10缺血-再灌注损伤

null第十章 缺血－再灌注损伤第十章 缺血－再灌注损伤心脏介入手术心脏介入手术经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 null 1 2 3 4h损伤程 度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）： 组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损 伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化 的综合症。null钙反常（calcium paradox）： 以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygen paradox）： 预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。 pH反常（pH paradox）： 再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。 第一节 IRI原因和影响因素第一节 IRI原因和影响因素原因 引起血流重新恢复的因素第二节 IRI的发生机制第二节 IRI的发生机制缺血期： ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期： 恢复供氧产生自由基 Ca2+超载 炎症反应一、自由基产生增多及其损害作用一、自由基产生增多及其损害作用 [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。 氧自由基氧自由基O2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子 O2- 羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）清除一氧化氮和脂性自由基一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根 ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO·活性氧：化学性质活泼的含氧物质。 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低 VitE、A、C GSH-PX CAT SOD自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用自由基的损伤作用2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂二、钙超载二、钙超载 [钙超载] 是指Ca2+在细胞内大量聚集，引 起细胞受损，组织器官功能障碍。null细胞内Ca2+的稳态调节 IRI引起钙超载的机制 IRI引起钙超载的机制1 Na+/Ca2+交换异常 胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+↑胞内高H+的影响 IRI引起钙超载的机制 IRI引起钙超载的机制1 Na+/Ca2+交换异常 蛋白激酶C（PKC）活化的影响 IRI引起钙超载的机制 2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤 IRI引起钙超载的机制钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍 激活多种酶钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体 损伤三、白细胞的作用三、白细胞的作用局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。中性粒细胞介导的再灌注损伤细胞损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管通透性增加再灌注 损伤IRI的主要发病机制IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复第三节 IRI时机体的功能及代谢变化第三节 IRI时机体的功能及代谢变化一、IRI对心功能的影响一、IRI对心功能的影响 再灌注性 心律失常心肌动作电位时程不均一 心肌动作电位后延迟后除极的形成 心肌电生理特性改变 纤颤阈降低 NO减少 心功能 变化 心肌舒缩 功能降低心肌顿抑钙超载 自由基爆发性生成IRI对心功能的影响 心肌代谢变化 ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 线粒体损伤心肌超微 结构变化IRI对心功能的影响二、脑IRI损伤的变化1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的 脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化脑IRI损伤的变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化脑IRI损伤的变化脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸） 抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿 脑细胞坏死三、小肠的IRI三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征: 上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基其它器官IRI其它器官IRI 1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死第四节 IRI的防治原则第四节 IRI的防治原则缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用null小结IRI概念 IRI损伤的发生机制 重要器官的IRI损伤的变化null制作