汤合方后症状改善和 IgE 降低的∋型慢性支气管哮喘 3 例[ J] . 国外医学中医中药分 册, 1990, 1212( 3) : 53. [ 48] Homma M, Oka K, Kobayashi H, et al. impact of free magnolol ex� cretions in asthmatic patients who responded well to saiboku- to, a Chinese herbal medicine[ J] . J Pharm Pharmacol, 1993, 45: 884. [ 49]钟历勇, 沈自尹,蔡定芳, 等.补肾健脾活血三类复方对下丘 脑- 垂体- 肾上腺素- 胸腺轴及CRF 基因表达的影响[ J] . 中国中西医结合杂志, 1997, 17( 1) : 39. (收稿日期 � 2003- 02- 10) 269 第 3期 � 张新妹, 等:滴眼剂中防腐剂的合理应用 多剂量包装无防腐剂滴眼液的微生物污染 崔 洁 编译1，凌沛学 审校2 （1.北京同仁医院，北京 100730；2.山东大学药学院，山东 济南 250012） 摘 要：目的 考察多剂量包装中的无防腐剂滴眼液微生物污染的发生率。方法 收集住院患者使用 3 d、门诊患 者使用7 d的滴眼液瓶，用不同类型的培养基平板（巧克力琼脂，血琼脂，真菌培养基和滋养培养基）对滴眼液 进行菌落培养，并以标准的微生物检定技术检定菌落生长。结果 95支滴眼液瓶中，含有10种不同的滴眼液。其 中8支有显著意义的菌落生长。从滴眼液中培养的微生物有 7种，分别为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、 芽孢杆菌、沙雷菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌和α链球菌。金黄色葡萄球菌最常见。结论 多剂量包装的无防腐剂 滴眼液有被潜在致病性微生物污染的危险。 关键词：多剂量包装；无防腐剂滴眼液；微生物污染；菌落培养 中图分类号：R994.1+2 文献编码：A 文章编号：1672-1-979X(2006)07-0052-02 收稿日期：2006-04-20 作者简介：编译：崔洁，北京同仁医院，眼科医师；审校：凌沛学，山东大学药学院教授 滴眼液多数含有防腐剂，用塑料滴眼液瓶包 装。加入防腐剂避免药液受到微生物污染，但防腐 剂可能会刺激眼部、引起过敏和破坏眼表。已有滴 眼液被微生物污染后导致角膜感染和穿孔的报道。 目前，不含防腐剂多剂量包装的滴眼液住院患 者可用3 d，门诊患者可用7 d，但这个时间不是建 立在数据上的。现对无防腐剂滴眼液使用3 d和7 d 后微生物污染进行评价和对比。 1 材料和方法 无防腐剂滴眼液在药房处理并分装于可多次使用 的药瓶中（严格遵守医疗操作规范）。住院患者由 护士给药，门诊患者自己给药。前者用后3 d、后 者用后7 d，回收用过的药瓶。共有10种不同种类 的无防腐剂滴眼液，见表1。 对滴眼液同时进行质和量的分析。将1 ml滴眼 液分别加入至两种血培养瓶中（需氧和厌氧），保 温最长至14 d。若显示菌落生长，将培养基定量取 出适量，按照标准实验室操作检测。 定量分析：吸取0.1 ml滴眼液，滴于2个血琼 脂平板培养基、1个巧克力琼脂平板培养基和2个萨 布罗右旋糖琼脂平板培养基的表面。0.1 ml的滴眼液 沿琼脂平板的表面分散。血琼脂平板培养基分别做 需氧培养和厌氧培养，均为37 ℃，48 h，再置于 30 ℃培养5 d。巧克力平板培养基培养于CO2环境 中， 37 ℃，7 d。萨布罗右旋糖琼脂平板培养基分 别以37 ℃和30 ℃培养14 d。保温结束时，对菌落 计数，并计算菌落形成以单位/L评分。所有分离得 到的菌落均要检定并保存。 表1 滴眼液分析 采用二项式分布计算污染发生率的95%及99%可 信区间。用Fisher精确度测试抗生素制剂组和非抗 生素制剂组，住院患者组和门诊患者组污染发生率 统计学差异。 2 结果 共评价95支眼药瓶，75支来自住院患者，20支 来自门诊患者。检测的滴眼液范围和被细菌污染的 瓶数见表1。95支药瓶中8支被细菌污染，发生率 为8.4%，95%可信区间为3.71% ~ 15.9%，99%可 信区间为2.77%~18.5%。53支抗生素滴眼液无一支 食品与药品 Food and Drug 2006年第8卷第07A期5 2 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 显示出细菌污染的迹象，而42支非抗生素药瓶的总 污染发生率为19%，两组间有显著性差异（P<0. 01）。羟丙甲纤维素眼药瓶最易被污染（60%）， 其次为泼尼松龙（21.4%），再次为乙酰半胱氨酸 （11.1%）。 从住院患者收集的 7 5支药瓶中，3支污染 (4%)，从门诊患者收集的20支药瓶中5支污染 (25%)，两组间有显著性差异 (P<0.01)。从前者收 集的药瓶中42支为非抗生素制剂，污染率为12%。 从后者收集来的非抗生素滴眼液药瓶中，污染率为 38%。两组间也具有显著性差异 (P <0.01)。污染的 微生物种类见表2。 被污染眼药瓶培养基中有的生长出不止一种微生 物。最常见的污染微生物为金黄色葡萄球菌，发生 率为4.5%。 表2 污染微生物的种类 3 讨论 多剂量包装的无防腐剂滴眼液不论在院内条件 或院外条件下使用均有很高的微生物污染发生率 （8.4%），非抗生素滴眼液的污染率高达19%。院 外患者的滴眼液比院内患者更易被污染，污染率最 高的是院外条件下使用的非抗生素类滴眼液 （38%）。含有防腐剂成分的滴眼液微生物污染率 为2.2% ~ 34.8%。 共计检测到了7种微生物，仅有一种为结膜囊正 常菌群（凝固酶阴性葡萄球菌）。滴眼液的微生物 污染可导致严重的眼部感染，眼表的正常防御机制 因局部使用激素受到损害时，更易发生。有眼表疾 病的患者及眼内手术后的患者，由于存在伤口裂 隙，使用污染的滴眼液可能导致毁灭性的后果。 非抗生素药瓶很容易被污染。庆大霉素和头孢 霉素培养结果呈阴性，可能是因为有高浓度的抗生 素，或使用的技术还不够灵敏来分离得到污染菌。 曾有对含有防腐剂滴眼液的研究表明，β阻滞剂 类、类固醇类和眼表润滑的滴眼液的污染率较高。 在一项研究中，有目的地将4种不同的微生物接种于 各种无防腐剂滴眼液，测定其内在的抗菌效力，结 论是：即使含有防腐剂，乙酰半胱氨酸、羟丙甲纤 维素和泼尼松龙滴眼液仍易被污染。 滴眼液污染可能与药瓶的设计有关。在给药过 程中，连接在瓶盖的管完全露在容器外面，这就使 容器中的内容物直接暴露于外，内容物溢出增加了 污染的可能性。造成污染的另一个危险因素是给药 的方法不当，尤其当患者在院外条件下自己给药时 更容易发生。患者可能会将管头不经意地接触到眼 睛或皮肤，造成再一次污染容器。需要频繁给药的 患者，由于可能出现上述情况，污染的危险性显著 增加。 虽然已经出现替代产品，但目前市场上尚无确 实证明可以降低污染率的无防腐剂滴眼液多剂量包装 的容器。法国已经出现多剂量包装的塑料挤压式药 水瓶，它带有清洁滤过装置，在滴眼液到达眼表之 前，将防腐剂去除。美国用硼酸-过硼酸混合物的 形式保存药物，从而形成过氧化氢防腐系统，当它 到达眼表时会分解为水和氧气。然而，上述设计都 未进行临床试验以证实它们减少微生物污染的确实有 效性，而且这些设计都是建立在塑料挤压式的螺旋 帽瓶子的基础上，仍会导致细菌性角膜炎的发生。 现在市场上有单剂量瓶装（UDVs）的无防腐剂滴眼 液出售，但过于昂贵。而且携带不方便。 多剂量包装的无防腐剂滴眼液存在被潜在致病性 微生物污染的危险。这可能会增加患者发生严重眼 部感染的危险性。在为眼表防御系统有缺陷的患者 开处方时，需慎重对待。 （原文为Rahman M Q等，Microbial contami- nation of preservative free eye drops in multiple ap- plication containers. 刊于Br J Ophthalmol, 2006, 90 (2): 139-141.） 食品与药品 Food and Drug 2006年第8卷第07A期 5 3 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条 luyuhan 线条