药物Ⅱ期临床试验设计模板

甲氨蝶呤片剂 Ⅱ期临床试验 以长春瑞滨为对照对甲氨蝶呤片剂治疗绒毛膜上皮癌证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验 国家食品药品监督管理局批准文号：XXXX 试验单位：XXXX 试验申办单位：XXXX 试验负责单位：XXXX 方案：张跃海（学号：2010010105） 方案制定和修正时间：20101015 数据统计分析单位：XXXX 负责人：XXXX 临床试验方案摘要 试验药物名称：甲氨蝶呤(氨甲蝶呤，氨甲叶酸) 研究题目：甲氨蝶呤片剂治疗绒毛膜上皮癌Ⅱ期临床试验方案 试验目的：选择肿瘤病人为受试者，通过观察甲氨蝶呤对绒毛膜上皮癌的治疗情况，评价甲氨蝶呤临床治疗绒毛膜上皮癌的安全性和有效性。 有效性评价指标：糖类抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖类抗原153（CA153）绒毛膜促性腺激素（HCG） 安全性评价指标：肝肾功能、胃肠道反应、血生化检查、不良反应发生率。 受试者数量：试验组100例、对照组a100例、对照组b100例，共300例 给药方案：经1周药物洗脱期，2周安慰剂导入期后，进入治疗期（疗程3周），实验组甲氨蝶呤片剂通常成人口服10mg～20mg/日，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg。对照组口服甲氨蝶呤片模拟药片10mg～20mg/日，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg 试验进度安排：观察期共11周，药物洗脱期1周——安慰剂导入期2周——治疗期8周（每3周为一个治疗阶段） 目录 1.​ 缩写语 2.​ 研究背景资料 3.​ 试验目的及观察指标 4.​ 试验总体设计 5.​ 受试者的选择和退出 6.​ 治疗方案 7.​ 临床试验步骤 8.​ 不良事件的观察 9.​ 有效性与安全性的评价 10.​ 数据管理 11.​ 统计分析 12.​ 试验的质量控制和保证 13.​ 伦理学要求 14.​ 资料保存 15.​ 参考文献 16.​ 主要研究者签名和日期 17.​ 附：知情同意书、不良反应观察表、病例报告表 缩写语表 CA125 糖类抗原125 AFP 甲胎蛋白 CEA 癌胚抗原CA153 糖类抗原153 HCG 绒毛膜促性腺激素 po 口服tid 每日三次 qd 每天一次 CRF Case Report Form 病例报告表 研究背景 绒毛膜上皮癌是起源于胚胎性绒毛膜的恶性肿瘤，包括两层滋养层的全部。它常发生于子宫，但并非唯一的原发部位。发病因素很多，主要与妊娠有明显的关系。四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。适用于各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。个别患者口服药副作用表现为： 　　1 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。 　　2 骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。 　　3 大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。 　　4 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。 　　5 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。 　　6 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。  药理毒理： 四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1 期细胞的作用较弱。 药代动力学： 用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约 40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2α 为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。 适应症： 1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病； 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病； 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。 药物剂量： 口服成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～ 100mg。用于急性绒毛膜上皮癌维持治疗，一次15mg～20mg/m2，每周一次。 国内外临床研究现状： 国内外研究已经证实了他们具有良好的治疗癌症作用，而且在绒毛膜上皮癌疾病预防及治疗中也有非常重要的作用。 已知对人体的可能药物不良反应及毒理作用： 已知对本品高度过敏的患者禁用。 注意事项： 1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险； 2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性； 3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品。周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用。 试验目的及观察指标 试验目的： 选择肿瘤病人为受试者，通过观察甲氨蝶呤对绒毛膜上皮癌的治疗情况，评价甲氨蝶呤临床治疗绒毛膜上皮癌的安全性和有效性。 观察指标： 1. 糖类抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖类抗原153（CA153）绒毛膜促性腺激素（HCG） 2.实验室检查：治疗前后血常规、尿常规、肝肾和消化道功能、心电图。 试验总体设计 1.​ 平行对照 2.​ 两组例数相等的随机区组设计 3.​ 双盲、双模拟技术。 4.​ 多中心试验 5.​ 所治疗病症：绒毛膜上皮癌 6.​ 各组例数：添加甲氨蝶呤片剂加长春瑞滨（试验组）100例、添加甲氨蝶呤片剂模拟药片给予长春瑞滨（对照组a）100例、添加甲氨蝶呤片剂并给予长春瑞滨模拟注射液（对照组b）100例。 7.​ 给药途径及方法：片剂口服给药，注射液静脉注射 8．疗程：3周。 受试者的选择和退出 .诊断标准： 1 ．临床特点：凡葡萄胎，产后或流产后不规则阴道流血，子宫不能如期复旧，较大而软，应想到绒毛膜癌的可能。              2 ．血或尿内 HCG 测定：滴定度升高或者血、尿内 HCG 阴性后又出现阳性者。             3 ． X 线肺片：可见肺部有球样阴影，分布于两侧肺野，有时仅为单个转移病灶。或几个结节融合成棉球团块状病变。             4 ．病理诊断：子宫肌层内或其他切除的脏器中，可见大片坏死组织和凝血块，在其周围可见大量长单活跃的滋养细胞，不存在绒毛结构。 入选标准： 1．​ 符合上述诊断标准 2．​ 年龄18-70岁，自愿参加，住院病人及有条件随访的门诊病人，签署知情同意书。 3．​ 两组患者的年龄、血液检查等临床一般情况及用药前肿瘤标志物水平和实验室检查指标差异均无统计学意义。 排除标准： 1.​ 妊娠期、哺乳期妇女。 2.​ 重要脏器有原发性疾病。 3.​ 精神或躯体上的残疾患者。 4.​ 怀疑或确有酒精、药物滥用病史。 5.​ 根据研究者的判断，具有较低入组可能性（如体弱等）。 6.​ 过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者；或已知对本药组分有过敏者。 7.​ 试验前患有疾病（如失眠症），正在应用其他预防和治疗的药物者。 终止试验标准 a)​ 在剂量递增过程中出现了严重不良反应（危及生命，或影响正常的一般性工作和生活），虽未达到最大剂量，亦应终止试验。 b)​ 如半数受试者出现轻度不良反应（如3/6，4/8），应终止试验。 c)​ 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验。 退出标准 1.​ 受试者依从性差，不能按时按量用药。 2.​ 使用其他影响耐受性判断的药物或食物。 3.​ 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者。 剔除标准 1.​ 不符合纳入标准 2.​ 符合排除标准者 3.​ 一次药未用者 4.​ 无任何记录者 治疗方案 试验药品与给药： 1．试验药品：甲氨蝶呤片剂，由XXX药业有限公司提供，规格：2.5mg。批号：XX。经XXX药品检验所检验，试验用药须符合临床研究用质量标准（草案），批号需与检验批号一致。 2．​ 药品的随机编盲：先由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药物和对照药物进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生应具有重现性。最后将产生随机数的计算机程序和药品编码作为盲底保存。 3．​ 药品分配 ：将符合条件的患者随机分为试验组和对照组，按就诊先后顺序和药品编号发放药物每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药物，发药时医生应及时填写药物发放。 4．​ 服药方法 ：甲氨蝶呤片剂口服成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～ 100mg。长春瑞滨按体表面积:25～30mg/m2溶于生理盐水,于短时间内(15～20分钟)静脉输入,然后滴生理盐水冲洗静脉 5．​ 药品清点:每次随访时，观察医生详细记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者的依从性。 6．​ 药品保存:研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者，避光密封干燥处保存 7． 合并用药:试验期间禁用其他治疗癌症药物和可能对癌症治疗有影响的药物。 临床试验步骤 试验程序 1.​ 为完成本研究方案规定的各项要求，研究人员应遵照GCP及有关标准#操作#。 2.​ 伦理委员会审定Ⅱ期临床研究方案和知情同意书。 3.​ 通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。 4.​ 试验开始前，对合格入选的受试者签订知情同意书。 5.​ 单次给药临床试验及用药后肿瘤标志物检测 6.​ 累积性给药临床试验及用药后肿瘤标志物检测 7.​ 数据录入与统计分析 8．总结分析 观察指标 (1)​ 人口学特征：性别，年龄，身高，体重，职业。 (2)​ 一般情况：观察试验前和试验后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温。 （3）实验室检查：观察试验前后不同时间血液学检查（糖类抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖类抗原153（CA153）绒毛膜促性腺激素（HCG） ）、大便常规及隐血试验、肝功能（ALT），肾功能（BUN、Cr）；ECG。 （4）其他检查：胸透、B超（肝、胆、脾、胰）。 （5）不良反应观察：具体见后。 受试者的治疗 1.​ 受试者的纳入方式:按入选标准和排除标准，符合条件的住院病人或有随访条件的门诊病人。 2.​ 疗程及随访要求:疗程3周，于治疗前、治疗期测血肿瘤标志物。记录治疗前后实验室检查结果。详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，了解受试者服药的依从性，调查不良反应。 3.​ 填写不良反应表。样本含量。试验组100例，对照组a100例, 对照组b100例。随机分组方法。利用随机数字表中的数字，每个数字均作三例试验，试验组和两对照组各一例。事先规定每个数字的三个病例分配到试验组和对照组的先后次序。按此随机方法分组，试验组和对照组可以做到病例分配相等。盲法的要求及设计。采用双盲双模拟法。药品随机编盲，将产生随机数的计算机程序和药品编码作为盲底保存 。试验期间，医生按患者就诊顺序和药品编号发放药物。 临床试验步骤 1.​ 药物洗脱期1周：病人应先进行标准的药物控制，已服甲氨蝶呤片者停用原治疗药1周；未经治疗者直接进入安慰剂导入期。 2.​ 安慰剂导入期2周。服安慰剂，po，qd。导入期前、期末各测血肿瘤标志物一次，经2周安慰剂导入期后，符合条件的病人随机分成三组。 3.​ 治疗期第1-3周。试验组服用治疗方案，用法同前；对照组a除原治疗方案外，加服甲氨蝶呤片和注射长春瑞滨模拟注射液，用法用量同前所述；对照组b除原治疗方案外，加服甲氨蝶呤片和模拟药片和注射长春瑞滨注射液，用法用量同前所述。治疗前实验室检查：血常规、尿常规、血生化检查、心电图。于治疗前、治疗期复查血肿瘤标志物。按要求发药。 不良事件的观察 不良事件 1. 主要记录受试者用药后主观症状及理化检查。准确记录受试者不良事件出现时间、程度、持续时间及处理经过。 2. 明确判断不良事件与本试验的关系：根据卫生药品不良反应监察中心制订的标准（参见《中药新药临床研究指导原则（试行）》P21），按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五级分类法。 3. 确定不良事件的程度：根据GCP附录2名词释义中“药品不良反应”、“不良事件”、“严重不良事件”的定义。*轻度（不处理，不停药）， *中度（停药，不处理），*重度（停药，对症处理），*危重（住院治疗，抢救）。 4．本试验过程中，应重点观测用药过程中的情况：胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血；肝功能损害，大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症；骨髓抑制，可引起药物性间质性肺炎，脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹；白细胞低下时可并发感染。 不良事件的记录 记录不良反应发生的时间、程度、消失时间及与药物的相关性，是否继续用药。出现重度不良事件时，研究者填写“严重不良事件报告表”，在72h内分别报告国家药品监督管理局药品注册司、安全监管司和省级药品监督管理局、申办者及伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。紧急情况，包括特别严重或致死的不良事件，应以最快的通讯方式（包括电话、传真、E-mail等）（写明具体人名和联系电话）。申办者还应及时向各有关参研单位通报，并保证满足所有法律法规要求的报告程序。 严重不良事件的处理： 发生在临床试验期间的任何严重不良事件必须在24小时内向以下单位报告：研究单位的主要负责人 联系人：*** 电话：*******药品临床研究基地伦理委员会 联系人：*** 电话：*****申办单位 联系人*** 电话：****** 应急信件的拆阅与处理： 随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良反应，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅（紧急揭盲）。一旦揭盲，该患者将被终止试验，并作为脱落病例处理。研究人员将处理结果通知临床监查员，并在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。 随访未缓解的不良事件： 所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。 有效性与安全性的评价 临床有效性评估指标和标准； 肿瘤治疗的评估指标有客观、主观指标两大类。客观指标中包括肿瘤患者的生存时间、肿瘤大小的变化、肿瘤标记物的检测等；主观指标主要为患者的生活质量。目前患者生存时间、生活质量的指标已越来越为全球医学专家重视。 临床安全性评估： 实验室检查：肝肾和消化道功能、血生化指标、血尿常规、心电图。 不良反应的发生率（发生例数） 数据管理 1. 数据的采集：①研究者必须保证数据真实、完整、准确。②研究记录所有项目均需填写，不得空项、漏项（无记录的空格划斜线）；做任何更正时只能划线，旁注改后的数据，说明理由，由研究者签名并注明日期，不得擦涂、覆盖原始记录。③实验室检查项目齐全。试验病例完成观察后3天内将研究记录等资料交研究负责人审核，10天内将研究病历交项目负责人。 2. 数据的监查：监查员审核每份原始研究记录表，并逐份填写“监查员审核页”，确认临床试验数据记录及时、准确、规范、完整。监查员每次访视后书写“临床试验监查报告”。 3. 数据检查和录入：由统计单位数据管理员校对录入，如有疑问，填写疑问表返回监查员，由研究者对疑问表中的问题进行书面解答并签名，交回数据管理员，输入数据库。疑问表应妥善保管。 统计分析 样本合量估计 ： 本试验按照药物审批办法中规定药物临床试验的病例数要求，估计实验组和两个对照组各100例，共300例。 统计分析数据的选择： 由统计人员完成，内容包括：①由于受试人数较少，单例的结果应结合专业分析。②统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析。③描述性统计分析，定性指标以频数表，百分率或构成比描述；定量指标以均数，标准差，或最大值、最小值、中位数描述。完成统计后提交统计报告书。 统计分析计划: A 双侧检验。a=0.05，P〈0.05为差异有统计学意义。B采用SAS软件作统计处理。C对基础数据进行描述性分析及可比性比较。D计数资料以百分率表示，比较用x2 检验。E计量资料以均值±标准差表示，比较用t检验或方差分析。F等级资料比较用秩和检验。G．疗效比较：三组症状分级、症状疗效、症状积分的总疗效等采用用Wilcoxon rank-sum test检验H．安全性评价：实验室检查中定量数据两组比较采用t检验。同时对全部实验室检查数据按是否正常分类，按试验组和对照组分别描述治疗前后正常和异常例数。不良事件采用发生率描述，并详细描述二组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与药物的关系 试验的质量控制和保证 临床试验过程中将由临床监察员定期进行研究医院现场监察访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF上的内容一致。参加研究人员进行统一培训，当主要指标可能受主观影响时，进行一致性检验。 当检验结果有较大差异时，进行检验方法的一致性测定。当各中心实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范围不同时应采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、一致性测定等。 伦理学要求 临床试验开始前制定试验方案，本方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。若本方案在临床试验实际执行过程中出现问题，需要对本方案进行修订，修订的试验方案再次报请伦理委员会批准后实施。如发现涉及试验用药品的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。 临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其它治疗方法以及受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表示同意，并签署“知情同意书”后方能开始临床试验。 资料保存 本次临床试验有关的研究资料保存在XXXX，保留期X年。 附录：参考文献 申办者及主要研究者、项目负责人联系地址及电话 ` 1. 申办者 负责人（签名）： 日期： 年 月 日 临床监查员（签名）： 日期： 年 月 日 地址： 联系电话： 邮政编码： 2. 临床试验研究单位 XXX医院 试验中心负责人（签名）： 日期： 年 月 日 项目负责人（签名）： 日期： 年 月 日 联系电话：