局灶节段肾小球硬化症的诊断与治疗

JournalofChina-J印anFriendshipHospital,2009Aug,V01．23．No．4中日友好医院学报2009年第23卷第4期 241 局灶节段肾小球硬化症的诊断与治疗 徐潇漪1-一．谌贻璞2 (1．北京协和医学院研究生院，北京100730；2冲日友好医院肾病中心，北京100029) 中图分类号：R692．3+1文献标识码：A 文章编号：1001-0025(2009)04--0241-03 doi：10．3969／j．issn．1001-0025．2009．04．017 局灶节段肾小球硬化症(focalsegmentalglomerulose． crosis。FSGS)是一组临床及病理表现都具有特点的肾小球 疾病．该病近年在世界范围内发病率有明显上升11．日。本病 临床以大量蛋白尿及肾病综合征为主要表现，病理呈现肾 小球局灶节段性硬化。通常根据病因将其分为原发性和继 发性两大类．本文重点讨论原发性FSGS的表现、治疗和预 后。 1 FSGS的病理表现 1．1 FSGS的病理分型演变过程 FSGS目前的病理分型是经历多年逐渐认识过程形 成的131。早在1925年，Fahr在研究脂质肾病时．即观察到了 肾小球的局灶节段硬化表现。1957年。Rich在脂质肾病患 者的尸检过程发现了肾脏皮髓交界处的肾小球局灶节段 硬化。这种改变后被认为是“经典型FSGS”(classicFSGS)， FSGS的病理类型分类诊断在上世纪80年代以后逐步得 到细化p】。出现了如下变异型：①周缘型FSGS(pefipherM rSGS)。②顶端病变型FSGS(tiplesionFSGS)。③细胞型 FSGS(cellularFSGS)。④塌陷型FSGS(collapsingFSGS)。(9 系膜增生型FSGS(mesangialhypereellularFSGS)。 1．2 FSGS的病理分型及诊断标准 2004年，D钮ati等发表了新的FsGS国际病理分型 标准，根据光镜表现原发性FSGS被分成如下5型：非特殊 型、f-IN型、细胞型、顶端型和塌陷型[41。下面将对各型病理 表现及诊断标准作一介绍。 非特殊型M：系膜基质增多导致节段性硬化．其部位 可在肾小球门周或(和)周缘，以及其它部位，伴或不伴球 性硬化。硬化部位出现泡沫细胞。常有球囊粘连及玻璃样 变。有或无足细胞增生肥大及系膜细胞增生。有时可见肾 小球肥大及小动脉玻璃样变。此型为排除性诊断，随病情 进展。其他4型均可进展为此型。 f-iN型13·41：诊断必须同时满足以下2项标准：①至少 1个肾小球的f-I／舌1部位出现玻璃样变，伴或不伴硬化；②呈 节段病变的肾小球50％以上必须有门周硬化和(或)玻璃 样变。常伴小动脉玻璃样变，并可与肾小球门周玻璃样变 相连。硬化部位可见泡沫细胞。少见足细胞增生肥大；一般 不伴系膜细胞增生。肾小球肥大及球囊粘连常见。该型需 除外细胞型、顶端型和塌陷型才能诊断。 细胞型[’-s／：该型至少见1个肾小球毛细血管内细胞 增多，至少累及25％毛细血管袢，导致毛细血管官腔闭塞。 节段病变可发生于肾小球的任何部位。毛细血管内细胞主 要为泡沫细胞、巨噬细胞和内皮细胞．有时也有中性粒细 胞及淋巴细胞，且偶见细胞凋亡，形成核固缩和核碎裂。有 时可见基底膜下透亮区．但是节段性玻璃样变或硬化却不 常见。损伤部位常见足细胞增生肥大，系膜细胞增生不常 见。该型需除外顶端型和塌陷型才能诊断。 顶端型M：该型至少见1个肾小球顶部(即尿极处) 节段病变．常为毛细血管袢与。肾小球粘连、足细胞与壁层 上皮细胞或肾小管上皮细胞融合。有时病变毛细血管袢会 疝人肾小管。常见毛细血管内细胞增多或硬化，也可见玻 璃样变。损伤部位足细胞增生肥大及出现泡沫细胞．可见 肾小球肥大及小动脉玻璃样变。该型需除外塌陷型才能诊 断，该型由微小病变演变而来还是单独的类型存在争议问。 塌陷型p-41：该型至少见1个肾小球毛细血管袢闭塞， 伴明显的足细胞增生和肥大，病变可呈节段性或全球性。 增生和肥大的足细胞可充满肾小囊腔．并可见胞浆蛋白滴 及空泡样变。球囊粘连和玻璃样变不常见。系膜细胞增生、 肾小球肥大和小动脉壁玻璃样变也不常见。其他肾小球可 出现各型FSG$的节段性病变(常见硬化、毛细血管内细胞 增多、顶端病变等)或(和)球性硬化。各型FSGS的病理表 现特点见表1。 国外文献报道NOS型和顶端型发病率较高．塌陷型 发病率最低f'q。我国目前尚缺乏2004年病理分型标准发表 后的大样本分析资料。 需要指出的是FsGS的病理诊断标准虽然以光镜作 为基础，但当I|缶床表现符合及有相应免疫荧光表现时，如 只有一个节段硬化的肾小球也应诊断为FsGS。为避免漏 诊．国际肾脏病理学会在2003年的建议中对病理标本制 片作出了如下要求：光镜标本应为3斗m的薄切片：应作 HE、PAS、Masson三色及PASM全套染色；全片不应少于 10个肾小球：最好观察15张连续切片等建议罔。 篡鞴舞兰‘：8一溢蒜断k 2 FSGS2009 0320 2009 28 黼表现收稿日期： 一一 修回日期：_04- 一‘ 一⋯一一 万方数据 242 中日友好医院学报2009年第23卷第4期Journalof劬i，hPJ印∞腑，池^iP胍p删，2009Aug,V01．23，3Io．4 表l各型原发性FSGS的病理表现要点[41 注：·胞浆经常呈现蛋白滴及空泡。 FSGS以青中年发病多见．男性多于女性。FSGS发病 率似与种族相关，黑人发病率高．且发病年龄较早，而我国 FSGS发病率似较西方国家低191。FSGS病理类型也与种族 存在一定联系．塌陷型在黑种人中发病率高，而顶端型于 白种人发病率较高1101。FSGS病理类型还与年龄相关，顶端 型发病年龄较大。 国内外报道该病常见I艋床表现包括大量蛋白尿、肾 病综合征、血尿血压升高、和肾功能损害⋯l。不同病理类型 的FSGS临床表现特点可以从以下几点简要阐明：①蛋白 尿量及肾病综合征：目前比较一致的看法是顶端型FSGS 的患者更多的表现为大量蛋白尿和肾病综合征，且起病迅 速。塌陷型FSGS。肾病综合征也很常见。Stokes等‘a还报道 细胞型FSGS肾病综合征常见。门周型FSGS肾病综合征 相对少见。②肾功能：FSGS患者约l，3出现肾功能损害【lZ'l。 顶端型FSGS患者出现肾功能损害者较少，极少进入终末 肾脏病，但是与微小病变病相似，该型患者可出现急性肾 衰竭。塌陷型患者肾功能异常最常见，病情进展快，预后 差。③血尿：血尿常见．发生率为28．3％tlll～72．3c'／猡，4．6％患 者可出现肉眼血尿[91-各病理类型间血尿发生率无明显差 别。④高血压：超过1／3的患者血压升高1121，各病理类型间 无明显差别。 3 FSGS的治疗 目前主张对出现肾病范畴蛋白尿的患者均进行治 疗。而不论其病理类型如何[12,1目。下面分别对当前常用的药 物及方法作一阐述。 3．1皮质类固醇激素(corticosteroid) Korbet报道单纯使用肾上腺糖皮质激素可使50％- 60％的患者获得缓解1141。特别是顶端型患者的疗效好。目前 激素仍是FSGS肾病综合征的首选用药。推荐激素使用方 案为lmg／kg·d，至少持续16周。使用至24周时才能判断 患者是否为激素抵抗．足量激素使用3个月后逐渐减量。 近年有学者报道甲泼尼龙冲击治疗对lYl服激素抵抗者有 效旧。 3．2环孢素A(cyelosporineA．CsA) 近年来已有证据表明CsA可以减少激素抵抗的 FSGS患者的尿蛋白．从而达到延缓肾功能进展的效果。 Cattran等旧发表了关于CsA治疗原发性肾病综合征的工 作组建议．提出了CsA治疗FSGS的推荐方案。方案建议 对所有表现为肾病综合征的FSGS患者均应予治疗，治疗 初应该给降压药、利尿剂及他汀类药等。以控制高血压及 降低低密度脂蛋白。如果上述治疗无法将尿蛋白降至39· d以下．即应予皮质类同醇lmg／kg·d治疗。若治疗8—16 周效果不好．呈现激素依赖或抵抗时即应给予CsA。CsA 始量应为2mg／kg·d。蛋白尿量减少不明显时可逐渐加量至 4mg／kg·d。不超过5mg／kg·d。建议治疗6-12个月以上。 CsA的血药浓度应控制于目标范围内(谷浓度为125— 175ng／m1．服药后2h峰浓度<500ng／m1)。蛋白尿完全缓解 后．CsA每月减少0．5mg／kg·d，至最小有效剂量维持1—2a。 如果使用CsA治疗6个月无效，应换用或加用其他药物 (如细胞毒药物或吗替麦考酚酸)。在治疗过程中，如血清 肌酐上升达30％以上．CsA应减量或停药。 3．3环磷酰胺(cyclophosphamide) 环磷酰胺对于FSGS的治疗疗效．不同的I临床试验存 在矛盾的结论。目前认为该药在维持缓解上效果肯定。虽 然有学者主张环磷酰胺不作为FSGS的一线用药。但是国 内仍然常用，剂量100mg／d，分2次13服，累计量达6—89停 服。主要副作用为骨髓抑制、肝功能损害、性腺抑制、脱发、 出血性膀胱炎等。 3．4苯丁酸氮芥(chlorambucil) 国外研究报道以苯丁酸氮芥0．1—0．4mg／kg·d联合足 量激素lYl服．疗效并不优于激素联合环孢素A方案旧。目 前对此药的看法类似于环磷酰胺，存在争议，许多学者认 为不应将其作为治疗FsGS的一线药物。 3．5吗替麦考酚酯(myeophenolatemofetil，MMF) MMF对FSGS的治疗效果一直存在争议。2004年，黎 磊石等旧发表了吗替麦考酚酯在肾内科应用的指导意见． 指出激素联合MMF治疗对部分FsGS患者有效。推荐用 法为成人1．5删，体重超大或病情严重者可予2．09／d，分2 次空腹服用．如无禁忌应与激素合用．3-6个月减量，维持 剂量不小于O．75蜀／d，需维持6个月以上。MMF仅在激素依 赖或激素抵抗的患者使用。用药过程中应注意感染、胃肠 道症状、骨髓抑制及一过性肝功能异常等副作用。 3．6他克莫司(tacrolimus) 万方数据 Journal矿China-JapanFriendshipHospital,2009Aug,V01．23，No．4中日友好医院学报2009年第23卷第4期 243 他克莫司近年来被试验性的用于FSGS治疗。Duncan 等旧报道了对6例环孢素A抵抗患者给予他克莫司单药 治疗，均获缓解，且未出现肾功能下降。提示他克莫司对难 治性FSG$的治疗可能有一定效果．但由于目前有限研究 的病例数都较少，仍难定论。 3．7血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzymeinhibitors．ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 (angiotensinIIreceptorblocker．ARB) ACEI及ARB能在一定程度上减少蛋白尿，延缓肾 损害进展。目前认为无论是否使用免疫抑制治疗．对无高 血钾及血肌酐<265．21xmoi／L的FsGS患者都应使用1121。 3．8血液净化治疗 已证实血浆置换及蛋白吸附治疗对肾移植患者的 FSGS有效，但对原发性FSGS的疗效并未确定。近年有学 者报道用低密度脂蛋白去除术(10w—denisyiipoFIrotein apheresis，LDL-A)治疗原发性FsGS，能有效地诱导激素抵 抗及环孢素抵抗的患儿病情缓解聊。确切效果还有有待更 多大规模研究进一步证实。 4F葛瞄S的预后 对于FSGS预后，多数学者认为和病理类型相关00,12]。 顶端型患者治疗缓解率高，预后较好，而塌陷型最难缓解。 预后最差。其他类型FSGS的预后看法不很统一。有研究 认为细胞型FSGS缓解率也较高，预后与顶端型类似．但是 也有人认为该型疗效介于顶端型和塌陷型之间．预后欠 佳。门周型预后较顶端型差，比塌陷型好。Chun等[21l通过 10年随访．对比了顶端型、细胞／塌陷型和门周型FSGS的 治疗效果及远期预后。激素治疗结束时上述三型的病情缓 解率并无统计学差异。lO年随访结果显示．治疗后病情缓 解者的肾脏存活率显著优于未缓解者，而在病情未缓解者 中，门周型的肾脏存活率显著优于细胞，塌陷型及顶端型。 因此作者认为FSGS的远期预后与病理类型、临床过程及 治疗效果等多因素均相关。 对于各型FSGS来讲，许多因素影响预后[221，预后不 良因素包括：男性、黑种人、发病时血清肌酐水平较高、血 压升高、肾病综合征持续不缓解、病理显示较重的慢性间 质病变、球性硬化肾小球比例高、系膜细胞增生程度重等。 5参考文献 【11 DragovicD，RosenstockJL，W日lIlSJ．eta1．Increasinginei— denceoffocalsegmentalglomerulosderasisandexamination ofdemographicpatterns[J]．ClinNephrol，20105，64：78-79． 【2】HaasM，MeehanSM，l(ug．iTisenTG，eta1．Changingetiologies ofunexplainedaduhnephroticsyndrome：acomparisenof renalbiopsyfindingsfrom1976--1979and1995-199"77【J】．Am J KidneyDis．1997．30：621-631． 【3】王素霞，邹万忠，王海燕．局灶节段性肾小球硬化症的病理诊 断及分型们．中华肾脏病杂志，2005，21(1)：55—58． It]D"agatiVD，FogoAB，BruijinJA，eta1．Pathologieclmsifica- lionoffocalsegmentalglomerul06clemsis：aworkingpropo姐l 【J】．At．JKidneyDis，2004，43：368-382． 【5】5 StokesMB，ValeriAM．MarkowitzGS．Cellularfocalsegmental glomerulosclerosis：Clinicalandpathologicfeatures册．Kidney Int，2006，70：1783-1792． 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