心脏外疾病的溶栓治疗

·讲座与综述· 心脏外疾病的溶栓治疗 梁峰，胡大一 基金项目:北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助 (No:2009-3-68) ，首都医学发展科研基金(No:2009-3261) 作者单位:102600 北京市，首都医科大学大兴医院心内科(梁 峰) ;100044 北京市，北京大学人民医院心脏中心(胡大一) 通信作者:胡大一 【关键词】 肺栓塞;脑卒中，急性，缺血性;深静脉血栓;溶栓治疗 【中图分类号】 R 541． 9 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674 － 3296(2011)01A － 0153 － 04 1 肺栓塞的溶栓治疗 肺栓塞(PE)是一种常见的疾病，美国每年约有 65 万人患 PE，若就诊时血液动力学不稳定者，院内病死率达 30%。PE 常起源于下肢或骨盆的深静脉血栓，深静脉血栓脱落并随血流 进入肺循环，栓塞于肺动脉。如果血栓足够大，堵塞肺动脉主 支，可导致血液动力学不稳定，伴随右心力衰竭，可导致死亡。 目前 PE的溶栓治疗仍然存在争议。 PE的严重程度差异较大，可表现为急性大面积 PE、急性 肺梗死、急性 PE，而无肺梗死、多发性 PE。而仅急性大面积 PE、即刻死亡风险高的患者，无溶栓禁忌证才适宜溶栓治疗。 其他类型的 PE可抗凝或抗栓治疗。然而，血液动力学稳定但 右心功能不全的患者，由于其死亡风险增高，故溶栓治疗可能 有效。血压正常而右心功能不全的患者溶栓治疗仍然存在争 议，有关此种患者溶栓治疗的效果，需要大规模试验证实，试验 需用现代的方法及正常血压而高危的入选患者［1］。 美国胸科医师学会抗栓指南第 8 版(ACCP8)建议［2］，PE 合并血液动力学不稳定的患者应给予溶栓治疗，然而持续组织 低灌注可导致多器官功能衰竭。一直等到 PE 患者需升压药 物时才行溶栓治疗，对患者是有害的。故对 PE 患者是否行溶 栓治疗，需要进行快速、准确的危险分层，即死亡和出血风险的 衡量评估。PE无血液动力学异常，但伴随不良预后因素包括: (1)患者临床表现明显病态，伴随严重呼吸困难、烦躁不安以 及氧饱和度降低; (2)肌钙蛋白升高，提示右心室微灶梗死; (3)心脏彩色多普勒超声示，右心室功能不全;(4)胸部 CT示， 右心室增大。这些患者不良预后的风险高，既使最初血压保持 正常，溶栓治疗可能获益。故建议无低血压、高危且出血风险 低的患者给予溶栓治疗。PE 出血风险的评估与心肌梗死相 似，溶栓治疗的主要禁忌证包括:颅内疾病患者;控制不佳的高 血压患者;最近的大手术和肿瘤患者。但需要进一步的研究明 确血压正常而高危的 PE患者行溶栓治疗的获益与风险［3，4］。 急性大面积 PE 除一般、非特异的症状外，也出现低血压 ［即收缩压 ＜ 90mm Hg(1mm Hg = 0． 133kPa)或动脉收缩压下 降至少 40mm Hg持续≥15min］和(或)心源性休克［5］。PE 患 者常突然出现心功能代偿失调，一旦出现血液动力学不稳定， 病死率极高。当决定溶栓治疗时，应选用起效最快、疗效和完 全性可以接受的纤溶剂。 大面积 PE患者静脉滴注纤溶剂期间不应给予肝素，溶栓 治疗后建议行抗凝治疗防止血栓再形成，活化部分凝血活酶时 间(APTT)降至正常 2 倍以内后开始使用肝素。最严重的情 况，PE可导致心脏骤停。心脏骤停的最初心律失常为无脉性 电活动和心脏静止。PE 导致的心脏骤停病死率高达 70%左 右。许多病例报道显示，PE 引起的心脏骤停使用静脉推注用 的纤溶剂，具有极大的冒险性。临床医师主要目标是防止心脏 骤停，并识别 PE需溶栓治疗的患者。 瑞替普酶(reteplase) ，美国食品和药物管理局(FDA)只批 准用于急性心肌梗死，但是广泛用于急性深静脉血栓和 PE。 使用的剂量与用于急性心肌梗死的剂量相同:2 次均静脉推注 10mU瑞替普酶，间隔 30min。阿替普酶(alteplase) ，FDA 批准 用于肺血栓栓塞症的是 100mg连续静脉输注 2h。或首先 15mg静脉推注，随后 85mg静脉滴注 2h，静脉滴注阿替普酶期 间停止肝素的使用。部分医院使用 90min加速给药法，可能较 2h给药法作用快、安全以及更有效。体质量 ＜ 67kg者，静脉推 注 15mg，继之以 0. 75mg /kg(最大 50mg)剂量静脉滴注 30min， 然后 0． 50mg /kg(最大 35mg)静脉滴注 60min。体质量 ＞ 67kg 者，静脉推注 15mg，继之 50mg 静脉滴注 30min，然后 35mg 静 脉滴注 60min［6 ～ 9］。尿激酶［10］和链激酶［7］虽然 FDA批准 12 ～ 24h静脉滴注治疗法，但实验显示，2h给药法更有效。 ACCP8 建议，对诊断明确的 PE 的患者，建议短期给予低 分子肝素(1A级)、静脉用普通肝素(1A级)、普通肝素皮下注 射并监测和调整剂量(1A级) ，以及皮下注射固定剂量的肝素 (1A级)、磺达肝癸钠(1A级)。所有 PE 患者应进行快速危险 分层(1C级) ，合并明显血流动力学不稳定者，如无溶栓出血的 主要禁忌证，推荐给予溶栓治疗。这些患者的溶栓治疗应尽早 给予，避免发生不可逆的心源性休克。无低血压、高危、且出血 风险低的 PE患者，推荐给予溶栓治疗(2B 级)。溶栓治疗的 选择取决于对 PE 患者严重性、预后和出血风险的评价，大部 分 PE患者不推荐溶栓治疗(1B)。选择溶栓治疗的急性 PE患 者，推荐从外周静脉给药而不推荐从肺动脉导管给药(1B级)。 急性 PE患者进行溶栓治疗时，推荐使用短时间静脉滴注方案 (如 2h静脉滴注纤溶剂方案)优于长时间的静脉滴注方案(如 24h静脉滴注纤溶剂方案)。 PE严重威胁患者生命，但由于出血风险不能行溶栓治疗 或病情严重无足够时间使溶栓治疗起效，如果技术条件适宜， 患者经高度筛选后则可行肺动脉栓子切除术(2C级)。如无禁 忌证，普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠抗凝治疗应尽早给 予，尽量在 PE诊断性检查前给予。普通肝素静脉滴注可与溶 栓治疗合用于 PE，因此只要考虑溶栓治疗，最初静脉使用肝素 是合理的。在 PE溶栓治疗的随机试验中，静脉给予肝素不同 方案比较未曾进行［11］。 溶栓治疗前，全剂量的静脉肝素(如静脉推注 80U /kg，随 后以 18U·kg －1·h －1速度开始静脉滴注)应该给予。静脉滴 注纤溶剂期间，静脉肝素可以继续也可停止(2 种方案未行比 ·351·临床合理用药 2011 年 1 月第 4 卷第 1A期 Chin J of Clinical Rational Drug Use，January 2011，Vol. 4 No. 1A 较)。在静脉滴注重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)期间，美 国监管机构建议停止静脉给予肝素，而其他国家持续静脉滴 注。纤溶剂静脉滴注完毕，静脉给予肝素重新开始或继续(不 必给予静脉推注) ，溶栓后立即行 APTT 监测，APTT 不应 ＞ 80s，根据 APTT结果，调整静脉滴注肝素的速度。 2 急性缺血性脑卒中的溶栓治疗 在美国脑卒中是长期致残的首要原因，是死亡的第 3 大原 因。美国每年有 70 万新发病例，85%为缺血性，其余为出血 性。缺血性脑卒中患者 30d 病死率为 8% ～ 12%［12］。急性缺 血性脑卒中的静脉溶栓治疗已被广泛接受。 1996 年 FDA批准人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)用于急 性缺血性脑卒中，部分基于美国国家神经紊乱研究所(NINDS) rt-PA脑卒中研究结果，其能改善 24h神经功能，主要风险是症 状性颅内出血，rt-PA 的发生率为 6． 4%、而安慰剂为 0. 6%［13］。 对缺血性脑卒中的溶栓治疗，链激酶溶栓因脑出血率高不 应使用［14］;替奈普酶似乎是有效的纤溶剂，出血并发症少，其 对神经功能的改善和安全性有待于进一步与 rt-PA 的比较研 究［15］;去氨普酶(desmoteplase)因疗效不明显而停用［16］。 FDA批准急性脑卒中在症状发作 3h 内用阿替普酶溶栓 治疗。目前，许多试验评价第 3 代纤溶剂对脑卒中的疗效和安 全性。患者最好到有脑卒中中心的医院，明确规定症状发作的 时间范围(＜ 3h) ，患者就诊时必须有可评估的神经功能缺损， 脑卒中的严重程度必须用美国国立卫生研究院卒中量表评分 (最大 42 分) ，＞ 22 分者由于大面积脑梗死转为出血的风险 高，而 ＜ 4 分者仅轻微神经功能缺损，均不适宜溶栓治疗。 虽然大面积脑梗死患者脑出血风险高的人群，如不合并其 他排除标准，仍适宜溶栓治疗，因为这些患者潜在的获益是巨 大的，这些患者如果不进行溶栓治疗其后果非常严重。溶栓治 疗前必须审查入选和排除标准。注意蛛网膜下腔出血，其早期 出现而 CT扫描无改变。 阿替普酶对急性脑卒中溶栓治疗的禁忌证如下:(1)绝对 禁忌证:脑出血史或脑出血证据;临床表现提示蛛网膜下腔出 血;已知的动静脉畸形;收缩压 ＞ 186mm Hg 或舒张压 ＞ 110mm Hg，既使反复测量和治疗;检查有既往脑卒中后残留的 神经功能缺损;血小板计数 ＜ 10 万 /mm3;凝血酶原时间 ＞ 15s 或国际标准化比值(INR)＞ 1． 7;活动性内出血或急性外伤(骨 折) ;3 个月内的头部外伤或卒中;1 周内不能压迫部位的动脉 穿刺。(2)相对禁忌证:疑似急性心包炎;快速好转的脑卒中症 状;3个月内的心肌梗死;血糖水平 ＜50mg /dl或 ＞400mg /dl。 如果无禁忌证，建立 2 条静脉通路，一条用于静脉滴注阿 替普酶，另一条用于治疗可能出现的任何并发症。急性脑卒中 阿替普酶溶栓治疗的建议剂量为 0． 9mg /kg(最大 90mg)静脉 滴注 60min，总量的 10%静脉滴注前 1min内静脉推注［17］。 患者必须入住重症监护病房，以便于反复评价神经功能、 血压测量以及心血管临床表现监测。临床医师必须能迅速识 别和治疗发生的并发症。脑卒中溶栓治疗的效果与患者严格 的入选和排除标准密切相关。 急性脑卒中的阿替普酶溶栓治疗不需辅助治疗，抗凝和抗 血小板治疗可能增加出血并发症，故阿替普酶溶栓治疗的 24h 内不推荐使用抗凝和抗血小板治疗。 急性脑卒中发作 3h内，并严格筛选的患者，阿替普酶溶栓 治疗是安全有效的［18，19］。阿替普酶治疗越早，获益越明显，归 因于挽救缺血周边的脑组织，虽然溶栓治疗具有风险，但在合 适的患者，风险并不大于获益。 最近的试验评价阿替普酶对急性脑卒中发作 3 ～ 4． 5h 患 者的疗效和安全性，结果显著改善临床预后，但脑出血的发生 率明显增高，病死率并不降低［20］。为 3h内未治疗的患者提供 治疗机会，3 ～ 4． 5h阿替普酶溶栓治疗仍然安全。阿替普酶治 疗越早获益越大，3h的时间窗来自于 NINDS试验，随着脑动脉 闭塞时间的延长溶栓的益处降低。 溶栓治疗另一可选择的方案是低剂量局部动脉内溶栓治 疗，目前 FDA未批准急性脑卒中的局部动脉内溶栓治疗，故其 是非标准的治疗策略。对症状发作 3 ～ 6h、大脑中动脉闭塞并 高度选择的患者，局部动脉内溶栓治疗是一种可选择的治疗策 略，否则就不适宜阿替普酶静脉溶栓治疗［18］。 接受溶栓治疗的急性脑卒中患者必须持续神经功能和心 血管临床表现评价，2h内每 15 分钟监测 1 次血压，6h 内每 30 分钟监测 1 次血压，16h内每小时监测 1 次血压。溶栓治疗期 间和溶栓后需要严格的血压监测，以便预防并发症。如果出现 神经功能恶化的表现，立即停止纤溶剂输注，并行急诊 CT 检 查和专家会诊。 ACCP8 建议［21］，发病 3h内的急性脑卒中 rt-PA 静脉溶栓 治疗:对适宜溶栓治疗的患者，推荐静脉给予阿替普酶，剂量为 0． 9mg /kg(最大 90mg) ，总量的 10%静脉推注，剩余剂量 60min 静脉滴注，必须明确在发病 3h 内进行治疗(1A 级)。适宜 rt- PA溶栓治疗者在症状发作 3h 内尽快进行(1A 级)。大面积 (＞ 1 /3 大脑中动脉供血区域)并 CT 确定的低密度区患者，不 建议 rt-PA 溶栓治疗(2B 级)。急性脑卒中患者，发病 ＞ 3h 但 ＜ 4． 5h，不建议 rt-PA 静脉溶栓治疗(2A 级)。发病 ＞ 4． 5h 的患者，禁用 rt-PA 静脉溶栓治疗(1A 级)。急性脑卒中患者 发病 0 ～ 6h者，禁用链激酶溶栓治疗(1A级)。 对血管造影证实大脑中动脉闭塞，而基线 CT /MRI扫描无 严重早期梗死征象的患者，其适合发病 6h内溶栓治疗，在合适 的脑卒中中心(具有合适的神经学科和介入学技术)并高度选 择的患者，建议 rt-PA 局部动脉内溶栓治疗(2C 级)。急性基 底动脉血栓，CT /MRI无严重梗死证据者，建议 rt-PA动脉内或 静脉内溶栓治疗，具体取决于现有的资源或能力(2C级)。 对急性脑卒中活动限制的患者，推荐给予预防性低剂量皮 下肝素或低分子肝素(1A 级) ;抗凝禁忌的患者，推荐间断气 囊压迫设备或弹力袜(1B级)。 急性缺血性脑卒中不适宜溶栓治疗者，禁用全量的抗凝治 疗，包括静脉或皮下低分子肝素或肝素(1B 级)。不适宜溶栓 治疗、并未接受溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，推荐早期 给予阿司匹林治疗(最初剂量 150 ～ 325mg) (1A级)。 3 深静脉血栓的溶栓治疗 当肢体远段静脉血凝块形成则深静脉血栓产生，血栓的碎 片脱落并循环至肺，产生 PE。美国每年有 60 万患者发生静脉 血栓栓塞。早期诊断和治疗是预防发病和死亡的关键，深静脉 血栓死亡主要归因于大面积 PE。 深静脉血栓最初的主要治疗是抗凝治疗。广泛近端深静 脉的血栓(如髂股部深静脉血栓，上肢深静脉血栓，症状发 作 ＜ 14d，肢体功能良好，预计寿命 ＞ 1 年) ，而出血风险低，并 高度选择的患者，如果现有的资源合适，则导管直接溶栓治疗 可减轻症状及血栓后的病情［22］。导管直接溶栓治疗，将纤溶 剂通过静脉插入的导管直接注入血栓部。血凝块部纤维蛋白 ·451· 临床合理用药 2011 年 1 月第 4 卷第 1A期 Chin J of Clinical Rational Drug Use，January 2011，Vol. 4 No. 1A 特异性纤溶剂(如阿替普酶)的直接注入可替代持续静滴溶栓 治疗，缩短纤溶剂全身循环的时间［23］。对广泛近端深静脉的 血栓、而出血风险低、并高度选择的患者，如导管直接溶栓治疗 不能进行，静脉溶栓治疗是可选择的手段。 瑞替普酶，FDA未批准用于深静脉血栓的溶栓治疗，现用 于导管直接溶栓治疗，1mU/h速度静脉滴注持续 18 ～ 36h。阿 替普酶，对深静脉血栓的溶栓治疗，导管直接溶栓治疗，1 ～ 1. 5mg /h持续 12 ～ 24h。 尿激酶，对深静脉血栓用静脉给药溶栓治疗，4400U /kg 静 脉推注，继之 4400U·kg －1·h －1持续静脉滴注，维持 1 ～ 3d，直 至临床或辅助检查显示血栓溶解。如果可进行血栓局部给药， 则可避免全身纤溶状态，推荐剂量为 25 万 U 静脉推注，继之 500U·kg －1·h －1持续给药，如果血栓溶解不充分，给药速度可 逐步增加到 2000U·kg －1·h －1。 链激酶，对深静脉血栓的溶栓治疗，25 万 U 静脉推注，继 之 10 万 U/h持续静脉滴注，维持 1 ～ 3d，直至临床或辅助检查 显示血栓溶解。ACCP8 建议［2］，对急性广泛近端深静脉的血 栓、而出血风险低、并高度选择的患者，如果现有的资源和技术 合适，则导管直接溶栓治疗可减轻急性期症状及血栓后的病情 (2B级)。急性深静脉血栓患者，导管直接溶栓治疗成功后，推 荐球囊扩张成形术或支架置入治疗血栓下的静脉病变(2C 级)。如果现有技术及资源合适，推荐机械性祛栓［包括血栓 破碎和(或)血栓抽吸］结合药物溶栓治疗优于单纯导管直接 溶栓治疗，缩短治疗时间(2C级)。急性深静脉血栓患者，导管 直接溶栓治疗成功后，推荐与未行导管直接溶栓治疗的患者同 样强度和时间的抗凝治疗(1C级)。 对广泛近端深静脉的血栓、而出血风险低、并高度选择的 患者，如果导管直接溶栓治疗不能进行，推荐静脉溶栓治疗，可 能减轻急性期症状及深静脉血栓后的病情(2C级)。急性深静 脉血栓患者，推荐不应单纯使用经皮机械血栓切除术治疗 (2C级)。 对多数急性上肢近端深静脉血栓患者，禁止常规静脉或导 管直接溶栓治疗(1C级)。对急性上肢深静脉血栓并高度选择 的患者(如出血风险低，近期发作的严重症状) ，如果现有技术 和资源合适，推荐起初行短期导管直接溶栓治疗(2C级)。 4 外周动脉的溶栓治疗 外周动脉疾病(PAD)是动脉粥样硬化常见的表现，可表现 为外周血流受阻。低剂量动脉内溶栓治疗用于急性动脉闭塞。 即刻溶栓治疗对多数急性外周动脉闭塞患者是最初治疗选择。 导管直接溶栓治疗并随后血管成形术和支架置入，在许多情况 减少动脉开通手术治疗的需要，不增加截肢和死亡的风险，但 溶栓治疗导致出血发生率和栓塞率增加。威胁肢体存活的缺 血患者不适宜局部溶栓治疗，因为通常需 6 ～ 72h 才能使血栓 溶解，这些患者需要急诊栓子切除术。对不威胁肢体存活的缺 血 ＜ 14d、并由原位血栓引起的患者，导管直接溶栓治疗是一种 保留可用的治疗手段［24 ～ 27］。血栓 ＞ 30d的患者对局部溶栓治 疗不可能有效。 以前链激酶被广泛使用，现被尿激酶和阿替普酶替代，瑞 替普酶、替奈普酶已进行研究应用，阿替普酶、瑞替普酶和替奈 普酶的最佳剂量和浓度仍在探索中。 瑞替普酶 0． 5mU /h动脉内输注。阿替普酶的标准剂量为 0． 05 ～ 0． 1mg·kg －1·h －1动脉内输注，高剂量方案 30min 内 5mg剂量快速静脉推注 3 次，继之 3． 5mg /h 输注至 4h。尿激 酶 4000U /min输注直至血管再通，继之 1000 ～ 2000U /min直至 血栓完全溶解，均动脉内给药。链激酶，动脉给药 5000 ～ 10 000U /h。 ACCP8 建议［27］，急性动脉血栓或栓塞的患者，推荐立即静 脉肝素抗凝治疗，优于无抗凝(1C级)。行栓子切除术的患者， 推荐静脉肝素抗凝后长期维生素 K拮抗剂抗凝治疗(2C 级)。 短期(＜ 14d)的血栓或栓塞疾病，推荐动脉内溶栓治疗(2B 级) ，但必须明确溶栓治疗获得再灌注期间患者肌肉坏死和缺 血性神经损伤的风险低。 对持续时间 ＜ 14d的原位动脉闭塞，建议溶栓治疗后对病 变血管行成形术。如果溶栓治疗导致再灌注治疗不可接受的 延误，建议立即手术再血管化，推荐包括不可逆缺血患者的直 接截肢治疗。对旁路移植血管闭塞的治疗选择包括:手术血栓 切除术并移植血管成形;导管直接溶栓治疗，进行新的血管移 植。治疗选择考虑的因素包括:旁路移植血管的年限和情况; 缺血持续时间和程度;远段血管(需行搭桥血管的远段)的可 利用情况。良好的旁路血管近期闭塞者，建议溶栓为主要的治 疗方式。溶栓治疗可使血栓阻塞性血流的血管畅通，但血栓性 旁路血管的成功溶栓后 1 年开通率低(± 20%)。 5 中心静脉通路堵塞的溶栓治疗 中心静脉导管是需要持续静脉通路和定期慢性治疗的重 要组成部分。中心静脉导管易于出现闭塞，如血栓性闭塞发生 率为 2% ～40%［28］，溶栓治疗可使 85% ～ 90%的闭塞性导管 再开通，而不需拔出中心静脉导管。 链激酶通常不被使用，由于其抗原性和过敏反应。1999 年以前使用尿激酶，但当 FDA 报道药物可能被病毒污染后一 度中断供应，目前再次使用，但对清理闭塞的静脉导管并非 FDA批准的适应证。随机试验显示，t-PA 明显优于尿激酶 (1 万 U)［29］。 阿替普酶，FDA批准用于血栓闭塞性中心静脉导管闭塞， 2mg /2ml使用，容量足够充满多数导管腔。对体质量≥30kg患 者，2mg溶于 2ml盐水使用;体质量≤30kg 患者，充满 100%的 导管内部腔容积，不超过 2mg /2ml 盐水。导管内保留30min ～ 2h，然后抽出。可反复进行，如不成功，可 2mg /50ml输注 4h。 尿激酶用于清理导管的剂量是每个导管 5000U 1 ～ 2min 注入，留置 1 ～ 4h，抽出。如果 5000U清理导管失败可重复用 1 万 U，注入导管内的液体容积与导管的容量相同。对透析的患 者，每个导管 5000U 1 ～ 2min 注入，留置 1 ～ 2d，然后抽出。链 激酶 25 万 U溶于 2ml液体缓慢注入闭塞的鞘管臂，松开鞘管 臂 2h，其后抽出鞘管臂物，用盐水冲洗，再次连接。替奈 普酶 2mg，注入导管内留置 1h。TROPICS3 试验显示，对血液透 析导管明显改善血流速度，安全性好。 6 人工心脏瓣膜后血栓的溶栓治疗 ACCP8 建议［30］，对右心系统人工瓣膜的血栓，血栓体积大 或心功能Ⅲ ～Ⅳ级者，推荐溶栓治疗(1C 级)。对左心系统人 工瓣膜的血栓，心功能分级Ⅰ ～Ⅱ级并血栓面积小(＜ 0． 8cm2) 者，推荐溶栓治疗;另一选择是，对左心系统极小非阻塞性血 栓，静脉使用肝素并随后多次彩色超声心动图检查，明确血栓 溶解及好转(2C级)。对左心系统人工瓣膜，心功能分级Ⅲ ～ Ⅳ级且血栓面积小(＜ 0． 8cm2)者，推荐溶栓治疗(2C 级)。对 左心系统人工瓣膜，血栓面积大(＞ 0. 8cm2) ，考虑急诊手术治 疗;如果手术不能进行或考虑手术危险高，推荐溶栓治疗(2C 级)。对人工瓣膜血栓成功溶解的患者，推荐开始静脉给予肝 ·551·临床合理用药 2011 年 1 月第 4 卷第 1A期 Chin J of Clinical Rational Drug Use，January 2011，Vol. 4 No. 1A 素和维生素 K 拮抗剂治疗，肝素静脉滴注直到 INR 达标。对 主动瓣机械瓣膜置换者，推荐维持高强度的 INR 值(目标值 3. 5，范围 3． 0 ～ 4． 0)加阿司匹林(50 ～ 100mg /d)。对二尖瓣机 械瓣膜置换者，推荐维持高强度的 INR 值(目标值 4． 0，范围 3. 5 ～ 4． 5)加阿司匹林(50 ～ 100mg /d) (2C级)。 参考文献 1 Konstantinides SV． Massive pulmonary embolism:what level of aggres- sion［J］． Semin Respir Crit Care Med，2008，29(1) :47 － 55． 2 Kearon C，Kahn SR，Agnelli G，et al． Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease:American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition) ［J］． Chest，2008，133 (suppl 6) :S454 － S545． 3 Agnelli G，Becattini C，Kirschstein T． Thrombolysis vs heparin in the treatment of pulmonary embolism:a clinical outcome-based meta-analysis ［J］． Arch Intern Med，2002，162:2537 － 2541． 4 Wan S，Quinlan DJ，Agnelli G，et al． Thrombolysis compared with hepa- rin for the initial treatment of pulmonary embolism:a meta-analysis of the 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