Th17细胞在自身免疫性疾病和感染性疾病中的作用

Th17细胞在自身免疫性疾病和感染性疾病中的作用 白婕综述 天津市海河医院普外科,天津,300350 摘要:在免疫反应过程中,CD4+T细胞起了重要的作用。Th17细胞是一种新发现的CD4+T 细胞,它不同于Th1,Th2等CD4+T细胞,可分泌IL-17A,IL-17F,IL-21和IL-22等不同的细胞因子,通过这些细胞因子在免疫应答中起着重要的作用。Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用已有并有一些明确的证据支持,并且在不同的疾病研究中现出相似的作用,本文分别阐述Th17细胞在桥本甲状腺炎、多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和乙型肝炎病毒(HBV)感染等不同的自身免疫性疾病、炎性疾病和感染性疾病中的作用。尽管有证据表明Th17细胞可以在这些疾病的控制中发挥重要作用,但其具体的作用仍不完全清楚,还需要研究者进一步的探索。 关键词:Th17 自身免疫性疾病感染性疾病 在免疫反应过程中,CD4+T细胞对于免疫应答的启动起着重要的作用,其可为其它细胞提供帮助并承担着多种效应因子的功能。经抗原刺激,原始的CD4+T细胞活化、扩展并分化成不同亚型,称为辅助T细胞—Th(Th1,Th 2,Th 9,Th17,和Th22)—其特征在于生成不同的细胞因子和效应因子[1]。Th17细胞已被确定是许多自身免疫疾病的主要致病Th细胞群,并且IL-23可以增强和稳定其功能[2]。 免疫系统的主要功能是识别并消除外来抗原,以诱导免疫记忆,并培养对自身抗原的耐受。有效的免疫稳态依赖于若干因素的平衡,包括调节性T细胞对Th细胞的激活和抑制。当动态平衡被破坏,并且免疫系统处于活化状态时,宿主容易产生自身免疫[3]。 Th17细胞在诱导炎症的过程中起着重要作用[3],但免疫应答需要一定程度的控制以避免慢性炎症的免疫应答介导的损伤。CD4+T细胞是免疫防御的第一线,主要是通过分泌细胞因子在免疫反应的诱导和调控中扮演重要角色。抗原刺激后,幼稚CD4+ T细胞可以分化成效应T细胞。Th1和Th2是参与免疫应答的经典亚型。Th1细胞分泌干扰素-γ(IFN-γ)和白介素(IL)-2,而Th2细胞产生IL-4,IL-13和IL-5[4,5]。Th17细胞是一种新的Th细胞谱系,其能生成IL-17但不生成IFN-γ或IL-4。这些细胞是组织炎症有效的诱导剂,并且需要TGF-β结合其它细胞因子如IL-6和IL-23进行分化[6]。 1. Th17 细胞相关的细胞因子 1 Th17细胞是在很多类型的适应性免疫中IL-17的主要来源。当Th1和Th2细胞对细胞内细菌感染和寄生虫病原体产生有效应答时,Th17细胞提供保护防止细胞外细菌和真菌感染并有可能导致自身免疫。Th17细胞分泌不同的细胞因子(IL-17A,IL-17F,IL-21和IL-22),它们的分化需要一组新的转录因子,其包括信号转导和转录激活因子3(Stat3),视黄酸受体相关的孤儿受体α(RORα),视黄酸受体相关的孤儿受体γ(RORγ),核因子kappa B(NF-KB)[7,8]。 小鼠Th17细胞的分化需要TGFβ和IL-6的启动,IL-21的扩增和IL-23的稳定[9]。在人类, TGFβ与IL-21组合足以诱发幼稚T细胞的分化,实际上TGFβ加IL-21或TGFβ加IL-6和IL-23或IL-6和IL-21均能诱导RORγ的表达。业已IL-1β加IL-6在增强Th17细胞的扩增和产生IL-23以维持Th17细胞种群过程中是非常重要的[4]。 1.1 IL-17家族 IL-17家族有六个成员:IL-17A(也称为IL-17或CTLA8),IL-17B,IL-17C,IL-17D,IL-17E (或IL-25)和IL-17F。它们的受体形成包含五个成员(IL-17RA,IL-17RB,IL-17RC,IL-17RD 和IL-17RE)的家族。IL-17细胞因子显示出与IL-17A的高同源性(16%到50%的氨基酸序列同源),而这个家庭的其他成员和IL-17受体家族展示其成员之间的结构同源性[5]。 IL-17A发现于1993年,与疱疹病毒松鼠内编码的开放阅读框具有同源性。IL-17A可导致中性粒细胞募集,炎症和宿主防御,但病理产物可导致过度炎症和明显的组织损伤[5]。 IL-17F的细胞来源和调节类似于IL-17A。编码IL-17A和IL-17F的基因是位于6号染色体, IL-17E(或IL-25)氨基酸序列与IL-17A的相似度最低,其可促进Th2型细胞介导的免疫反应,导致过敏性疾病和防御蠕虫类寄生虫[8]。上皮细胞和角质形成细胞应答病原体或炎性细胞因子产生IL-17C,并促进IL-17的产生。关于IL-17B和IL-17D的研究甚少,它们的生物学功能还不清楚。 1.2 IL-17家族成员的生物学功能 IL-17家族的活性包括与通过激活产生金属蛋白酶,抑制细胞外基质生成的软骨细胞和成骨细胞,破坏细胞外基质相关的慢性炎症。据报道,寄居间充质细胞可促进幼稚T细胞向Th17细胞的分化[10]。 IL-17A和IL-17F是IL-17家族研究最彻底的成员,两种分子具有相似的生物活性。通过激活组织固有细胞,如成纤维细胞和上皮细胞等诱导产生炎性细胞因子,趋化因子,抗微生物肽和基质的金属蛋白酶。此外,IL-17A和IL-17F促进招募和激活嗜中性粒细胞,并且已经观察到IL-17能够维持,而不是诱导炎症,放大损伤诱导的炎症反应[11]。另一方面,IL-17A和IL-17F在由细胞外的细菌,真菌和某些病毒引起的感染过程中具有不同的免疫调节作用。Maione等发现,IL-17A 通过增加血小板对ADP的反应而成为作为一个促凝剂。他们观察到IL-17A本身不引起动脉闭塞性血栓,但能诱导内皮功能特有的血栓前状态,有可能与下调CD39在血管系统表达和活性有关[12]。 IL-17E具有产生获得性和先天性免疫反应的活性,不仅因为它与过敏性疾病有关,而且还因为它在蠕虫感染的保护作用。虽然都能刺激生成炎性介质,但IL-17B,IL-17C,和IL-17D在免疫系统中扮演的角色仍不很清楚。IL-17B和IL-17C都可以诱导单核细胞系表达TNF和IL-1β,并导致中性粒细胞浸润。IL-17D诱导IL-6,IL-8,GM-CSF在内皮细胞的表达,抑制造血祖细胞集落的形成[13]。IL-17C由上皮细胞和角质形成细胞受到病原体或炎症性细胞因子刺激后产生,并促进IL-17的生成。 IL-17家族细胞因子通过靶细胞上的表面受体介导其生物学功能。IL-17R家族包含5个成员,序列与IL-17RA具有同源性。所有成员(IL-17RA,IL-17RB,IL-17RC,IL-17RD和IL-17RE)在它们的胞外部分有纤连蛋白III-样位点,并在其细胞内有SEF/ IL-17R(SEFIR)位点。功能性受体与IL-17RA形成异二聚体作为共同亚基。IL-17RA表达在多种细胞上,在IL-17刺激下诱导促炎分子[9,14]。除了Th17细胞,还有其它的免疫细胞也产生IL-17,如γδ T细胞[8,10,15],先天TH17细胞,自然杀伤(NK)细胞,肥大细胞,和中性粒细胞[8,10]。. 1.3 IL-17信号传导 IL-17通过激活NF-кB,MAPKs和C / EBPS级联上调促炎趋化因子和细胞因子的表达。它还与TNFα一起诱导并激活JAK-PI3K和JAK-STAT途径。此外,IL-17A还通过下调微小RNA-23b 的表达促进炎症反应[5]。 肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF6)是NF-кB和MAPK途径的活化是必需的一种E3泛素连接酶。多泛素化TRAF6激活TGFβ活化蛋白激酶1(TAK1),随后活化NF-кB。然而,IL-17RA 不包含TRAF6结合位点,这表明另一个介导TRAF6的与IL-17RA关联的受体分子的存在。在IL-17受体家族的C-末端有一个SEFIR位点。STIR(SEFIR和TIR)位点超家族包括Toll样受体,IL-1RS,与IL-17受体。ACT-1是NF-кB和IKK的激活物和TRAF6的募集适配子。事实上,Act-1是在IL-17的刺激下,通过SEFIR结构域的同型相互作用而招募到IL-17受体复合物。ACT-1缺陷细胞在IL-17A的刺激下不能激活NF-kB和MAPKs,因此也不能产生促炎分子,如IL-6 和CXCL1。由于IL-17F的信号转导需要IL-17RA,因此Act-1在IL-17F的信号途径中起着关键作用[14]。 IL-17信号传导途径的另一组分是热休克蛋白90,其作为支架蛋白与Act-1相互作用介导IL-17信号传导[5,16]。泛素特异性处理蛋白酶25(USP25)是IL-17R信号转导途径的负调节字,因为它限制了TRAF6的泛素化状态,从而抑制的NFkB和MAPK信号传导[9]。 2.Th17细胞在自身免疫性疾病和感染性疾病的作用 Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用最先被证实是在IL-23的p19链有缺陷的小鼠上,因其产生IL-17的T细胞显著低于野生型小鼠,彰显了IL-23/ Th17轴线在这些自身免疫性疾患中重要的致病作用[1]。此后,对于Th17细胞的致病作用的研究一直集中在自身免疫性疾病,如多发性硬化症,类风湿关节炎和牛皮癣等[17]。以下对Th17细胞在不同的自身免疫性疾病,炎性疾病和感染性疾病中的作用进行说明。 2.1 桥本甲状腺炎 桥本甲状腺炎早已由流行病学证实与碘水平过量相关。然而,参与本病的免疫学机制尚不清楚。据报道,甲状腺内浸润Th17细胞和血清中IL-17水平在桥本甲状腺炎患者显著增加。此外,给予中等高浓度的碘制剂可以促进小鼠脾幼稚T细胞分化成Th17细胞,而超高水平碘制剂有利于Th1的分化和抑制Treg淋巴细胞的发展,表明Th1和Th17细胞可参与HT的致病过程,高水平的碘可以通过调节T细胞的分化而起到关键性的作用[18]。 2.2多发性硬化症 MS被称为一种嗜神经性自身免疫性疾病,先天性和适应性免疫细胞的协同攻击使中枢神经系统(CNS)发炎和使神经纤维脱髓鞘,中断信号转导。中枢神经系统的这种炎症性脱髓鞘性疾病具有一定的自身免疫性背景[19]。辅助性T细胞在疾病的发生和进展扮演重要的角色。几个小组已经研究和证实MS中的T细胞亚群和细胞因子。他们报告称,MS患者Th17的频率[20]和Th17相关细胞因子[21]的水平较对照组明显升高。此外也观察到了较低的Treg/ Th17比例和症状的严重程度的相关性,这表明它们与疾病的严重程度[19]的关系。此外,用IFNγ,甲强龙,抗肿瘤坏死因子治疗[22]后Th17细胞数量减少,由IFNγ治疗[23]后IL-23产量的减低,均支持Th17细胞在这种疾病中的作用。 2.3 1型糖尿病 DM1是T细胞介导的自身免疫疾病,可以造成胰岛素生成细胞的破坏。尽管该病已经被认为是与Th1和Th2之间的不平衡相关,但Th17细胞的作用仍然值得研究。与在MS中类似,业已发现DM1患者调节性T细胞/ Th17平衡被打破;而且患者Th17细胞的频率要高于对照组[24]。在2型糖尿病的情况下,增强的免疫激活和炎症反应及其后疾病的进展可能要归结于Th1/ Th2细胞,Th17/ Treg比例的变化[25]。 2.4 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎是一种全身性自身免疫性疾病,特点是渐进性破坏性关节炎症,关节软骨的破坏和骨及滑膜增生。这一慢性炎症过程激活关节破坏机制,导致结构损坏,功能丧失和退行 性改变[26]。Th17细胞参与慢性关节炎的发展的报道首先出现在小鼠的实验中。研究者发现体内中和干扰素γ可以加重Th17诱导的关节炎,通过抗IL-17治疗可延缓Th17细胞诱导的关节炎的发作。因此,Th17细胞可能参与了可诱发关节炎的自身抗体的生成[27]。和其它自身免疫性炎性疾病类似,患者Th17细胞的数量,IL-17和IL-23的水平与对照相相比明显升高[28]。 2.5 脊柱关节病 脊柱关节病现在一般又称为脊椎关节炎,是一组不同但却相互关联的炎性关节病。它不仅包括典型的疾病如强直性脊柱炎(AS),也包括反应性关节炎,银屑病关节炎,克隆氏病,未分类的脊柱关节病和青少年型脊柱关节炎[29]。IL-23/ IL-17轴在脊柱关节病病理学中的作用已被广泛研究,有报道称脊柱关节病患者IL-17和IL-23的血清水平升高,循环Th17细胞数量也明显升高[30]。另一个发现是AS血清中IL-17和IL-23水平及Th17细胞计数与疾病活动性相关。像其他自身免疫性疾病一样,抗TNF治疗显著降低Th17细胞的频率[31]。 2.6系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮是一种病因不明的全身性自身免疫性疾病。越来越多的证据表明,T细胞动态平衡的破坏对于SLE的发展起着关键作用。维持这种T细胞平衡的主要T细胞亚群是辅助T 细胞和调节性T细胞,已有报道提出了循环辅助T细胞失衡和调节性T细胞损害都参与了SLE 的致病过程[32,33]。SLE患者血清中较高的IL-17水平和循环Th17细胞频度证实Th17细胞在SLE 中的作用。正如已被报道的其他疾病,SLE患者调节性T细胞/ Th 17的比例明显减少[34]。此外,细胞因子水平,Th17细胞计数和Treg/ Th17细胞比率与疾病的活动性直接相关[35]。 2.7 牛皮癣 牛皮癣是一种慢性,复发性,免疫介导的炎性皮肤疾病[2]。它的特征是表皮增生;真皮和表皮层白细胞浸润,包括单核细胞,树突状细胞和T淋巴细胞;血管的扩张和生长[36]。牛皮癣现在被定义为Th1/ Th17/ Th22型炎症性疾病[37]。患者Th17细胞的高频率和Treg/ Th17与皮肤损伤的相关性支持Th17细胞在牛皮癣发展中的作用。此外,IL-17A刺激角质形成细胞产生趋化因子,细胞因子和其它促炎介质,从而使IL-17A弥合先天和适应性免疫系统,维持慢性炎症[38]。因此, IL-17途径抑制剂的临床试验研究可能为牛皮癣患者提供一种新的治疗方法[39]。 2.8 炎症性肠病 炎性肠病可分为两种主要形式:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。这些疾病的特征是对肠道共生菌群的慢性反复发作性的炎症反应[40]。尽管所涉及的机制还不清楚,但是却存在着明显的遗传易感性。除了Th1和Th2细胞免疫应答外,T细胞的其它亚型,Th17和Treg细胞可能也在IBD中发挥作用。克罗恩病患者的Treg/Th17细胞的比率也与疾病活性相关,因此,Treg/