局部进展转移(晚期)胃癌综合治疗

局部进展转移（晚期）胃癌综合治疗 上海长海医院肿瘤科 王雅杰 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤死亡率的50％。世界总趋势是发病有所下降，但我国不明显，尤其近端胃癌的发病率增高。 发病与饮食习惯、胃良性疾病以及亚硝基化合物、幽门螺杆菌感染有关。 淋巴转移发生早，手术时约有50％以上的病人已有淋巴转移。胃上区淋巴转移率明显高于远断胃癌。 治疗原则上以手术切除为主要措施，早期胃癌通过规范的手术可以达到彻底治愈；晚期病人则应选择以内科治疗为主的综合治疗。 胃癌病人的手术治愈率低，其复发即可是局部又可是全身。即使根治性手术且无淋巴结转移，至少50％的病人可能在5年内死于本病。因此，大部分病人需接受术后辅助治疗。 术后放疗：对淋巴结广泛转移的低分化肿瘤可考 虑术后放疗。 术中瘤床放疗对控制局部复发有一定 意义。 化疗：胃癌对化疗中度敏感，主要用于局部晚期、 复发和转移的病人。 胃癌化疗的动向 单药效果不佳，以联合为主 5-FU 是其基本用药 CF生化调节 5－FU持续给药方式 铂类（1、3代）化疗药在胃癌化疗中的作用引起重视 铂类金属络合物的作用靶点是DNA，铂原 子在DNA中形成交联，影响其复制，造成 细胞毒作用使细胞死亡。 含铂类的化疗 5－FU＋DDP（FP）是胃癌化疗常用方案，有效率在20－60％，血液毒性较低。 澳沙利铂是第三代铂类化疗药，与DNA的结合速度是顺铂的10倍以上，而且结合更牢固，有更强的细胞毒作用，与顺铂无交叉耐药，顺铂治疗失败的病人应用仍有效。与5－FU、DDP、TPT、CPT-11、Gemzar等有协同作用，胃肠反应、血液和肾毒性低。常见的毒副反应为外周神经感觉异常。 晚期胃癌全身化学治疗的临床价值 降低局部复发和远处转移的发生率 术前诱导化疗可使部分病人获得二次手术的机会 使晚期患者症状改善，提高QOL及延长生存 晚期胃癌全身化疗延长生存期的效果 随机对照研究：PS 0-2, 随机分组 治疗组：全身化疗（FAMTX，FEMTX，ELF） 对照组：BSC（best supportive care) 结果：pts:61:66（治疗组：对照组） 生存期（mon):mST 10:3.1，延长2倍（P<0.006） 生活质量（QOL）:治疗组改善 引自：Sasaki,T.(2000),日、欧、美5篇综合 晚期胃癌全身化疗的期望值 RR%：单药>20%，两药>30%，三药40-70 mTTP：6mon（3-8mon) mST：9mon(5-16mon) QOL：改善50%± 单药治疗晚期胃癌最新报告 药 物 例 数 RR （ % ） 报 告 者 5-FU 108 25 （ 23% ） Kim,1995 S-1(TS-1) 219 94(43%) Teruya,2001 CAPE 25 6(24%) Koizumi,2001 EPI 58 12(21%) Findlay,1991 PCT 58 13(23%) Ohtsu,2000 DCT 77 17(22%) Giuliani,2000 CPT-11 115 22(19%) Enzinger,2000 Pts>20,RR%≥20%,报告者列最新文献作者 两药联合治疗晚期胃癌最新报告 方 案 例 数 RR （ % ） 报 告 者 UFT+MMC 93 56 （ 60% ） Jin,1994 5-FU+CDDP 291 120(41%) Shirai,1995 LV/5-FU+CDDP 75 42(56%) Wike, 1995 LV/5-FU+OXA 104 47(45%) Artur,2001 PCT/DCT+5-FU 88 46(52%) Chun,2001 PCT/DCT+CDDP 241 89(37%) Kettner,2001 CPT-11+LV/5-FU 109 28(26%) Pozzo,2000 CPT-11+CDDP 59 15(25%) Baker,2001 三药联合治疗晚期胃癌最新报告 方 案 例 数 RR （ % ） 报 告 者 FAM 755 209(28%) Preusser,1997 FAMTX 217 118(54%) Murad,1993 EAP 431 185(43%) Wils,1996 FEP 399 206(52%) Zaniboni,1994 ECF 442 273(62%) T. Patience,2001 LFEP 254 138(54%) Raid,1998 ELFP 149 78(52%) Mochizuki,2001 PFC 109 70(64%) Chun,2000 晚期胃癌联合化疗中用药的趋势 含5-FU类占76%。给药方法: LV/5-FU、5-FUciv 占83%，单纯 iv只17%。 含铂类（CDDP、OXA）68% 含新药（OXA，PCT/DCT，CPT-11）占38% 含新药的联合方案多（占58%），验证老方案少（仅占6%） 2000~2001，ASCO，ESMO，IGCC，Ref. 66统计 至今没有“ 黄金标准” 规范方案。 老方案经受时间考验，新方案待验证。 研制新药，改造老药，设计新联合方案为热点。 研究评价包括RR%，TTP，QOL，OS，不良反应，药物经济学。 晚期胃癌全身化疗的态势 5-FU居主导地位：采用LV/5-FU及5-FU civ用法。 5-FU+铂类为联合用药基础：5-FU+CDDP，LV/5-FU+OXA 新药参与联合方案成热点：PCT，DCT，OXA ， HCPT，CPT-11， S-1，CAPE 两药联合多于三联：2/3:1/3, 四联方案仅1篇,疗效无优势。 晚期胃癌全身化疗方案构成的动向 5-FU主导治疗胃癌四十年的演进 *5-FU单药iv *5-FU co (FM.FMC.) *5-FU p.o.派生物 *5-FU *5-FU+Pts为基础 *FT-207,FD-1,HCFU,UFT FUDR,5’ -DFUR,CAPE,S-1 LV生化调节 civ 24hr, 时辰 1956 1970 1980 1990 2001- LV使5-FU增效与合理使用 5-FU civ 应用的现状 5-FU临床应用新进展 LV生化调节5-FU增效作用 LV/5-FU与5-FU治疗进展期胃癌 LV5FU2：LV200mg/m2,iv 2hr,5-FU 400mg/m2bolus 5-FU 600mg/m2,civ 22hr,d1,2 给药 文献数 总例数 有效数 有效率 （ CR+PR ） % 5-FU iv 11 577 110 19%(3-46%) LV/5-FU iv 7 225 66 29%(8-61%) LV5FU2 1 23 10 44%(95% CI 23%-64%) LV与5-FU iv 后血中浓度变化 5 10 20 30 60 90 min μg/ml 0 1 2 3 4hr 10μM 5-FUiv 后血中浓度 LV iv 2hr血中浓度 LV使5-FU增效的的临床应用 LV iv 2hr血中浓度达到峰值，并维持约2hr(>10μm)。 5-FU iv 5-10min后血药浓度即至顶峰，至60-120min下降。 合理给药方法：HDLV iv 2hr后，5-FU iv bolus(GITSG,NCCTG, GERCOD,SWOG) LDLV iv bolus, 5-FU iv bolus(Mayo Clinic, NCCTG, SWOG) Mayo给药： LV 200mg/m2, iv2hr, 5-FU370mg/m2, bolus 5-FU属CCSA类，只作用于细胞周期S期（DNA合成期）其半衰期仅 10-20分钟，iv或drip抗癌效应差。 5-FU civ 使癌细胞与5-FU接触时间长，抑制TS时间长，抑制DNA合 成加强。 5-FU每hr剂量<滴注，不良反应轻。 采用微型便携式输注泵，方便患者。 5-FU civ增强抗癌作用的机理 晚期胃癌联合化疗中5-FU civ用法与疗效 方 案 5-FU civ,mg/m 2 文献数 pts RR% DF 350-500 × 28d+LDCDDP 5 89 50.6% OXA+LV/5-FU 600-1500 × 2d,q2w 3 104 45.2% ECF 200 × 21d × 8 7 442 62.0% PFC 600-750 × 4-5d,q3-4w 2 77 67.0% ELFP 370 × 5d × q4w 1 32 47.0% 5-FU civ×2d~21d,q2~4w,RR>40%,无显著差别，多采用2-5d,q2-3w 5-FU civ剂量：2d/2w;1.0~1.5/m2/24h 5d/3w;330-800mg/m2/24h 5-FU civ+LV:5-FU civ RR%无差别 5-FU civ+HDLV或LDLV疗效是否有差别待定 5-FU civ>5d,加LV意义不大 晚期胃癌5-FU civ 持续天数与剂量循证 联合方案中71%含Pts 在铂类中：CDDP 91%，OXA8%，CBP1% 晚期胃癌联合化疗中铂类药地位提高 Pts 71% CDDP 91% OXA 8% CBP 1% CDDP在AGC联合化疗中的应用（2000-2001） LDCDDP 起 生化调节作用 互补性抑制 CDDP 65% HD CDDP 77% LD CDDP* 33% *只用于使5-FU civ增效 以FP为基础AGC联合化疗中CDDP的用量 LD CDDP 55% HD CDDP 45% HD CDDP≥50mg/m2 LD CDDP≥6-10mg/m2 5-FU civ+HD/LD CDDP治疗AGC 5-FU civ CDDP RR(%) 文献数 HD 500-1000mg/m 2 50-100mg/m 2 51/96(53.0) 4(86-95) LD 200-500mg/m 2 3-10mg/m 2 44/89(49.0) 7(94-99) P>0.05 引自Sasaki,T.(2001)综合 Oxaliplatin(Eloxatin)联合LV5FU2方案 治疗进展转移期胃癌 治 疗 方 法 LV/5FU2(de Gramont,1984) OXA(Eloxatin,乐沙定) OXA 100mg/m2iv 2hr,d1 0hr 2hr 5-FU 600mg/m2,civ,22hr,d1,2 24hr 5-FU 400mg/m2 ,bolus,d1,2 LV 200mg/m2 iv,2hr,d1,2, q2w为1cy(两周用药2天，OXA，d1 ,LV5FU2,d1,2) OXA不能用NS溶解或稀释,不能与碱性液混合,应在5-FU前给药，不能与5-FU液混合。 疗 效 评 价 按实体瘤近期疗效标准判定：CR，PR，SD，PD。 CR+PR为有效，需判效后一个月再确认定论。 近期疗效：CR 4（10.0%），PR 13（32.5%） NC 17（42.5%)，PD 6（15.0%） ORR 42.5%(95%C.I. 27.2-57.8) 一线14/28，RR50%，二线3/12，RR25% TTP5个月，MOS 8个月，QOL改善18/38（47.4%） OXA+LV/5FU civ治疗AGC（2001） 报 告 者 方 法 例数 CR PR RR mTTP mOS GCMSG 4th IGCC OXA 100mg/m 2 /d1 LV5FU2/2d.q2w 28 4 10 50.0% 5 8 Artru ,P . ASCO OXA 100mg/m 2 /d1 FOLFOX6,q2w 56 0 26 46.0% 6 8.5 Mauer,AM ASCO OXA 85mg/m 2/ d1 HDLV5FU2,q2w 19 1 9 53.0% - - *初治（一线） WHO 3-4度不良反应（43pts） 白细胞减少：7（16.3%） 血小板减少：3（7.0%） 恶心/呕吐：1（2.3%） 胃炎：1（2.3%） 口腔粘膜炎：1（2.3%） 无3-4度感觉神经异常，无因不良反应出组或死亡者 以5FU+CDDP为基础三联方案综合报告 单药有效率高：ADM17%，EPI21%，THP28%。 含蒽环类联合方案中占32%。 联合方案中地位仅居5-FU与CDDP之后。 ECF与LFEP方案是当前 关注新方案。 三联方案中蒽环类是主要构成 含ADM/EPI三药联合治疗晚期胃癌 方 案 例 数 RR （ % ） MST （月） FAM 941 29.0 5 - 9 FAP 232 37.0 4 - 12 FAB 303 44.0 6 - 8 FAMe 141 25.0 6 - 13 FAMTX 637 32.0 3 - 11 EAP 509 48.0 6 - 10 *ECF 442 62.0 8 - 10 *LFEP 254 54.0 10 - 20 * 新方案 RR ＞ 50%, 老方案 RR 25~48% EPI比ADM抗癌活性高，单药RR%高、心、血液毒性低。 5-FUciv 高剂量强度，血浆水平恒定，抗癌效高，毒性低。 HDorLD CDDP与5-FU互补抑制与生化调节增效。 近5-10年验证：ECF及PELF RR%稳定（54-62%）。 改进给药方法，保持效果，方便患者。 OXA代CDDP的OELF可行。 评介EPI，5-FU，CDDP治疗晚期胃癌 OXA为第三代Pt,抗瘤谱与抗癌活性优于CDDP。 5FU+OXA实验显示对胃癌细胞有协同作用。 LV/5FU civ+OXA有效率35-50%（2000） ECF有效率46-71%，LFEP有效率43-66%。 OXA与CDDP无交叉耐药性，CDDP无效者OXA仍有效。 OXA血液毒性轻,无心、肾毒性，不脱发,但外周神经毒性发生率高。 OXA+LV/5FU civ+EPI可行，与LFEP及LV/5FU civ+OXA对照。 OELF治疗晚期胃癌可行性依据 含蒽环类药三联老方案总评 FAM, EAP, (ELF), FAMTX 5-FU iv,ADMiv, MMC iv,由Mac Donald(1980)首报，RR50%。 1980-1997,不同给药方法与频度报告18篇,755例,RR 28%,mS 6-10m 国内调查是最常用方案之一，RR33%（12-61%）,（1998）。 本方案也用于辅助化疗（术前、后）。 不良反应(3-4度):恶心呕吐13%,粘膜炎7%,脱发24%,WBC↓5%。 传统方案：FAM治疗胃癌点评 不含5-FU的三联方案（VP-16，ADM，CDDP）。 首报CR21%，RR73%，十年东西方验证42%（18-50%）。 最新报告RR%：31%（ESMO，2000），39%（ASCO，2001）。 3-4级不良反应重：依次是脱发91%，WBC↓64%,PLT↓28%,恶心呕 吐15%，感染6%。 慎用，预防毒性，连用不超过6cy，有认为放弃趋势。 点评EAP方案（Preusser,1987) LV/5-FU+VP-16两联方案，为65岁以上又不宜用蒽环类药老年人，首 报RR52%，比EAP不良反应小。 近10年11篇总汇，RR0-73%，有效率波动太大，其中位RR仅31%。 用于根治术后辅助化疗也不理想。 ELF+CDDP，RR54%（39-75%），2001报告32例，RR47%。 3-4级不良反应：各系统<15%。 论证ELF方案（Preusser,1989） MTX,5-FU,ADM,LV po,Kelsen(1992)首报,RR59%,曾誉为“金标准” 疗效高于FAM,不良反应低于EAP 1995-1998验证，EORTC胃肠组：399例，RR25%，mDS 7m,与ECF 随机对照；108例，RR21%，Shipper(1996):综合637例，RR32%。 最新报告（2001）：49例，RR39%，均未达到首报水平。 FAMTX经受不住时间验证 抗癌新药治疗进展期胃癌 药 物 文献数 总例数 用 法 RR（%） S-1（TS-1） 4 90 60-80mg/m2/d×4w,q6w 34/90(38) Capecitabine(Xeloda) 1 25 1657mg/m2/d ×3w,q4w 6/25(24) Paclitaxel(taxol) 1 58 210mg/m2/d1,q3w 13/58(23) Docetaxel(taxotere) 1 18 100mg/m2/d1,q3w 3/18(17) Irinotecan(CPT-11) 2 55 125mg/m2/w ×4,q6w 8/55(15) 单一新药治疗晚期胃癌（2000-2001） 36-37th ASCO, ESMO, 4th IGCC综合 进 展 期 胃 癌 全 身 联 合 化 学 治 疗 多中心研究进展 CACA GCMSG (China Anticancer Association Gastric Cancer Medicine Study Group GCMSG成立于1978，1998年前为化疗学组，1998，6th胃癌学 术会议改组为内科学组（GCMSG）。 至今已有24省（市、自治区）九十家医院参加。 过去二十年协作完成UFTM、FAM、EAP、ELF、FTL+PE、VLF 及HM等研究。 1999-2001，开展HLFP、LV5FU2OXA、LFEP、PLFC、OELF、 TC、OHF等新药, 新联合方案多中心协作研究。 开展PLFO，CAPEC/0方案。 CACA GCMSG多中心研究方案(1999-2001) HLFP: HCPT+LV/5-FU+CDDP（1997，2001修订，黄石飞云公司) 2001 LV5FU2OXA: OXA+LV5FU2（1999，赛诺菲圣德拉堡民生公司）2001完成 LFEP: LV/5-FU+EPI+CDDP（2000，法玛西亚-普强公司） 2001完成 PLFC: PCT+LV/5-FU+CDDP(1999，2000修订，北京益普四环公司) OELF: OXA+EPI+LV/5-FU(2001，赛诺菲圣德拉堡民生公司，法玛 西亚-普强公司) TC: DCT（TXT）+CDDP（2001，安万特公司） OHF：OXA+HCPT+LV/5-FU(2001,南京制药,飞云制药）。 GCMSG多中心协作研究方案 ———1999-2001 HLFP，OXALV5FU2，LFEP（PELP） PLFC，OELF，TC，OHF HCPT 6mg/m2(10mg/d) iv 4hr d1-5 LV 200mg/m2 iv 2hr d1-3 5FU 500mg/m2 civ 24hr d1-3 CDDP 20mg/m2 iv 4hr d1-3(与5FU同进分静脉注入) q3w×3 cycles HLFP(GCMSG.1997,2001) OXA（Eloxatin）100mg/m2+5% Glucose 500ml iv 2hr d1 LV 200mg/m2 iv 2hr d1,2 5-FU 400mg/m2 bolus d1,2 5-FU 600mg/m2 civ, 22hr d1,2 q3w,×3-6cycles OXALV5FU2(GCMSG.1999) LV 200mg/m2 iv 2hr d1-3 5FU 600mg/m2 civ 24hr d1-3 CDDP 20mg/m2+NS 500ml iv 4hr d1-3 q3wk, ×3-6 cycles LFEP（PELF）（GCMSG.2000） PCT 175mg/m2(10mg/d) iv 3hr d1 LV 200mg/m2 iv 2hr d1-3 5FU 500mg/m2 civ 24hr d1-3 CDDP 20mg/m2 iv 4hr d1-3(与5FU同进分静脉注入) q3w×3 cycles PLFC(GCMSG.2001) OXA（Eloxatin）100mg/m2+5% Glucose 500ml iv 2hr d1 LV 200mg/m2 iv 2hr d1-3 5-FU 600mg/m2 civ 24hr d1-3 EPI 50mg/m2 iv, d1 q3wk×3 cycles OELF(GCMSG.2001) DCT (docetaxol, taxotere) 75mg/m2,iv, 1hr,d1 CDDP 75mg/m2 iv, 2hr d1 q3w×3cy TC（GCMSG.2001） 奥铂(南京制药)130mg/m2+5% Glucose 500ml iv 2hr d1 羟基（HCPT，飞云制药）6mg/m2 iv d1-5 LV 200mg/m2 iv 2hr, 5-FU 400mg/m2 iv bolus d1-3 5-FU 600mg/m2 civ 22hr, d1-3 q21d×3cy OHF（GCMSG,2001）