第3篇第3章 低血糖

第三章 低血糖症 第一节 血糖调节 第四节 系统疾病并低血糖症 糖的整体代谢与平衡 肝脏疾病 禁食时的糖代谢调节 心脏疾病 碳水化合物负荷时的糖代谢调节 肾脏疾病 运动时的糖代谢调节 脓毒血症 血糖浓度的调节 营养不良 第二节 低血糖症 胰高糖素与肾上腺素缺乏 低血糖对机体的损害 皮质醇与GH缺乏 诊断 非胰岛B细胞肿瘤性低血糖症 一般治疗原则 内源性高胰岛素血症 第三节 DM并低血糖症 婴幼儿低血糖症 T1DM合并低血糖症 餐后（反应性）低血糖综合征 T2DM合并低血糖症 血糖系指血液中的葡萄糖，人体组织主要靠血糖供应能量。中枢神经系统不能合成葡萄糖，且贮存的糖原极少，故短暂的低血糖就能引起明显的脑功能紊乱。如长期的、严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至致死。另外，低血糖可增加血小板的聚集而促进DM血管并发症的发生和发展[1]。Cox等观察37例成人T1DM患者，血糖为3.4～4.0mmol/L、 2.8～3.3mmol/L和＜2.8mmol/L时驾驶行为的改变，发现当血糖轻至中度降低时，有驾驶行为障碍，血糖重度降低时（低于2.8mmol/L），基本丧失驾驶车辆的能力[2]。 在正常情况下，血糖的来源和去路保持动态平衡，维持在较窄的范围内，该平衡被破坏时可致高血糖或低血糖。临床上以前者常见，后者除了在DM的治疗过程中常见外，其他均属少见。低血糖症不是一种独立的疾病，而是多种原因引起的血葡萄糖浓度过低综合征[3, 4]。 各地报导的低血糖的发病率不一，发病率高低主要与社会经济和卫生普及的程度有关。美国、欧洲的发病率占急症病例的0.5%以下，新加坡的药物性低血糖发生率占就诊人数的0.4%～0.8%，香港为1.5%[5]，香港特区的低血糖发生率较高与病人较多服用优降糖（glibenclamide）有关。 Teo等总结1993年至1996年间的低血糖病历资料，发现在新加坡1919例入院病例中，低血糖者45例，平均年龄76.2岁，女性明显多于男性，其中35例为DM患者；90%有低血糖的神经症状，少数伴肾上腺能兴奋症状，13例为药物所致，9例为精神疾病或营养不良所致[6]。 第一节 血糖调节 【糖的整体代谢与平衡】 为了适应生活、工作、休息等的需要，人体每天的糖代谢可根据进餐与肠胃有无外源性碳水化合物吸收分为若干个阶段，通常可划分为空腹（吸收后）状态和进食（餐后）状态两种。 一、进食状态（feeding state） 进餐后，从胃肠吸收而来的碳水化合物及其他营养物进入血循环，葡萄糖的吸收率是空腹状态下内源性葡萄糖生成率的2倍以上，餐后葡萄糖的吸收速率和吸收量受进食量、食物中碳水化合物比例、食物的可消化性和可吸收性以及肠道的吸收能力等因素影响。进食状态通常指开始进餐至进餐后碳水化合物被消化吸收的一段时间，即通常所说的餐后状态（postprandial state），一般为5～6h，但亦可短于1h或长达6h以上。 二、空腹状态（fasting state） 空腹状态亦称吸收后状态（postabsorptive state），系指无食物消化吸收的一段时间，即进餐后5～6h至下次进食前的一段时间。空腹状态的长短依进餐的频率而定，一般以晚餐后的餐后状态至次日早餐前的一段时间较长（8～9h），其他的空腹状态较短或不明显。但在临床上，空腹状态通常指晚餐后至次晨早餐前的一段非进食时间（约10~14h），故从定义上看，这段时间也包括了晚餐后的餐后状态在内。 吸收后状态的内生性葡萄糖生成和利用相等，平均为12μmol·kg-1· min-1（2.2mg·kg-1·min-1），范围为10～14μmol·kg-1·min-1（1.8~2.6mg·kg-1·min-1）。此段时间的糖利用主要发生在脑组织（消耗约60%的葡萄糖）。 正常人血浆葡萄糖维持在3.9～8.3mmol/L(70～150mg/dl)相对稳定的狭窄范围。空腹状态的血浆葡萄糖浓度相对稳定，此时葡萄糖的生成和利用率相等。正常成人葡萄糖利用率的变化范围是10～14μmol·kg-1·min-1(1.8～2.6 mg·kg-1·min-1)，平均12μmol·kg-1·min-1 (2.2mg·kg-1·min-1)，其中以大脑利用的葡萄糖为主，其余被仅能进行糖酵解的组织（如红细胞、肾髓质、肌肉、脑、脂肪细胞）利用。保持血糖的稳定要求葡萄糖的利用和内源性葡萄糖的产生或饮食中糖的消化吸收能维持动态平衡，即血糖的来源和去路保持动态平衡，任何使平衡紊乱的因素均可导致高血糖或低血糖。 血糖主要来源于食物、糖原分解和葡萄糖异生，后者主要在肝脏中进行。禁食5～6h以上的血糖水平主要靠肝糖原分解维持，生成的葡萄糖主要供给脑组织利用。肝脏每min为脑组织提供约125mg葡萄糖，为其他组织提供约25mg葡萄糖。肝脏贮存的糖原约占肝脏重量的5%（约80～100g），肌肉贮存的糖原约占肌肉重量的1%～2%（约200～400g），人体内贮存的糖原总量约500g。糖原分解可维持正常血糖水平8～10h，此后主要靠糖异生作用来维持血糖水平。禁食3天后，血糖全部来源于糖异生；禁食5～6周后或发生酸中毒时肾糖异生明显增多，约占50%或更高。 【禁食时的糖代谢调节】 禁食24～48h，血浆葡萄糖水平降低，但仍能保持稳定。肝糖原含量降至55mmol/kg时，糖异生成为葡萄糖的唯一来源。此时脂肪、肌肉等组织基本停止利用血液葡萄糖供能。脂肪分解，酮体生成加速，血液中酮体升高，大脑利用的葡萄糖减少约一半。禁食40天，估计大脑所需能量的80%～90%由酮体提供。 在正常生理情况（即空腹状态、吸收后状态）下，肾脏的糖异生占有很重要的地位。用核素和平衡技术证明，在吸收后状态的肾脏糖生成要比以往认为的重要得多，在拮抗低血糖方面，肾脏与肝脏的作用同样重要，而且1型和T2DM的空腹高血糖与肝和肾的糖生成增多都有关[7]，尿毒症所致的胰岛素抵抗主要是肾脏糖利用减少所致。 短期禁食时，肾脏生成的葡萄糖约占总生成量的25%，肾脏的糖生成受胰岛素的抑制，儿茶酚胺促进肾脏的糖生成，肾脏糖异生的主要原料是乳酸、谷氨酸和甘油醇[8]。 禁食状态的内源性葡萄糖生成量约160～350g/24h。其中糖原分解占75%，糖异生占25%左右。糖异生的底物主要为丙酮酸/乳酸（10%～15%）、丙氨酸（5%～10%）、其他氨基酸（5%）和甘油醇（2%）。 【碳水化合物负荷时的糖代谢调节】 进餐时，食物中的碳水化合物经消化酶作用转变成葡萄糖（外源性葡萄糖），大部分在小肠上段吸收进入门静脉，血葡萄糖浓度上升。此时的糖原分解及葡萄糖异生（内源性葡萄糖）受抑制。肝脏、肌肉和脂肪等组织利用血中葡萄糖增多，因此血浆中葡萄糖又恢复到空腹状态时的水平。 进食的食物不同，机体的糖代谢反应也不相同。碳水化合物含量很低时，糖异生受抑制的时间很短，如摄入的碳水化合物含量高或全部为糖类食物时，在刺激胰岛素分泌后，有相当一部分的糖类转变为氨基酸，促进机体的蛋白质合成，抑制蛋白质的分解[9]。 【运动时的糖代谢调节】 运动时肌肉利用葡萄糖增多（约为空腹状态时的数倍），内源性葡萄糖生成增多使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围内。吸收后状态进行剧烈运动时，葡萄糖的生成量增加7～8倍（餐后状态也存在类似的葡萄糖生成反应）。运动时肠道的葡萄糖吸收无增加，而静脉给予葡萄糖不能抑制葡萄糖的生成。运动时葡萄糖生成的主要调节激素是儿茶酚胺[10]，此外也与肝脏的迷走神经的活动和调节有关[11]。 剧烈运动时的脂肪代谢与糖代谢有所不同，因为能量消耗和脂肪酸代谢之间没有直接的精细的调节偶联机制[12]。脂肪酸的代谢率主要由它的生物可用性和葡萄糖的利用率决定，较长期运动后，如肌肉糖原耗竭可导致低血糖症，随着运动时间的延长，肌糖原的利用逐渐减少，而更多的能量来源于血糖和血脂成分。长期接受体育锻炼者和从事重体力劳动者血糖稳定的适应能力强，这是因为其利用血脂氧化的能力很强，可节约大量血糖，糖原的分解率减慢，其调节机制未明，可能与无机磷浓度下降有关，而后者又与肌细胞中的线粒体数目增加有关。训练有素的运动员的肌糖原含量即使在剧烈运动后也仍然较多（“肌糖原的超代偿”现象），体育锻炼和运动训练使肌肉葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）明显增加可能是这种代偿机制的途径之一[12]。 细胞对血糖的利用是调节血糖浓度的重要环节。细胞对葡萄糖的摄取（利用）可分为胰岛素介导性葡萄糖摄取 XE "胰岛素介导性葡萄糖摄取" （insulin-mediated glucose uptake, IMGU XE "IMGU" ）及非胰岛素介导性葡萄糖摄取 XE "非胰岛素介导性葡萄糖摄取" （non-insulin-mediated glucose uptake, NIMGU）两种。IMGU XE "IMGU" 和NIMGU XE "NIMGU" 在空腹状态和进食状态下的相对比例不同，因而空腹状态的高血糖和低血糖的原因与吸收后状态的高血糖及低血糖的发生机制亦不相同。空腹状态下，不管血糖浓度如何，血清葡萄糖的廓清均以NIMGU途径为主。如葡萄糖的生成少于葡萄糖的清除，尽管IMGU不增加（胰岛素水平和作用正常），仍可发生低血糖症（如肝、肾功能衰竭和糖异生障碍等）。 餐后的大多数葡萄糖利用发生于骨骼肌和肝脏，如胰岛素的分泌不适当（过多）或组织对糖的利用增加（如剧烈运动）可引起低血糖症。 【血糖浓度的调节】 一、激素调节 激素是维持血糖稳定的最重要调节因素。激素对糖代谢的调节过程非常复杂，而血浆中的葡萄糖水平又直接影响血糖调节激素分泌。调节血糖的激素可分为两类：一类是降血糖激素（其中最主要的是胰岛素）；另一类是升血糖激素（胰岛素拮抗激素），主要包括胰高糖素、肾上腺素、GH和皮质醇等，详见第三篇第一章第三节。 （一）降糖激素 胰岛素是糖代谢中最重要的降糖激素。胰岛素刺激肝脏和外周组织摄取、贮存和利用葡萄糖，增加糖原的合成；抑制糖原的分解，抑制或减少葡萄糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，从而防止血糖升高。胰岛素由B细胞分泌进入门静脉。空腹状态时，胰岛素抑制肝糖生成，调节血浆葡萄糖浓度。进食后，外源性葡萄糖进入血液循环，血糖升高，刺激B细胞分泌胰岛素，促进组织对葡萄糖的利用。胰岛素分泌受许多因素的影响，其中最重要的因素是血葡萄糖浓度。胰岛素的作用机制和对血糖的调节详见第三篇第一章第一节和第二节。 除胰岛素外，GH、IGF和amylin等也有一定的降低血糖和促进糖利用作用。GH的胰岛素样降血糖作用仅在急性使用外源性GH时出现，这可能主要与GH通过促进IGF-1生成、促进糖利用有关。长期应用GH制剂可引起糖耐量减退，分泌GH的垂体瘤可引起继发性DM。 非胰岛素瘤性肿瘤常伴有低血糖症，此可能主要与IGF-2分泌过多或肿瘤细胞表达过量IGF-1受体有关[13～15]。临床应用IGF-1治疗各种疾病时易发生低血糖症，低血糖的程度与使用的剂量有关。IGF-1增加糖利用的机制主要是IGF-1作用于IGF-1受体和胰岛素受体所致。 amylin具有增加糖利用作用。用amylin类似物pramlintide与胰岛素合用治疗T2DM，可降低餐后高血糖，有利于血糖的平稳控制[16]。 （二）升高血糖激素[17] 升糖激素系指使血糖升高的激素，主要包括胰高糖素、肾上腺素、GH和皮质醇。 1．胰高糖素 血浆中葡萄糖降低时，胰岛A细胞分泌胰高糖素增多。该激素的主要靶器官是肝脏。胰高糖素在几min内即可促进肝糖原和脂肪分解，糖异生增加，葡萄糖生成迅速增多，血糖升高。胰高糖素升高血糖的作用迅速，但作用时间短暂（约90min）。胰高糖素作用持续时间短不是糖原被耗尽所致，而是因为胰高糖素进一步升高时，引起血糖升高，后者刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，胰岛素和高血糖反过来抑制了胰高糖素的分泌。 2．肾上腺素 肾上腺素促进糖原分解、糖异生和内源性葡萄糖生成增多，同时抑制葡萄糖的利用，血糖升高。肾上腺素通过β2肾上腺素能受体促进糖原分解和肝糖异生，直接升高血糖；肾上腺素可通过α肾上腺能受体促进肝糖生成，但这种作用较弱。肾上腺素间接升高血糖的作用主要是通过α肾上腺能受体抑制胰岛素分泌，其次是通过β肾上腺素能受体刺激胰高糖素的释放。在生理情况下，肾上腺素刺激胰高糖素分泌的作用很弱。肾上腺素和胰高糖素升高血糖作用都较短暂，不同的是肾上腺素可直接通过α2肾上腺素能作用抑制胰岛素敏感组织（如骨骼肌）对葡萄糖的利用，故如果血中肾上腺素水平持续升高，可导致糖耐量减退。肾上腺素对糖代谢的作用机制见图3-2-1。 图3-2-1 肾上腺素升高血糖机制 3．GH和皮质醇 GH具有升高和降低血糖的双向作用。最初，GH具有类胰岛素作用，降低血糖，几h后表现出升高血糖作用。皮质醇水平升高2～3h后，血糖水平升高。皮质醇使血糖升高及保证基础状态时不发生低血糖，在以往只是模糊地认识到，于低血糖时肾上腺素分泌，肝糖原分解产生葡萄糖，而皮质醇起“允许作用”，即在皮质醇缺乏时上述升糖作用有障碍。糖皮质激素调节肾上腺素β受体与G蛋白偶联，从而活化腺苷环化酶，促进β受体磷酸化作用，促进β肾上腺能受体激酶的作用，从而保证了β受体的作用。糖皮质激素还起作用于β受体基因的启动子，增加基因转译，提高受体数目。 急性低血糖是一种化学性应激，可通过机体的调节机制兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-肾上腺髓质轴的应激反应（详见第四篇第二章第一节）。 二、神经调节 交感神经递质去甲肾上腺素有升高血糖作用，其作用机制未明。有人推测和肾上腺素作用相似。电刺激人和动物的肝脏交感神经，肝糖原分解，肝糖释放增多，血糖升高。副交感神经作用与此相反。肽类神经递质和神经调质（modulator）也有调节血糖作用。 血糖升高，胰岛素分泌相应增多，致血糖降低；胰岛素分泌相应减少，又使血糖升高。单纯性血糖升高时，降低血糖的上述调节方式是足够的。然而，对于低血糖的调节，这种调节方式并不精细。体内预防和纠正低血糖的调节机制复杂，低血糖时，胰岛素分泌受抑制，升高血糖的调节机制按一定顺序被激活。 低血糖抑制胰岛素分泌，刺激胰高糖素、肾上腺素、皮质醇、GH等激素的分泌，同时也刺激交感和副交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱。低血糖时胰岛素及胰高糖素水平的变化不受中枢神经系统的影响，但去甲肾上腺素和肾上腺素、GH和皮质醇的分泌则受下丘脑和垂体的调节。 研究证明，纠正胰岛素诱发的低血糖并不一定需要完全纠正高胰岛素血症，但必须有胰高糖素分泌的参与以拮抗血胰岛素水平的增高。胰高糖素、肾上腺素和去甲肾上肾素分泌首先迅速增多、血糖升高，然后GH和皮质醇分泌。在短暂的低血糖恢复过程中，胰高糖素起着最主要作用。肾上腺素只在胰高糖素分泌缺乏时才起重要作用（补偿替代作用）。胰高糖素和肾上腺素同时缺乏，即使血中胰岛素水平恢复正常，低血糖也很难纠正。内源性GH和皮质醇分泌在短暂的低血糖恢复过程中不起主要作用，但在长时间低血糖的恢复或预防低血糖复发中有重要意义。 诱发糖调节激素分泌的血糖浓度值称为糖调节激素分泌的阈值。 血糖在正常范围内下降时，胰岛素的分泌就明显减少，当血糖进一步降至正常范围以下而未产生低血糖症状和认知功能障碍时，胰高糖素和肾上腺素水平就已开始升高[18]，其他糖调节激素的血糖阈值见图3-2-2。 三、葡萄糖生成的自身调节 高血糖抑制而低血糖刺激葡萄糖的生成。葡萄糖生成的调节包括激素依赖性和非激素依赖性两种途径。当糖异生被急性刺激或抑制时，葡萄糖的生成并无变化，这说明糖的生成有自身调节机制的参与。葡萄糖激酶基因突变的实验表明，自身调节的关键因素是葡萄糖激酶活性的自动调节，T2DM及急性重症疾病时的高血糖状态是葡萄糖自身调节障碍的结果[19]。一些实验表明，肾上腺髓质在无神经支配条件下，当局部的糖浓度下降时，可通过旁分泌和自分泌调节，释放较多儿茶酚胺。骨骼肌含有所有的一氧化氮合成酶亚型，构成了局部血液供应、离子交换、信号传导和葡萄糖与氧化还原反应的调节网络，因此骨骼肌的糖代谢在很大程度上依赖于这一网络的调节[20]。 【参考文献】 1. 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Important role of the kidney in human carbohydrate metabolism. Med Hypothesis 1999; 52(5): 363-366. 9. Darmaun D. Role of nutrients in the regulation of in vivo protein metabolism in humans. Acta Pediatr (Suppl) 1999; 88(433): 92-94. 10. Kreisman SH, Manzon A, Nessim SJ, et al. Glucoregulatory responses to intense exercise performed in the postprandial state. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278(5): E786-E793. 11. Matsuhisa M, Yamasa Ki Y, Shiba Y, et al. Important role of the hepatic vagus nerve in glucose uptake and production by the liver. Metabolism 2000; 49(1): 11-16. 12. Holloszy JO, Kohrt WM, Hansen PA. The regulation of carbohydrate and fat metabolism during and after exercise. Front Biosci(Abstract) 1998; 3: D1011-1027. 13. Bessell EM, Selby C, Ellis IO. Severe hypoglycemia caused by raised insulin-like growth factor II in disseminated breast cancer. J Clin Pathol 1999; 52(10): 780-781. 14. Pavelic K, Pavelic ZP, Cabrijan T, et al. 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Physiol Rev 2001; 81(1): 209-237. （刘石平） 第二节 低血糖症 【低血糖对机体的损害】 一、临床表现[1] 正常人在血糖下降至2.8～3.0mmol/L（50～55mg/dl）时，胰岛素分泌受抑制，升高血糖激素的分泌被激活。当血糖继续降至2.5～2.8mmol/L（45～50mg/dl）时，脑功能障碍已很明显。正常人对血糖下降的反应是：①胰岛素分泌减少或完全抑制；②增加升高血糖激素的分泌；③下丘脑-肾上腺素能神经兴奋反应；④认知障碍。 但是，诱发低血糖调节激素分泌的血糖阈值并不是固定的。该阈值主要受以往血糖水平的影响。即使仅有一次低血糖发作，也可以使刺激升高血糖激素分泌和引起症状的血糖阈值下降，一些病人发生空腹低血糖时症状轻微甚至无症状主要与此有关。虽然，认知障碍通常与低血糖的程度相关，但一些病人可以较好地耐受低血糖，症状可能与葡萄糖通过脑细胞膜的转运增加有关。 低血糖症（hypoglycemia）的严重程度取决于：①血糖降低的绝对程度；②病人的年龄；③急性或慢性低血糖特征；④低血糖持续的时间；⑤机体对低血糖的反应性。例如，在短时间内血糖由较高浓度很快下降到一个较低的水平，此时血糖水平还在正常范围内，也会出现低血糖表现。同样，老年人的反复发作性轻度低血糖亦可无症状。 低血糖临床表现复杂，可分为神经性症状和脑功能紊乱性症状两类。一般是按顺序出现大脑皮层、皮层下中枢（包括基底节）、下丘脑及自主神经中枢、延脑等受抑制的表现。其顺序与脑的发育进化过程有关，细胞愈进化对缺氧愈敏感；低血糖纠正则按上述的逆顺序恢复。低血糖症状随血糖正常而很快消失。脑功能障碍症状则在数h内逐渐消失，较重低血糖时，需要数天或更长时间才能恢复，而严重持久的低血糖症可导致永久性功能障碍或死亡。 低血糖时出现的中枢神经系统功能紊乱与氧化应激性神经损害有密切关系。低血糖发生后，脑组织的神经递质代谢、电解质转运和血-脑屏障功能障碍。Bhardwaj等的低血糖性应激试验显示，大脑、小脑、脑干等均出现自由基清除系统的功能损害，谷胱甘肽、谷胱甘肽S转换酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、γ-谷氨酰胺转肽酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、线粒体电子转移链复合物（I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）均有明显变化，符合急性应激性脑损害的病理变化过程。 低血糖反复发作或持续时间较长时，中枢神经系统的神经元出现变性与坏死性改变，脑水肿伴弥散性出血灶和节段性脱髓鞘。肾上腺髓质和皮质增生，肝脏、肌肉中的糖原极少。 （一）大脑皮层 意识朦胧，定向力与识别能力丧失，嗜睡，多汗，肌张力低下，震颤，精神失常等。 （二）皮层下中枢 躁动不安，痛觉过敏，阵挛性或舞蹈样动作或幼稚动作，如吮吸，紧抓物体，做鬼脸，瞳孔散大，锥体束征阳性，强直性惊厥等。 （三）中脑 阵发性及张力性痉挛，扭转性痉挛，阵发性惊厥，眼轴歪斜，巴彬斯基征阳性等。 （四）延脑 昏迷，去大脑性强直，反射消失，瞳孔缩小，肌张力降低，呼吸减弱，血压下降。 （五）下丘脑 下丘脑可被视为糖代谢的调节“中枢”。下丘脑的许多神经元含有“糖受体”，可感受细胞外液中葡萄糖浓度的变化。当血糖降低时，糖感受器的信息迅速传递到相关神经元，引起下丘脑CRH、TRH等细胞兴奋，促进CRH、TRH、兴奋性氨基酸等的释放，从而进一步兴奋垂体-肾上腺轴，糖皮质激素和肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌增多。 下丘脑对低血糖的反应还表现在心理和摄食行为上。例如，当血糖下降时，下丘脑的侧区细胞表达的食欲素(orexin, hypocretin)增多，产生饥饿和食欲，促进摄食行为[2，3]，下丘脑-垂体病变患者的这些反应明显下降。可影响下丘脑血糖调节功能的疾病很多，主要包括下丘脑综合征、下丘脑肿瘤、炎症、放射损伤或手术损伤后以及垂体的各种其他病变。有些躯体性疾病也可伴有下丘脑-垂体的低血糖调节反应障碍。例如，Adler等报导，多发性纤维性肌痛（fibromyalgia）综合征患者在发生低血糖时，不能兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴，皮质醇和儿茶酚胺的分泌反应明显减弱[4]，甚至急性类风湿性关节炎患者也有类似异常，但程度较轻[5]。 此外，低血糖本身还可刺激交感神经和肾上腺髓质细胞释放儿茶酚胺。 正是由于以上原因，胰岛素低血糖试验是了解下丘脑-垂体功能的较好方法，尤其是了解此轴对各种应激功能完整性的最好试验[6]。必须注意，儿童和老年人的低血糖表现可极不典型，易被误诊或漏诊。例如，婴儿低血糖发作时可表现为多睡、多汗，甚至急性呼吸衰竭[7]，老年人发生低血糖时，常以性格变态、失眠、多梦或窦性心动过缓为主诉。 患有脑部疾病的患者对低血糖的应激反应是异常的，必须引起高度注意。例如，老年性痴呆动物发生低血糖后，下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应性差[8]。低血糖的老年病人可无不适，升高血糖的应激机制也有障碍。 二、脑损害分期（Himwich法）[9] 1951年，Himwich曾按脑的损害程度对低血糖症进行分期，至今仍有极大的指导意义，见表3-2-1。 表3-2-1 低血糖的Himwich分期 分 期 症状体征 动-静脉氧压差 EEG I期：大脑皮质损害 定向力下降，吐词不清，嗜睡 6.8 慢波活动增加，α节律(8~14cps) II期：脑皮质下-间脑 损害 感觉分辨力丧失，对刺激无反应，但有自主性运动行为，心率快，瞳孔扩大 _ θ带慢波活动 III期：中脑损害 张力性肌强直，眼非同向偏斜，跖反射异常 2.6 δ节律（1~4cps） Ⅳ期：神经元损害 转动头部可诱发四肢的伸肌痉挛 Ⅴ期：神经元损害及 生命中枢损害 昏迷、呼吸弱、心动过缓，眼球固定，瞳孔缩小，无对光反射，体温下降 1.8 节律极慢或无脑电波 三、病理生理分类 低血糖的病理生理和病因可分为葡萄糖生成的底物可用性障碍、糖生成障碍和糖利用增多三类，见表3-2-2。 表3-2-2 低血糖症的病理生理分类 I 葡萄糖底物的可用性障碍 亮氨酸过敏症 儿童酮症性低血糖症 T2DM（早期） 慢性肾衰 胎儿成红细胞增多症 肾上腺皮质功能不全 DM母亲分娩的婴儿 饥饿（如妊娠反应） 外源性高胰岛素血症(非胰岛素直接作用) II 糖生成障碍（衰竭） DM伴低血糖症 肝功能衰竭(重症肝病、肝坏死、肝炎等) 反应性低血糖症 糖生成酶系异常（缺乏为主） 医源性低血糖症 糖原分解酶缺乏 非胰岛素瘤性肿瘤性低血糖症 糖异生酶缺乏 胰岛素敏感性增加 III 糖利用过多 垂体功能减退 内源性高胰岛素血症 剧烈运动 胰岛素瘤 药物 PHHI* 滋养性低血糖症 注：*即婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症（persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI），病理上称为胰岛细胞增殖症（nesidioblastosis）或胰腺微腺瘤样增殖症（microadenomatosis）。 四、低血糖的临床分类 临床上多根据疾病分类，见表3-2-3。按低血糖发生的时间，尤其是与进食的时间关系可分为空腹低血糖和餐后低血糖。药物、严重肝肾功能受损、升高血糖的激素缺乏、非胰岛B细胞肿瘤、胰岛B细胞瘤等可致内源性高胰岛素血症。全身性疾病及婴幼儿和儿童代谢性疾病可引起空腹低血糖。先天性酶缺乏较少引起餐后低血糖症，餐后低血糖主要见于功能性疾病。 表3-2-3 低血糖的临床分类 空腹（吸收后）低血糖 胰岛B细胞疾病 药物 肿瘤（胰岛素瘤） 胰岛素、磺脲类药及饮酒 PHHI 喷他脒，奎宁 其他疾病 水杨酸盐 胰岛素分泌过多（如磺脲类药物所致） 其他药物 自身免疫性低血糖症 重症疾病 胰岛素抗体 肝功能衰竭 胰岛素受体抗体 心功能衰竭 B细胞抗体（？） 肾功能衰竭 异位胰岛素分泌（？） 脓毒血症 婴儿和儿童低血糖症 营养不良症 儿童酮症性低血糖症 升高血糖的激素缺乏或不足 进餐后（反应性）低血糖 皮质醇缺乏 碳水化合物代谢酶的先天性缺乏 GH缺乏 遗传性果糖不耐受症 胰高糖素缺乏 半乳糖血症 肾上腺素缺乏 特发性反应性低血糖症 多种激素缺乏 滋养性低血糖症（包括倾倒综合征） 非胰岛B细胞肿瘤 肠外营养（静脉高营养）治疗 内源性高胰岛素血症 功能性低血糖症 临床上以药物性低血糖多见，尤其以胰岛素、磺脲类药物和饮酒所致低血糖症最常见。据统计，在低血糖急诊病人中有三分之二患有DM或有饮酒史。使用降糖药物的DM病人比同时饮酒的低血糖更为严重。约四分之一的低血糖病人合并有脓毒血症，但在这些病人中，也多为DM或饮酒患者。在住院病人中也以药物性低血糖症多见，其中又以患有肝、肾功能衰竭、脓毒血症和营养不良等疾病为主。抗胰岛素激素缺乏的病人因用激素替代治疗，一般不发生低血糖症，非胰岛B细胞肿瘤或内源性高胰岛素血症引起的低血糖少见。 【诊断】[10~14] 一、诊断 低血糖的临床表现无特异性，而且在不同时期，同一病人的低血糖表现也不完全相同，有时即使出现“典型”的低血糖症状和体征，也不能单凭症状确立诊断。对具体病人来说，个体的低血糖诊断标准可能有较大差异，因为很难确定血糖低于多少时，低血糖症状才肯定出现或达到何种血糖浓度时肯定不出现低血糖表现。虽然多数情况下血浆葡萄糖低于3mmol/L(54 mg/dl) 时，有低血糖症状出现，但是T1DM病人的血糖控制较差时，血浆葡萄糖大于3mmol/L（54 mg/dl）亦可出现低血糖症状；而病情控制较好者，在血糖低于3mmol/L（54 mg/dl）时也可能不出现症状。另外，一些妇女、儿童空腹时静脉血浆葡萄糖可略低于3mmol/L（54 mg/dl ），但不产生低血糖症状，长期的慢性低血糖者可无自主症状，但血糖可持续低于2.5mmol/L。 一般当空腹静脉血浆葡萄糖高于3.9mmol/L(70mg/dl)可排除低血糖可能；2.8～3.9mmol/L(50～70mg/dl)提示有低血糖存在；低于2.8mmol/L(50mg/dl）可诊断为低血糖症。由于升高血糖的激素约在血糖65 mg/dl (3.6mmol/L)时被刺激而分泌增多，因此，上述的低血糖诊断标准偏低。许多临床单位已经建立血糖阈值，在这个水平，不仅出现升高血糖激素的分泌，而且出现临床低血糖症状和认知障碍。此外，在血糖测定结果时，要注意人为因素的干扰(假性低血糖），如白细胞增多症、红细胞增多症或血浆未及时分离时。 低血糖症状主要由于神经组织缺糖引起，包括神经源性（自主神经）症状和神经组织糖缺乏症状两个方面，前者主要有肌肉颤抖、心悸、焦虑、出汗、饥饿感和皮肤感觉异常等，这是自主神经在低血糖后的生理性反应，有些是原始性生理反应（如饥饿和肌肉颤抖等）。神经组织糖缺乏的症状主要有神志改变、性格变化、虚弱、乏力、认知障碍、抽搐、昏迷等。如病人新近有过低血糖发作，出现这些症状的血糖阈值下降，导致所谓的无知觉性低血糖综合征 XE "无知觉性低血糖综合征" （syndrome of hypoglycemia unawareness，SHU XE "SHU" ），病人因无前驱症状而迅速进入昏迷状态，SHU是慢性低血糖和反复发作性低血糖者无明显症状的重要原因之一。 任何存在交感神经兴奋或中枢神经受抑制表现的病人应疑及有低血糖可能。低血糖多发生于餐后数h，常见于运动后。有空腹低血糖的病人也可以有餐后低血糖。偶尔，病人因其他原因抽血检查被发现有低血糖症。一旦疑及低血糖，应进一步肯定低血糖 XE "低血糖" （Whipple XE "Whipple" ）三联征 XE "三联征" ，即①低血糖症状和体征；②血浆葡萄糖浓度低；③血浆葡萄糖浓度升至正常水平时症状消失或显著减轻。 当空腹10～12h后的血糖水平低于2.5mmol/L（45mg/dl）可诊断为低血糖症，其诊断流程见图3-2-3。如果有低血糖的临床表现，而测得的血糖不低，应根据情况在数日后重复测定血糖。如在整夜空腹后，血糖大于2.5mmol/L，此时可延长空腹时间（最长可达72h），每4h测定血糖1次。如发现血糖开始下降，测定次数应增加（可用快速血糖测定仪测定），但低血糖症的诊断应建立在血糖测定的基础上。症状性低血糖通常发生于空腹后的24 h内。空腹后增加运动可诱发低血糖，而正常人即使运动，血糖水平仍然是恒定的。 如有低血糖症状，血糖降至2.5mmol/L以下，应进一步明确病因，在恢复进食前，应测定血浆胰岛素、C肽以及血、尿磺脲类药物浓度或其代谢产物等。 延长空腹时间不能激发低血糖（特别是运动后），可以基本排除低血糖症。男性空腹血糖低于2.8mmol/L，说明存在低血糖。但是，这不适合于女性和儿童，女性和儿童在延长饥饿后，血糖低于2.8mmol/L可无低血糖症状，如血糖低于2.8mmol/L时并有明确的症状，可确立低血糖症的诊断。如没有明确的低血糖症状，需作进一步检查。 神经组织所需的葡萄糖几乎完全依赖于血糖的持续性供应。脑组织与血糖的葡萄糖转运界面是脑组织毛细血管中的内皮细胞（即通常指的血-脑屏障）。血-视网膜屏障亦由视网膜毛细血管的内皮细胞组成。正常情况下，绝大部分血糖通过屏障的GLUT1转运。长期低血糖发作亦与屏障的GLUT表达改变有关。 详细的病史资料有助于排除胰岛素或其他药物所致的低血糖症。对于私用降糖药的病人，可检查尿或血样来明确诊断。器官功能衰竭引起的低血糖可通过临床体检和常规检查明确诊断。除了先天性酶缺乏外，儿童性低血糖症多是自限性的。先天性酶缺乏的病人可有特征性的临床表现。如排除了这些原因，低血糖的病因以胰岛素分泌过多和升高血糖激素缺乏的可能性最大。 低血糖刺激皮质醇、GH、胰高糖素和肾上腺素的分泌。自发性低血糖的病人血液中这些激素的升高即可排除这些激素的缺乏或不足。对空腹低血糖的病人应常规估计是否有足够的GH和皮质醇分泌。由于胰高糖素和肾上腺素缺乏极其罕见，因此，不必常规测定。 低血糖伴胰岛素不适当升高可诊断为高胰岛素血症。正常人的血清胰岛素水平不超过空腹的正常胰岛素范围，血糖低于2.5mmol/L时，正常情况下胰岛素停止分泌，如此时血胰岛素浓度大于6μU/ml (36 pmol/L)一般可诊断为高胰岛素血症。 测定血清C肽水平可鉴别内源性高胰岛素血症与外源性高胰岛素血症。如血糖低于2.5mmol/L，血C肽高于0.2 nmol/L（0.6ng/ml），提示为内源性高胰岛素血症。由于磺脲类药物也可以引起胰岛素的分泌，故应测定血、尿的磺脲类药物浓度。自身免疫性低血糖症除可发现胰岛素自身抗体的特殊情况外，C肽水平是降低的。对于成年人，如果存在空腹高胰岛素血症性低血糖，在排除医源性因素后，应高度怀疑胰岛素瘤可能。 二、实验室检查 （一）空腹血浆胰岛素和血糖测定 非肥胖者空腹胰岛素水平高于24μU/ml可认为是高胰岛素血症。然而有时空腹胰岛素值即使正常，相对血糖值已是增高。当空腹血糖低于2.8mmol/L，血浆胰岛素应降至10μU/ml以下。血浆葡萄糖水平低于2.2mmol/L，胰岛素值将低于5μU/ml。胰岛素与血糖比值（I:G）一般也降低。如I:G值增加或>0.3应怀疑有高胰岛素血症，I:G>0.4提示胰岛素瘤可能。 （二）口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 欲确定是否存在空腹低血糖，OGTT没有意义。如糖耐量试验延长至4～5h，对于诊断餐后低血糖有一定价值（详见第三篇第一章第四节）。 （三）血浆胰岛素原和C肽测定 正常血浆含有少量的胰岛素原，大部分胰岛素瘤患者血循环中胰岛素原水平增高。正常情况下，胰岛素原一般不超过免疫反应性胰岛素总量的22%，而85%以上的胰岛素瘤患者的胰岛素原所占百分比超过25 %[10，15]。 用RIA法测定的血浆胰岛素值称为免疫反应性胰岛素，这是因为胰岛素的多克隆抗体与胰岛素原等胰岛素类似物有交叉反应，再加上胰岛素的正常值较低，所以解释结果时要十分慎重。 C肽测定可用于内源性和外源性高胰岛素血症的鉴别，C肽和胰岛素是等克分子量分泌的，外源性高胰岛素血症时的血C肽一般测不出来。C肽水平高提示内源性高胰岛素血症。反之，低C肽水平提示血浆胰岛素水平增高是外源性胰岛素所致。 （四）胰岛素抗体、胰岛素受体抗体测定 血浆中存在胰岛素抗体提示既往使用过胰岛素或自身免疫性胰岛素综合征。胰岛素的自身抗体依抗原的来源可分为内源性和外源性两种，依抗体的生物活性和作用效果有兴奋性与抑制性自身抗体之分。 长期接受胰岛素治疗的患者可产生抗胰岛素抗体，此与制剂中的胰岛素与人胰岛素结构不同和制剂不纯有关，但使用单峰的人胰岛素或重组的人胰岛素仍可产生胰岛素抗体。此类抗体是产生胰岛素不敏感的重要原因之一。 某些从未使用过胰岛素的DM病人可产生抗胰岛素的自身抗体[16]。其特点是游离胰岛素浓度很低而胰岛素总量明显升高。这种胰岛素抵抗综合征病人往往需用大剂量的胰岛素才能控制高血糖状态。 另一种少见的情况是机体产生的自身抗胰岛素抗体可兴奋胰岛素受体而引起严重的低血糖症[17～19]，详见后述。 （五）血浆磺脲药物及其尿中代谢产物测定 测定血浆磺脲药物或其尿中代谢产物可协助确定磺脲药物诱发的高胰岛素血症的诊断，氯磺丙脲因半衰期长，诱发的低血糖危险性较大。 （六）胰岛素抑制试验 无症状性空腹低血糖或不稳定性或边缘性高胰岛素血症，可用抑制试验鉴别是否为内源性胰岛素分泌过多所致。 用外源性胰岛素不能完全抑制胰岛素瘤C肽和胰岛素原的释放，然而也有报道指出，某些胰岛素瘤病人的C肽抑制试验可正常。Kim等发现，正常人在应用外源性胰岛素后，血浆C肽抑制约66%，但胰岛素瘤病人在血糖正常时，血浆胰岛素和C肽不被抑制，而在低血糖时，可抑制内源性胰岛素和C肽的分泌[20]。 （七）刺激试验 对于可疑空腹低血糖者刺激试验的敏感性较I:G比值、C肽、胰岛素原测定等方法低。一般常用的刺激试验包括甲苯磺丁脲、精氨酸和胰高糖素刺激试验，80%的胰岛素瘤患者甲苯磺丁脲试验异常，74%有精氨酸试验异常，58%有胰高糖素试验异常。注射钙剂后能刺激胰岛素瘤患者的胰岛素分泌，但也有报导指出，胰岛素瘤患者注射钙剂后胰岛素分泌并不增加。 （八）先天性代谢疾病伴低血糖症的诊断方法[21] 诊断方法很多，可根据需要选用。确诊有赖于病理诊断和酶缺陷的基因分析。 1. 血糖指数 血糖指数是指碳水化合物使血糖升高的相对能力。与血糖指数低的碳水化合物相比，较高血糖指数的碳水化合物可使血糖升高至较高水平，且较迅速。依血糖指数不同，一般可将碳水化合物分成数种类型。直链淀粉对血糖和血胰岛素所引起的反应慢而弱，而支链淀粉可使血糖、胰岛素及胰高糖素明显升高。 2. 果糖耐量试验 口服200mg/kg体重后，正常人的反应与OGTT相似，而遗传性果糖不耐受症由于果糖-1-磷酸醛缩酶缺陷出现低葡萄糖血症、低磷血症及果糖尿症。 3. 胰高糖素试验 胰高糖素仅作用于肝磷酸化酶，对肌磷酸化酶无影响。正常人在空腹肌注1mg胰高糖素后，血糖升高，高峰见于45min左右，血胰岛素与血糖值一致。胰岛素瘤者血糖高峰可提前出现，但下降迅速，并出现低血糖反应，血胰岛素分泌高于正常人。糖原累积病（GSD） I型者无血糖高峰或小的高峰见于1h后，血乳酸显著升高，血pH和HCO3-下降。此试验亦可用于其他低血糖症的鉴别诊断。 4. 肾上腺素试验 GSD I型者于注射肾上腺素后血糖增值不超过30%。由于GSD亦可能累及中性粒细胞的糖代谢，故使用肾上腺素后，血中性粒细胞升高不明显。但用于GSD 1b诊断的简便方法是用佛波醇（phoorbol-myristate-acetate）刺激NADPH氧化酶的活性，协助GSD 1b及中性粒细胞功能异常的诊断。 5. 缺血运动乳酸试验 将上臂缠以血压计袖带，加压至200mmHg，令病人作抓握活动，持续1min，测定试验前后血乳酸值。正常人试验后血乳酸升高3倍以上，Ⅲ型、Ⅴ型GSD者不增加，但不能排除其他原因所致的乳酸生成障碍性疾病（如肌肉磷酸果糖激酶缺陷等）。 6. 可乐定治疗试验 如怀疑为GSD，常用可乐定（clonidine,0.15mg/d，或每天0.2mg/M2体表面积）治疗数月，GSD者（如I、Ⅲ、Ⅵ型）可增加身高，其作用机制未明。因此药还对体质性矮小及其他原因所致生长迟滞有效，故可能与其作用于中枢，促进GH分泌等作用有关。 7. 其他试验 血、尿及脑脊液氨基酸组分分析有助于氨基酸代谢病的诊断。血酮、血糖、血氮和肌酸激酶是各种低血糖症的基本检测项目。如有可能应尽量做病变组织的酶活性测定以及异常糖原颗粒、代谢底物等的测定。用分子生物学方法鉴定酶基因的突变可肯定酶缺陷的种类和位点。 （九）铬粒素A（CgA） 铬粒素A（chromogranin A, CgA）是神经内分泌肿瘤的标志物之一，约90%的APUD肿瘤病人血清CgA升高[22]。中肠来源的类癌病人，血中CgA可升高数十至数百倍，发生肝转移后，血CgA增高更明显（RIA法测定的CgA误差约30%～40%）。 （十）其他APUD激素和代谢物测定 可根据临床表现测定相应的肽类或胺类激素，但因花费昂贵，一般难于普及。多数情况下，可测定尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）及胃液中胰岛素、胰岛素原和C肽，必要时可测定胃泌素。如欲判定肿瘤的生长潜能、判断预后，可测定Ki-67蛋白和PCNA（增生细胞核抗原，proliferating cell nuclear antigen），肿瘤组织可作粘附分子CD44及血小板衍生生长因子α（PDGFα）受体染色。生长抑素受体亚型分析及PKR测定也有助于诊断。 三、诊断程序 低血糖的诊断程序可分三步进行：第一步确定有无低血糖症；第二步明确低血糖症的类型；第三步确定低血糖症的病因。 在临床上，可首先根据图3-2-3明确低血糖症的诊断，并尽可能对低血糖症作出临床分类。 图3-2-3 空腹低血糖诊断流程 四、胰岛素瘤的临床诊断 当血糖为2.2mmol/L时的血胰岛素≥6μU/ml、C肽≥200pmol/L时，应高度怀疑胰岛素瘤可能，但必须排除磺脲类药物所致低血糖可能[23]，见图3-2-4。 图3-2-4 胰岛素瘤诊断流程 大多数胰岛B细胞瘤低血糖时，血胰岛素原水平升高。低血糖病人的血胰岛素和C肽水平出现矛盾结果时，测定胰岛素原可以帮助诊断。但不能依据单独的血胰岛素原水平升高而做出低血糖症诊断。 没有接受过胰岛素治疗的病人出现血液中胰岛素抗体阳性，这说明病人可能私自注射过胰岛素，或者是自身免疫性低血糖症。用双抗体放射免疫测定胰岛素时，会引起血胰岛素水平假性增高。存在胰岛素抗体时，应测定游离胰岛素和C肽。注射人胰岛素后可诱导抗胰岛素抗体。 对于空腹低血糖病人的评估应包括诊断试验，血糖低于2.5mmol/L时，应测定血胰岛素和C肽以及测定磺脲类药物和胰岛素抗体。高胰岛素血症的鉴别诊断见表3-2-4。 如果分离血浆延迟数h，亦可发生假性血糖下降。加入糖分解抑制剂或及时分离血标本可以避免。 有空腹低血糖的病人也可以有餐后低血糖。如病人的低血糖很有规律地发生于餐后某一时期，应在空腹后再测定血糖。如果饥饿不能激发低血糖，可基本排除病理性低血糖可能。如果临床上高度怀疑低血糖，应在常规的混合餐后多次测定血糖，要求病人记录所发生的低血糖症状及其发生时间。除非有典型的低血糖症状和血糖下降以及血糖升高后低血糖症状消失（Whipple三联征），否则不能诊断为反应性低血糖症。快速血糖测定不能用于诊断或替代实验室血糖测定。口服葡萄糖耐量试验不能用于诊断可疑的低血糖症，因为10%的正常人在口服葡萄糖耐量试验时，2h或2h以上的血糖可下降至2.8mmol/L以下。 表3-2-4 高胰岛素血症的鉴别诊断 吸收后静脉血糖< 2.5mmol/L 胰岛素 C 肽 胰岛素抗体 其 他 外源性高胰岛素血症 升高 降低 + — 内源性高胰岛素血症 胰岛素瘤 升高 升高 — 胰岛素原升高 磺脲类药物 升高 升高 — 磺脲类药物阳性 自身免疫性低血糖 胰岛素抗体 明显升高 下降 ++ — 胰岛素受体抗体 升高 ？ — 胰岛素受体抗体阳性 【一般治疗原则】 一、DM教育和自我血糖测定 在临床上，必须对每一位DM病人及其家属进行低血糖症的普及教育，并最好让病人进行电视片和图片的有关“真实”性教育，让病人和家属充分认识低血糖防治的重要性和基本防治知识，并要求他们掌握必需的防治知识和具体防治。医师和医疗单位的电话应告知病人，以备随时联系。这样可明显减少低血糖的发生率。同时，一旦发生可立即自行处理，杜绝严重低血糖症的发生。 对外出旅游、出差的DM病人要备有病情卡片，并备有专用的防治药盒及血糖快速测定器具。有条件者应备有急救用口服葡萄糖液和注射用胰高糖素，并随身带有使用说明书。 对老年人、盲人和有其他残疾的DM患者要备有自己使用胰岛素或其他口服降糖药的日用记录本，以备在昏迷等意外情况下，旁人可协助处理。 二、空腹低血糖的急救处理 长时间低血糖会严重影响大脑的功能，出现低血糖时应尽快纠正，并预防低血糖的再次发生。餐后低血糖多是自限性的，一般不必采取紧急治疗措施。相反，空腹低血糖常持续存在，且可继续恶化，需要紧急和长期治疗。 DM治疗引起的医源性低血糖的处理详见第三篇第一章第五节。血糖升高并维持在15min内，临床表现得以改善，才能保证大脑无损害。情况允许时，应详细记录治疗前低血糖时出现的临床表现和治疗后血糖的进展情况，如无改善，应立即重复治疗，并监测血糖和尽快静脉输注葡萄糖。血糖监测必须持续到病人康复为止。 血糖恢复后，中枢神经系统功能一般能迅速改善，但也有少部分病人因严重的低血糖或低血糖抢救不及时或原有的并发症与合并症等，神经功能不能很快恢复或不能恢复。血糖恢复正常后病人意识仍未恢复超过30min为低血糖后昏迷（post-hypoglycemic coma），必须按低血糖症并脑水肿进行综合性急救处理。给予静脉输注20%甘露醇40克（20min内输完），和/或糖皮质激素（如地塞米松10mg），并维持血糖在正常范围内。 加餐是防治T1DM患者低血糖的有效治疗手段之一，但对于慢性低血糖的长期治疗，频繁进食不是可取的办法，因为可引起体重增加。找不到其他更好的治疗措施时，有时仍然需要少量多次进食，个别严重患者甚至需要整晚鼻饲。 药源性低血糖在终止服药(至少是暂时的)后可迅速缓解，但在药物作用未完全消除时需注意维持血糖水平。如果确定是正在服用的药物导致的低血糖，应立即停用，待低血糖恢复后改用其他类型的降糖药。 胰岛素瘤所致的空腹低血糖经手术切除肿瘤后多可治愈。如肿瘤为多发性或转移性或无法明确定位，不能施行手术时，二氮嗪治疗有时能奏效，详见第二篇第七章第三节。 非B细胞肿瘤所致低血糖的治疗包括内科治疗、手术治疗或放疗。糖皮质激素和GH治疗有时也有效。糖皮质激素等免疫抑制治疗可用于治疗自身免疫性低血糖症。营养不良、肝肾疾病、心衰或脓毒血症所致低血糖的治疗除对症处理外，要尽可能治疗原发病。 三、低血糖症病人的处理流程 在可疑低血糖症病人的处理中要明确出现低血糖时的临床表现，记录血糖浓度与症状的关系，为区别餐后和空腹低血糖提供重要鉴别依据。 病人有低血糖症状群时，必须考虑低血糖症的诊断。偶尔，患者送至医院时才被发现有低血糖发作，甚至到了急诊室仍然被忽视，以至治疗被耽误。如低血糖呈持续或反复发作而原因不明，应经常监测血胰岛素、C肽、胰岛素原和磺脲类药物水平。 如缺乏明显原因的低血糖记录时，对三个问要做出回答：①低血糖反复发生吗？②血糖升至正常后，伴随症状是否改善？③低血糖是否出现于空腹时？禁食一夜，测血糖即可明确，必要时可重复检查。上述过程也适合于可疑低血糖者。如结果显示以上三个问题的答案均为肯定，那么必须明确引起低血糖的病因。如果禁食一夜后，血糖仍然正常，则需要禁食更长时间。一旦排除空腹低血糖，应明确是否有足够的证据来诊断餐后低血糖，并重点监测餐后血糖水平。 对可疑低血糖症病人，通过详细询问病史、体查、常规实验室检查仍不能明确空腹低血糖的原因，首先应考虑的诊断是引起高胰岛素血症的疾病，如胰岛素瘤、B细胞功能紊乱、私自应用或误用磺脲类药物或胰岛素。临床上未发现有升血糖激素缺乏、非B细胞肿瘤、饮酒、自身免疫性低血糖症等时，应考虑糖代谢有关酶缺陷的进一步检查。 【参考文献】 1. 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每例T1DM病人一生要经历数百次有症状的低血糖发作。常因低血糖症而致心身伤害或心理障碍。身体伤害主要表现为身体不适，严重者可引起一系列神经精神症状，如行为改变、认知功能障碍、癫痫样发作甚至昏迷，但局灶性神经损害和去大脑强直较少见。永久性神经损害取决于低血糖的严重程度和持续时间的长短。例如，当猴的血糖低于1.1mmol/L（20mg/dl）并持续5～6h，就可导致不可逆性神经损害。DCCT的报告指出，胰岛素强化治疗者致永久性神经损害并不多于常规治疗者[6]，但由于低血糖的心身伤害，有时会使病人处于非常窘迫的境界，遭到社会的不公平待遇。有时将低血糖症误认为酒精中毒或吸毒等不良行为。心理障碍包括害怕出现低血糖症状，对一些合理的担心和焦虑有负罪感，生活质量低下。 由于T1DM病人需要使用胰岛素替代治疗，血胰岛素水平相对或绝对增高时刻存在。T1DM病人血胰岛素水平升高见于：①胰岛素使用剂量过大；②空腹时间过长或延误进餐；③非胰岛素依赖性葡萄糖消耗增多（如运动）；④饮酒致内源性葡萄糖生成减少；⑤胰岛素敏感性增高（如强化治疗、凌晨运动、减肥等）；⑥肾功能损害使胰岛素清除减少。然而，胰岛素水平升高也只能解释DCCT中出现的少数低血糖患者的发病原因[7]。 T1DM病人出现低血糖是胰岛素水平增高和升高血糖激素作用减弱共同作用的结果。 一、T1DM低血糖症 XE "1型糖尿病低血糖症" 的特征 （一）无知觉和抗低血糖激素分泌阈值变化是T1DM低血糖的主要特征之一，无知觉和抗低血糖激素分泌阈值的变化原因主要有升高血糖的激素缺乏、无知觉的低血糖症、胰岛素强化治疗和低血糖后机体再次对低血糖产生反应的血糖阈值降低（包括β肾上腺素能拮抗剂的使用）等。胰高糖素和肾上腺素是拮抗胰岛素、升高血糖的主要调节因素。低血糖时，T1DM病人胰岛素通过注射吸收入血，当血糖水平降低时，血浆胰岛素水平并不相应降低。患T1DM多年后，低血糖时胰高糖素分泌障碍。血糖水平降低时，胰高糖素无升高，但肾上腺素可分泌增多，以补偿胰高糖素分泌的不足。DM晚期发生低血糖时，肾上腺素的分泌不足也是重要原因之一[8]。 （二）T1DM病人在基础状态下，内源性葡萄糖生成减少约2倍，而在发生低血糖后，其内源性葡萄糖生成机制障碍，对肾上腺素的反应性下降50%，故一旦发生低血糖，自身的抗低血糖能力很弱[9]。这些病人可用异丙肾上腺素试验（使心率增加25次/min的需要量表示β-肾上腺素能神经的敏感性）可明确诊断[10]，同时也可用此药来治疗，以提高患者抗低血糖的能力和反应性。 如前所述，低血糖的症状发作和激素分泌在具体病人中的认知阈值（cognitive threshold）在接受严格血糖控制的患者中也有变化，但不及激素的阈值改变明显，用四项优选反应时间试验 XE "四项优选反应时间试验" （4-choice reaction time test, 4RT XE "4RT" ）表明反应精确度的下降先于反应速度的减慢，故严格血糖控制者易于发生重型低血糖症[11]。反复发作低血糖者常伴脑萎缩，用111In-DTPA示踪发现，脑脊液存在反流，代谢减慢。出现正常脑脊液压力性脑积水现象，这也是认知功能障碍的原因之一[12]。 所有的T1DM病人均存在程度不等的抗低血糖激素调节障碍。一些资料似乎提示女性患者的GH和内源性葡萄糖生成反应性减退要比男性患者更明显[13]。 低血糖发作时，心肌的电生理复极过程异常，Q-T间期延长，Q-T间期离差明显增大。血钾下降，但Q-T间期的变化与血钾无相关性，因而病人易发生心律失常[14]，偶可出现低血糖性心肌缺血[15]。低血糖时，血脑屏障的GLUT1表达增加[16]。 （三）低血糖的最大潜在危险是病人、病人家属和相关医务人员不能早期认识本症。有时，已发生较明显的低血糖症状，仍无察觉或误认为其他情况而延误治疗，以致引起不可逆性脑损害。T1DM病人在反复发作低血糖症后，其自我警觉性迅速减退，出现症状的血糖阈值下降[17]，脑电地形图显示β带的电压下降，β带和总带的频率减慢[18]。在临床上，当DM病人的血HbA1c＜6.0%或在血糖＜3.0mmol/L时，要想到持续性与反复发作的无知觉性低血糖症可能。 （四）T1DM病人接受胰岛素强化治疗时，极易发生夜间低血糖症。Taira等用α-糖苷酶抑制剂voglibose（晚餐前口服3.0mg）后5天，T1DM病人的10Pm、3Am和7Am血糖水平变化较平稳，低血糖发生率由52%降至9.1%。因此推荐用本药来控制夜间高血糖，减少低血糖症的发生率[19]。而且，α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖（acarbose）还可降低餐后高血糖，改善胰岛素的分泌反应，因此也有助于防止餐后（反应性）低血糖（包括倾倒综合征）的发生[20]。其作用机制可能是α-糖苷酶抑制剂降低血糖，减轻或防止高血糖引起的继发性胰岛素分泌和反应性低血糖症。 （五）胰岛素受体基因突变所致矮妖精症和Rabson-Mendenhall综合征的临床特点是空腹低血糖-餐后高血糖症，伴血胰岛素水平显著升高。病人常进展为酮症酸中毒，低血糖是由于血液胰岛素增多，而酮症酸中毒是由于病情发展使胰岛素缺乏所致[21]。 （六）移植后的胰腺（胰岛）无神经支配，B细胞的胰岛素分泌不受自主神经的调节，故可发生严重的低血糖症，低血糖发作的时间不定。Hirshberg等报导，T1DM病人在胰腺移植成功后数年仍可发生低血糖症，其发生机制未明。除与B细胞失去自主神经支配有关外，还可能与高胰岛素血症，肝脏缺乏对胰岛素的灭活（体循环引流所致），出现抗胰岛素的兴奋性抗体及抗胰岛素的激素调节失常等有关[22，23]。 二、T1DM低血糖的预防 （一）制定适宜的血糖控制个体化目标 对病人进行低血糖的防治教育，鼓励病人进行自我血糖监测，视情况实行富有弹性的胰岛素注射方法和及时调整胰岛素剂量，既可严格控制血糖又可减少低血糖的发生[24~26]。 （二）预防Somogyi现象[4] 在T1DM患者，胰岛素剂量过多可导致过多的升高血糖激素分泌，并引起高血糖，这种低血糖后的胰岛素抵抗现象（低血糖-高血糖反应）称为Somogyi 现象，血糖升高的主要激素为肾上腺素、GH和皮质醇。然而，如果在晚餐前或临睡前病人注射了较大剂量的中效胰岛素，病人并不会出现空腹高血糖。低血糖发生于睡眠时，病人无低血糖症状。尽管空腹血糖不是很高，低血糖后的胰岛素抵抗可以持续数h，引起餐后高血糖。如患者醒后内衣潮湿或有饥饿感，或诉有夜间噩梦，应想到低血糖可能。对于清晨空腹尿酮阳性的病人或空腹血糖正常的嗜睡病人也应考虑Somogyi 现象可能。 为了防止低血糖，建议胰岛素治疗病人的血糖控制目标见表3-2-5。 表3-2-5 血糖控制靶目标 餐前血糖 HbA1c (%) 强化治疗 6.1～7.8mmol/L (110～140 mg/dl) 6.5～7.0 非强化治疗 7.8～10mmol/L (140～180 mg/dl) 7.0～8.5 注：正常HbA1c (HPLC测定)：3.8%～5.5% （三）充分认识引起低血糖的危险因素 临床上引起低血糖的主要因素有胰岛素剂量偏大，作用时间过长，进餐时间延迟和进食量过少，运动时间过长及运动量过大，药物的相互作用，饮酒、胰岛素的敏感性改变（如将动物胰岛素改为人胰岛素）与胰岛素的清除延缓（如肾功能受损）等。最近有人认为，血糖调节作用受损，如胰高糖素和肾上腺素的分泌缺乏者、有自主神经病变者和多次反复发生低血糖者的血糖水平更低，症状更不典型。β-肾上腺素能拮抗剂的应用更容易导致严重的低血糖症。尽管升高血糖的调节缺陷是关键原因，但只要短期不再发生低血糖，无症状性的低血糖可以很快恢复，因为在胰高糖素反应缺乏时，肾上腺素反应性增高可起到部分代偿作用。 （四）合理应用胰岛素 英国的Lispro研究组报导，快作用的胰岛素类似物-Lispro胰岛素应用于DM病人的强化治疗中（作为基础用药）可使血糖更为平稳，减少了低血糖症的发生[27]。比较应用lispro胰岛素（2327例）和应用普通胰岛素（2339例）的低血糖发生率，发现前一组的发生率低于后一组[28]。 三、治疗 大多数无症状或轻度至中度症状的低血糖仅通过进食葡萄糖或含碳水化合物的食物，如果汁、软饮料、糖果或进餐等自我治疗即可。推荐进食葡萄糖的量为20g（儿童0.3g/kg）。口服葡萄糖升高血糖的作用很短暂，对胰岛素诱发的低血糖症维持正常血糖的时间不足2h。因此，血糖上升后还需进食足够的含淀粉类主食。 严重低血糖时，应迅速皮下或肌肉或静脉注射1mg胰高糖素(儿童15μg/kg)，可迅速升高血糖，但维持时间短（胰高糖素鼻内给药效果和注射用药类似）。然后静脉注射25g葡萄糖，再滴注葡萄糖维持，如病人能口服则应及时鼓励进食。 应用精氨酸（刺激胰高糖素的分泌）和β2-肾上腺素能激动剂（如特布他林，有拟肾上腺素作用）也能使血糖升高，并且维持时间要比胰高糖素和葡萄糖持久。另外，预防夜间低血糖时，精氨酸或特布他林比常规的睡前加餐的效果要好[29]。 【T2DM低血糖症 XE "2型糖尿病低血糖症" 】 服用磺脲类或注射胰岛素的T2DM病人常发生低血糖症。二甲双胍和阿卡波糖不易导致低血糖。在磺脲类药物中，格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲最易引起低血糖发作。服用磺脲类药物致低血糖的危险因素有老年人、营养不良、其他药物与磺脲类药物的相互作用、肝肾功能损害等。因严重低血糖导致死亡（约10%）和不可逆性神经损害（约5%）与T1DM病人无明显差别，故必须重视T2DM并低血糖症的预防。 T2DM病人的升高血糖调节系统也存在缺陷，但程度比T1DM病人轻。T2DM病人因注射胰岛素产生低血糖时，胰高糖素分泌仅是减少而不是缺乏。低血糖早期因胰高糖素分泌减少，导致血糖升高的反应程度不及T1DM，且由于肾上腺素对低血糖的反应正常，临床上低血糖症的恢复较迅速。 因磺脲类药物引起的低血糖持续时间长，低血糖反复发生，需反复治疗，故一般应及时送往医院治疗。必须注意，磺脲类药物诱发的低血糖症不能用胰高糖素治疗，因为胰高糖素可刺激T2DM病人胰岛素分泌，使低血糖更难及时纠正。一些抑制胰岛素分泌的药物，如二氮嗪、奥曲肽（octreotide XE "octreotide" ）可和葡萄糖联合应用。 反复发生空腹低血糖提示患有某种疾病，需要明确病因，及时治疗。相反，单纯的餐后低血糖却提示往往为功能性疾患（见表3-2-6）或药物所致。大多数情况下，很容易找出低血糖的原因。当低血糖的原因不明显时，首先需监测血糖、胰岛素、C肽和磺脲类药物水平，为明确诊断提供线索。 胰岛素和磺脲类药物是低血糖症最常见的原因，其他能引起血糖降低的药物包括乙醇、戊烷脒（pentamidine）和奎宁等，水杨酸盐和磺脲类药物合用引起低血糖症少见。胰岛素所致低血糖的特点是血浆胰岛素/C肽值＞1.0。 老年人T2DM者在口服磺脲类药物时易发生低血糖症。在进食过少、药物用量过大、肾肝功能严重障碍等并发症时可出现严重低血糖症。少量饮酒为老年人的常见嗜好，有研究发现，少量乙醇可使空腹时的血糖降低，易于诱发药物性低血糖症[30]。 到目前为止，除胰岛素、磺脲类、胰岛素增敏剂和慢性乙醇中毒外，尚未发现一种能致正常人严重低血糖的其他药物或化学制剂。因此，所谓的药物性低血糖症均是在用量过大、急慢性中毒或存在DM、垂体、肾上腺功能减退基础上发生的，而且多与数种药物联合应用有关。文献报导的药物性低血糖症并非在通常情况下一定发生，而有些实验发现正好成为寻找新型降糖药的途径。 一、乙醇 饮酒导致低血糖的原因是：①抑制肝糖异生，消耗菸酰胺腺嘌呤二核苷酸（糖异生的辅助因子），但乙醇不影响糖原分解；②抑制皮质醇和GH对低血糖的反应；③延迟肾上腺素对低血糖的反应，胰高糖素对低血糖的反应可正常或延迟。正常人胰高糖素分泌和肝糖原分解反应正常，饮酒不易引起低血糖或即使发生低血糖也可及时恢复。低血糖未及时纠正时，糖异生是肝糖生成的主要来源，所以用胰岛素治疗的DM病人饮酒后，极易导致低血糖，严重者可伴脱水、体温降低、休克、急性肾功能衰竭或肝衰竭。1925年，LeCount等报道“肝糖原被脂肪替代而致死”的11例慢性乙醇中毒者猝死的病例。猝死的原因为心脏的传导系统异常，表现为Q-T间期延长，而这些异常和猝死的诱因为低血糖症、低钾血症和低镁血症[30]。正常人饮酒达中至重度后，加上6~24h内进食较少时，亦可出现低血糖症。血中乙醇测定可明确诊断。 表3-2-6 肯定或推测可致低血糖的药物[31~36] 低血糖机制 诱 因 胰岛素 糖利用增加，抑制肝糖生成 用量过大。未进餐、剧烈运动、 乙醇、肾衰、门腔分流术后， 同时使用α-糖苷酸抑制剂 磺脲类药物 促进胰岛素分泌（高胰岛素血症）、增 加糖利用（？） 同胰岛素 乙醇 抑制肝糖异生,抑制抗胰岛素激素(GH、 皮质醇等)作用，抑制肾上腺素分泌 肝功能不全，磺脲类药物用量 较大时,碳水化合物摄入过少 ACEI类 增加胰岛素敏感性，糖利用增多 与磺脲类合同 戊烷脒 (pentamidine) 胰岛素释放过多，且与血糖同步，急性 B细胞毒性作用 用量过大，药物积蓄、肾功能 不全等 奎宁 促进胰岛素分泌，使糖酵解增加，乳酸 生成增多。疟疾感染时，糖廓清增加 不明 β-肾上腺能阻滞剂 促进胰岛素分泌，但无引起胰岛素抵抗 的依据 极少发生，晚期T1DM病 人用量过大，肾功能不全。 老年人用较大剂量磺脲类药 物者，非选择性大于选择性 制剂。 阿司匹林 (布洛芬、保泰松等) 阿司匹林增加格列本脲的血浓度和游 离优降糖分数比例。血胰岛素增加。 布洛芬也使游离优降糖分数增加 与氯磺丙脲、格列本脲合用,肾 功能障碍时，母亲长期大量 服用可引起新生儿低血糖症 乙酰水杨酸类 同阿司匹林 同阿司匹林 氯霉素 不明，使磺胺类药物降解减少，血糖浓 度升高 与磺脲类药合用,肾功能不全者 青霉胺 不明，诱导胰岛素抗体生成 伴自身免疫性疾病者 噻唑烷二酮类、 bezafibrate 机制不明，主要使胰岛素敏感性升高 剂量过大，进食过少等，抗低 血糖激素缺乏者 异烟肼或 乙硫异烟胺 不明 肾衰、肝功能不全 苯海拉明 不明，可能很少引起。相反，此药与组 织胺H2受体拮抗剂合用可治疗糖尿 病性自主神经病变 — selegilin 抗帕金森病，引起高胰岛素血症，也可 能是本药具有葡萄糖的分子结构，与 糖受体结合后，诱导胰岛素的分泌 — 秋水仙碱 (colchicine) 不明，干扰ACTH分泌，阻滞轴突神经 递质的输送，增加胰岛素作用，抑制 抗胰岛素激素的作用，间接增加四氧 嘧啶等的B细胞毒性，抑制肠道对碳 水化合物的吸收（？） 与红霉素合用毒性增加 人参(panax uinquefolius L) 不明，与抑制肾上腺能作用有关，可出 现餐后性低血糖，人参多肽抑制肝糖 原合成和LDH活性，促进糖酵解 空腹使用时易于出现。β-阻滞 剂和α阻滞剂可拮抗人参的 降血糖作用 D-400 (一种印度草药) 可能抑制肾上腺素对升高血糖的反应， 抑制肝糖原生成和贮存 磺脲类可诱发或加重低血糖症 胡芦巴豆类(trigonella foenum graecum) 有降血糖作用 — 苦瓜成分 降血糖作用有剂量依赖性，并可延缓糖 尿病性白内障的发生 — 消渴丸 不明，促进糖利用，促进胰岛素分泌 用量较大时，与其他降糖药合 用时 在儿童，水杨酸盐剂量相对较大（4~6g/d）时可产生低血糖，但成年人罕有发生，其机制不明，磺胺类药物致低血糖症罕见。 Pentamidine是一种B细胞毒性药物，可刺激胰岛素释放，引起低血糖症，治疗时间长，剂量大，既往使用过该药及伴肾功能不全时更易发生低血糖症。 二、肾功能衰竭 肾衰是发生低血糖的重要危险因素，口服磺脲类药者进食少时尤为突出[37]。奎宁可刺激胰岛素释放，导致相对高胰岛素血症，但低血糖症也可见于血胰岛素水平正常的病人。 三、胰岛素与口服降糖药 T2DM病人用胰岛素加磺脲类药物治疗可更好地控制血糖，但发生低血糖的可能性也增加，由于磺脲类药物可抑制胰高糖素的分泌，因而减弱了低血糖时的自身调节能力[38]。其他口服降糖药可因剂量过大而导致低血糖症。 四、β-受体阻断剂 大多数使用胰岛素治疗的DM病人如同时使用普萘洛尔（心得安）可诱发低血糖发作。β-阻滞剂应用广泛，以往认为本药可引起低血糖、胰岛素抵抗和血脂异常而限制了它在DM伴高血压中的应用。Majumdar总结1966年至1999年的文献资料，结果显示β阻滞剂对血糖、血脂和胰岛素敏感性无明显影响。相反，应用β-阻滞剂治疗DM性高血压预防心肌梗死的疗效至少不低于非DM患者。故认为，当DM病人伴高血压和冠心病时，β阻滞剂为首选药物，但在血糖波动大，已有低血糖发作或伴有肾实质性病变时需慎用β-阻滞剂[39]。 五、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI可加强胰岛素和磺脲类药物的降血糖作用[40]，因为ACEI可增加胰岛素的敏感性（可能是血中激肽增多、血管扩张、肌肉细胞对葡萄糖的摄取增多所致）。 六、其他 DCCT的研究结果表明，对T1DM患者应使用多次皮下注射或胰岛素泵（CSII）治疗，以严格控制血糖及血糖浓度的异常波动，同时可减少低血糖的发生率[41]。但如出现泵衰竭或监护失控又可发生严重低血糖症。T2DM在使用胰岛素时也存在同样的问题。 在一定条件下，引起低血糖发作的药物很多，见表3-2-6。Burge等用小剂量肾上腺素静脉滴注（0.375～0.75μg/min），可防止老年人用磺脲类药物治疗T2DM病人的进行性血糖下降和低血糖症。肾上腺素的作用是使细胞清除葡萄糖的速率下降，产生轻度的胰岛素抵抗[42]。 针刺中脘（Zhongwan）穴被广泛用于治疗DM。用电针刺激该穴位30min（10mA,15Hz），T2DM大鼠和正常大鼠的血糖均下降，但对T1DM大鼠和遗传性（BB/W）DM大鼠无作用。血浆免疫反应性胰岛素和β-内啡肽样活性增加，纳洛酮可阻断这些作用。故其作用机制是诱导内源性β-内啡肽的释放和胰岛素分泌而降低血糖[43]。 Vuksan等发现，美国人参（Panax quinquefolius L）对餐后血糖有影响。如正常人葡萄糖负荷时，服用人参，对血糖无作用，但如在葡萄糖负荷前40min服用人参，血糖下降较明显。T2DM病人的反应与正常人相似，如病情需要，非DM病人要在进餐时服用人参，以防发生反应性低血糖症[44]。 低血糖症的入院前急救是抢救成功的关键环节，可静注浓葡萄糖液或肌注1mg胰高糖素。前者可使低血糖昏迷者在1～3min内清醒，后者所需时间较长，约8～21min。 【参考文献】 1. 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G-6-P酶转运系统异常 ①肝肿大、发育障碍、高脂血症、乳酸性酸中毒、 高尿酸血症、白细胞和血小板减少；②低血糖严 重 IIa型(Pompe病) 溶酶体α-1，4-葡萄糖 苷酶(心肌、骨骼肌) ①较常见；②肝肿大、肌无力、巨舌、心脏扩大、 心衰、脑积水。可分为早发型和迟发型两种；③ 低血糖不严重，细胞酶缺乏，白细胞内有异常糖 原颗粒 IIb型 溶酶体α-1，4-葡萄糖 苷酶（骨骼肌） ①肌病为主；②可伴低血糖症 Ⅲa型(Cori病) 淀粉-1，6-葡萄糖苷酶， 淀粉-1，4-转糖苷酶（泛 发性） ①较常见；②肝脾肿大、肝硬化、肌无力、余同Ia 型(泛发型)；③可伴低血糖症；④可乐定治疗有效。 Ⅲd 淀粉-1，6-葡萄糖苷酶 (肌肉) ①较少见；②肝大，酮症伴低血糖症 Ⅳ(Anderson病) 淀粉-1,4-1,6-葡萄糖 苷酶(肾、心、神经 系统、网状内皮系统) ①肝脾肿大、肝硬化、肌无力、肝细胞中有支链异 常的淀粉颗粒；②血糖低，可频发 Ⅴ型(McArdle病) 肌磷酸化酶（骨骼肌） ①常见；②肌无力、肌痛、运动后抽搐；③尿肌蛋 白(黑色素尿)，血肌球蛋白升高，偶见肌坏死，血、 尿中肌酸激酶升高；④肌肉肌磷酸化酶活性低， 肌细胞有糖原堆积，偶见染色体畸形(5P-三体)； ⑤无低血糖症，无肝肿大；⑥迟发型者可仅表现 为多发性肌炎 Ⅵ型(Hers病) 肝磷酸化酶（肝） ①少见；②肝肿大明显，侏儒症，骨龄延迟，可乐 定治疗有效；③低血糖明显、频发；④红细胞、 白细胞内此酶活性降低 Ⅶ型(Tarui病) 肌磷酸果糖激酶（肌） ①少见；②无肌萎缩，肌力一般正常；③肌电图异 常，其他同Ⅴ型 Ⅷ型 磷酸化酶b激酶（脑） ①少见；②肝肿大，肌肉僵硬，进行性脑退变；③ 低血糖明显；④白细胞、肝细胞内此酶活性下降 Ⅸa型 肝磷酸化酶（肝） ①较常见；②肝肿大；③血糖正常或伴低血糖症； ④肝细胞此酶活性下降 Ⅸb型 肌磷酸化酶（肌） ①少见；②肝正常或轻度肿大，血糖多正常；③肌 细胞此酶活性下降 Ⅹ型 肝磷酸化酶（肝） ①肝肿大；②血糖正常 半乳糖血症 半乳糖-1-磷酸尿苷转移 酶（肝、脑、肾、眼） ①呕吐、黄疸、肝大、肝硬化；②白内障；③智力 低下，共济失调等；④血、尿中半乳糖升高；⑤ 一般无低血糖症 表3-2-7 伴低血糖症的主要遗传性代谢性疾病（续1） 酶缺陷(累及组织) 主要临床表现 果糖不耐受 果糖-1-磷酸醛缩酶(肝、 肌肉) ①生长发育迟滞；②肝肿大、蛋白尿、氨基酸尿； ③果糖负荷试验后出现低血糖及低磷血症；④肝 细胞此酶活性下降 原发性乳酸血症 丙酮酸脱氢酶E1复合物 成分（神经系统、肝 脏、线粒体） ①神经发育障碍，可伴有神经系统畸形和面部畸形； ②血乳酸升高，可伴低血糖症；③线粒体呼吸链 缺陷主要累及肝和肌肉 糖蛋白碳水化合 物缺陷综合征 (CDGS) 蛋白糖化酶系 ①肝、心脏、肾脏、消化道、肌肉、神经系统等均 可受累；②低血糖明显 氨基酸代谢病 尿素循环障碍 尿素循环酶系 ①急起呕吐、意识障碍；②高氨基酸血症伴呼吸性 碱中毒；③血糖正常 苯丙酮尿症和高苯 丙氨酸血症 苯丙氨酸羟化酶(肝、 神经系统) ①智力低下，多动、抽搐伴湿疹、尿有鼠尿味；② 高苯丙氨酸血症；③羊水分析或新生儿筛查确诊 后，早期治疗效果佳；④血糖正常 遗传性酪氨酸血症 延胡素酰乙酰乙酸酶 （肝） ①肝大、肝损害或伴肝癌；②多种氨基酸尿；③低 磷血症伴佝偻病，高蛋氨酸血症；④血糖正常 枫糖尿症(支链酮酸 尿症) 氧化脱羧酶系(中枢神经) ①嗜睡、拒食、昏迷、抽搐；②身体发出特异性气 味；③血尿中支链氨基酸（尤其是异亮氨酸）明 显升高；④血糖正常 非酮症性高甘氨酸 血症(甘氨酸脑 病) 甘氨酸裂解酶 ①持续性抽搐，呃逆明显；②血清和脑脊液中甘氨 酸升高；③血糖正常 脂肪酸氧化代谢病 长链和中链脂酰辅 酶A脱氢酶缺陷 症 LCAD酶 MCAD酶 ①Reye综合征样表现；②低血酮性低血糖症；③肝 肿大，伴脑病；④肌张力低下，心肌病；⑤成纤 维细胞此酶活性下降 Ⅱ型戊二酸血症 复合性脂酰辅酶A脱 氢酶 ①严重低血糖伴代谢性酸中毒，有“汗脚味”；②部 分病人有Reye综合征样表现；③羊水中戊二酸升 高 溶酶体代谢病 溶酶体酶系 ①可分为若干种类：a. 粘多糖病；b.脂质贮积病；c. 粘 脂质贮积病；d. 胱氨酸病；e. Salla病；②溶酶体 可干扰艾杜糖、甘露糖、岩藻糖、半乳糖等的代 谢，导致溶酶体的代谢底物在组织中堆积。但无 低血糖表现（脂质累积性肌病除外） 过氧化物酶体代谢病 过氧化物酶有关的氧化 酶 ①脑-肝-肾(Zellweger)综合征；②高六氢吡啶羧酶血 症；③X-连锁肾上腺白质营养不良症（Refsum病）； ④组织活检可查出过氧化物酶体缺陷，基因突变 检测可确定病因 （三）肝肿瘤性低血糖症 原发性肝癌伴低血糖的发生率为4.6%~30%[11]，按组织学特征和与临床低血糖症的联系可分为两种类型。一种见于生长快、分化不良的原发性肝癌晚期，血糖多在2.2~4.4mmol/L，很少发生严重的低血糖症或低血糖昏迷；另一种见于生长较慢，分化较好的肝癌早期，一般无全身恶病质表现，但有频发性低血糖症发作，血糖很低，需用大剂量葡萄糖才可控制症状，给予胰高糖素、糖皮质激素等效果不明显。低血糖症是原发性肝细胞癌的较常见异源激素综合征。患者的血清胰岛素正常或升高，而IGF-1或巨IGF-2（15kD）多升高[12~14]。 原发性肝癌伴低血糖症的发生机制有以下三种可能：①IGF-2或巨IGF-2相关性低血糖症；②胰岛素分泌过多；③肝组织被大量破坏，肝糖生成不足。但绝大多数病人是由于分泌过多IGF-2所致。 转移性肝癌伴低血糖症的病因复杂。结肠癌、肠肉瘤、脑膜肉瘤、血管外皮细胞瘤、恶性胰岛素瘤、类癌等发生肝转移后均可伴有低血糖症[15]。由于病因不同，处理也各异，Hoff等用胰高糖素试验来协助病因诊断，指导治疗。如静注1mg胰高糖素后血糖升高值＞1.7mmol/L，可用胰高糖素泵作持续性给药，在门诊治疗。胰岛素瘤者对胰高糖素有反应（提示有足够的肝糖原贮存），无反应提示肝糖原的贮存极少（低血糖的原因之一）。 【心脏疾病】 各种病因引起的严重心衰均可发生低血糖，其机理不清楚，可能与心衰致肝脏充血、营养不良、糖异生底物减少和肝脏缺氧有关。患有充血性心衰的儿童常伴有低血糖症。主动脉-肺动脉分流者可发生术后低血糖症，Lange-Nielsen综合征 XE "Lange-Nielsen综合征" （常染色体隐性遗传）的特征为耳聋和心电图异常（Q-T延长，T波倒置等），用心得安治疗后可发生低血糖症。 由于心脏病变本身引起的低血糖症罕见。有许多病例事实上是糖代谢或脂代谢酶异常在心脏的表现，这些病人的低血糖症是全身性代谢病的表现而非心脏病变所致。 【肾脏疾病】 肾功能衰竭病人的低血糖发生率较高。升高血糖的调节异常是肾衰的主要表现之一，低血糖的确切机制不清楚。肾衰发生低血糖的病人多为恶病质，葡萄糖及丙氨酸转换均被阻滞，丙氨酸经葡萄糖异生产生葡萄糖的过程受抑制。患者空腹血糖降低，血乳酸不升高，丙氨酸降低。一些肾衰所致的低血糖病人本身就合并有DM，因肾脏对胰岛素代谢降低，胰岛素治疗的DM病人在肾衰晚期，胰岛素清除率下降，胰岛素需要量减少，这就增加了胰岛素诱发低血糖的危险性。血液透析期间和血透后也可发生低血糖。 另一方面，近年来用核素技术及平衡技术研究发现，正常人在吸收后（空腹）状态，肾脏在糖异生中的作用不亚于肝脏[16]，是拮抗低血糖的主要器官之一。肾功能衰竭与肝衰竭一样，由于肾糖原分解和肾糖异生减少而易于发生低血糖症[17]，有些病人还与肾廓清胰岛素减少有关。 接受血液透析的病人易于发生“隐性”低血糖症，多数病人无低血糖症状。肾衰病人在血液透析期间，抗低血糖激素的反应迟钝，如患者在透析前的血糖在4.5mmol/L（81mg/dl）以下，透析期间未进食则极易发生低血糖症。Jackson等主张透析液中的葡萄糖含量应不低于5.5mmol/L（100mg/dl），以防发生透析性低血糖症的发生[18]。 食用大量蔗糖的尿毒症病人可发生肝糖原耗竭，这可能是由于蔗糖摄入后使磷酸化酶升高，活性增强，并伴有肝源性胰岛素抵抗。磷酸化酶活化的原因是酶的抑制物（ATP、α-磷酸甘油、果糖-1,6-二磷酸及葡萄糖等）减少，无机磷增多，而在空腹时，由于糖原分解和肝、肾的糖异生减少而引起低血糖症。所以肾功能衰竭病人存在蔗糖不耐受现象[19]。 【脓毒血症】 脓毒血症也可致低血糖。脓毒血症时，糖的利用和产生均增加。当血糖来源减少时可发生低血糖症[20]。骨骼肌对葡萄糖的利用占所增加的全部葡萄糖利用的25%左右，富含巨噬细胞的组织（如肝、脾）葡萄糖利用也增加。 脓毒血症病人葡萄糖转换增加和血糖生成降低如何与葡萄糖利用增加维持平衡的机制尚不完全清楚。细胞因子（如TNFα和IL-6）可增加葡萄糖的利用。至少部分是由于细胞因子触发胰高糖素和儿茶酚胺分泌而使血糖生成增多，但继而出现葡萄糖生成降低，导致低血糖发作。在这一过程中，胰岛素也起着一定作用。脓毒血症所致的低血糖是由于肝脏对升高血糖的激素调节障碍的结果，而升高血糖激素本身无异常。 脓毒血症患者发生低血糖一般合并有肝功能不全和进食过少等诱因，患者发生低血糖表示病情危重，其预后不良。长期的脓毒败血症导致恶病质和营养不良，此时的低血糖症主要与营养不良有关[21]。 儿童患疟疾时常表现为严重的乳酸性酸中毒和低血糖症。乳酸生成增多导致乳酸性酸中毒，低血糖的发生机制未明[22]。 【营养不良】 在发达国家，因长期饥饿所致的低血糖少见。另外，即使静脉输注了葡萄糖，也可发生低血糖。这些病人肯定存在葡萄糖利用过多。但为什么会发生低血糖仍不清楚。当体内脂肪被大量消耗，葡萄糖成为唯一的能源物质。严重肌肉萎缩的病人也可发生空腹低血糖，伴丙氨酸水平降低[23]。这或许是由于肌肉不能够产生足够的成糖氨基酸来供应肝糖异生，以至较难维持正常血糖浓度。 神经性厌食病人当病情发展，出现严重肝功能损害时，可出现自发性低血糖症[24]。 酒精性营养不良症所致的代谢紊乱十分广泛而复杂。一方面，酒精中毒可引起低血糖；另一方面又导致胰岛素抵抗。负氮平衡和脂解受抑制均与酒精性肝病有一定关系[25]。 对营养不良者进行静脉营养支持时，要注意监测血糖，警惕营养不良性反应性低血糖的发生。 一些本来不引起低血糖的药物（如甲氧苄啶、磺胺甲基异口恶唑等）在应用于感染伴营养不良时可诱发严重低血糖症[26]。 【胰高糖素与肾上腺素缺乏】 T1DM病人在使用剂量偏大的胰岛素后引起低血糖，胰高糖素和肾上腺皮质激素分泌反应缺乏。在其它情况下，胰高糖素和肾上腺皮质激素分泌缺乏十分少见，例如只要糖皮质激素替代治疗时剂量充足，即使双侧肾上腺切除也不会发生低血糖症。另外，其它血糖调节系统正常，用药物阻断儿茶酚胺作用，也不会发生低血糖症。 儿童酮症性低血糖患者在用胰岛素诱导低血糖时，血、尿肾上腺素水平降低。成年人胰高糖素绝对缺乏时可发生低血糖症（罕见），但如肾上腺素分泌正常，能明显抑制胰岛素的分泌，空腹血糖仅轻度降低，不会发生严重的低血糖症。新生儿期低血糖也与胰高糖素缺乏有关，常规治疗很难纠正病人的低血糖状态。一般在3个月龄时对胰高糖素的反应可达正常水平。低血糖时，这些新生儿血浆胰高糖素水平低，静脉输注胰岛素后，胰高糖素水平也不升高，丙氨酸转化成葡萄糖和糖异生指数降低，儿茶酚胺排泄正常。血浆胰岛素浓度平均60pmol/L(10μU/ml)，血乳酸、丙氨酸和酮体水平低或在正常范围的低值。有人认为这是高胰岛素血症的结果。 特发性反应性低血糖时，血中升高血糖的激素增高。临床低血糖发作期间的随机血浆升高血糖激素阈值不升高不能肯定是否存在分泌缺乏。特殊检查可提供诊断线索（如系统观察注射促肾上腺皮质素后的血浆皮质醇反应或血浆11-脱氧皮质醇对美替拉酮的反应，口服左旋多巴或可乐定或静注精氨酸后的血浆GH反应等）。如临床条件许可，通过系统分析胰岛素诱发的血糖水平迅速降低时的胰岛素拮抗激素的变化，可协助诊断。 【皮质醇与GH缺乏】 成年人皮质醇或GH缺乏一般不会产生低血糖。幼儿长期缺乏皮质醇和/或GH可引起低血糖症（尤其是新生儿和5岁以下的儿童）。皮质醇、GH对血糖调节反应在幼年比成年人明显。垂体功能低下的儿童如过夜空腹不发生低血糖，但继续禁食24～30h，可诱发低血糖发作。患儿对禁食的耐受性减退经糖皮质激素替代治疗后，大部分可恢复正常（皮质醇有促进糖异生的作用），而GH替代治疗的作用不明显，这主要是由于肝糖原贮备耗尽和糖异生缺乏所致。皮质醇可直接激活有关肝糖异生酶的活性，动员糖异生的前体物质生成增多。皮质醇和GH缺乏患者出现空腹低血糖时，糖异生前体物质减少。但口服丙氨酸后低血糖并不能完全纠正，因肾上腺髓质苯乙醇胺-N-甲基转移酶受皮质醇调控，皮质醇缺乏可致肾上腺素分泌减少，胰高糖素分泌不受影响，故缺乏皮质醇或/和GH分泌的儿童发生低血糖时，低血糖可以很快得到纠正。 ACTH抵抗所致的家族性单一性糖皮质激素缺乏症是原发性肾上腺皮质功能减退的一种特殊类型，可伴有反复发作性致命性低血糖症、血皮质醇和雄性类固醇激素缺乏、ACTH显著升高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统正常[27]。 成年人垂体功能减退伴低血糖症可见于两种情况：①血糖利用或丢失过多（如运动、妊娠等）；②血糖生成减少（如饮酒等）。 【非胰岛B细胞肿瘤性低血糖症 XE "非胰岛B细胞肿瘤性低血糖症" 】 非B细胞肿瘤导致的空腹低血糖多见于体积较大的间皮来源的纤维肉瘤、间皮瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管外皮细胞瘤、神经纤维瘤和淋巴肉瘤等。这些肿瘤的1/3以上发生在腹膜后，另1/3发生在腹腔内，其它在胸腔等处。这些肿瘤即使是恶性的，一般也生长较慢。部分病人在肿瘤被切除后还能引起长期的轻度低血糖，其原因未明。 导致空腹低血糖的非B细胞肿瘤有肝细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤（常为恶性）、血管周皮细胞瘤、血管外皮细胞瘤、类癌等。发生空腹低血糖的肾上腺皮质肿瘤一般较大，类固醇激素分泌正常或增多。伴随低血糖发生的类癌多来源于回肠、支气管或胰腺。常见的癌肿如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌等极少发生低血糖症。白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、畸胎瘤等偶尔发生假性低血糖。成神经细胞瘤或副神经瘤，包括嗜铬细胞瘤也偶尔伴有低血糖发作。来源于CD34阳性的成纤维干细胞肿瘤（如单发性纤维瘤）可伴有严重低血糖发作[28]，其发病机制未明。 非B细胞瘤发生低血糖为多因素所致，但主要原因为血糖利用增高。为防止反复发生低血糖，需要静脉输注大量的葡萄糖。因肝脏有很强的葡萄糖生成能力，因此只要肝糖原分解和肝糖异生能正常进行，血糖利用即使增多，一般也不会导致低血糖。因此在非B细胞瘤性低血糖中，肝糖生成受抑制起了重要作用。 纤维肉瘤、宫颈癌和类癌病人均存在相对高胰岛素血症，这些病变是否存在异源胰岛素分泌还很难证实。大多数非B细胞瘤性低血糖病人在低血糖发作时，胰岛素分泌受抑制，血浆IGF-1正常，IGF-2升高。IGF-2有类胰岛素作用，可降低血糖。另外，它还可抑制胰高糖素和GH的分泌，间接降低血糖[29-31]。 【内源性高胰岛素血症】 一、内分泌胰腺疾病 原发性胰岛B细胞功能紊乱，如胰岛素瘤及微腺瘤样增殖症（microadenomatosis）或胰岛细胞增殖症（nesidioblastosis），现称为婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症（PHHI）。PHHI的病因已经基本查清，可分为三型，均属于离子通道病（ion channelopathy）的范畴。PHHI是胰岛B细胞K+通道中的磺脲类药物受体（SUR1受体）和KIR6.2受体突变性遗传性疾病，详见后述。主要见于年幼儿，偶可发生于成年人。PHHI的病变无明确的解剖定位。 二、B细胞刺激物 B细胞刺激物主要有刺激B细胞分泌的物质（如磺脲类药物）及B细胞自身抗体。 三、胰岛素自身抗体 胰岛素分泌紊乱的主要表现是当血浆葡萄糖浓度低至正常生理范围以下时，胰岛素浓度不相应降低，血胰岛素水平绝对或相对增高。如病人空腹血糖低于2.5mmol/L（45mg/dl），血浆胰岛素浓度仍大于36pmol/L（6μU/ml）就可诊断内源性高胰岛素血症。原发性B细胞功能紊乱（如胰岛素瘤）血浆C肽浓度多增高，超过0.2nmol/L（0.6ng/ml），胰岛素原水平也升高[32]（＞5pmol/L），而外源性高胰岛素血症时则C肽水平降低。一般可通过监测血、尿磺脲类药物浓度和血浆胰岛素原水平来鉴别原发性B细胞功能紊乱与磺脲类药物所致的血胰岛素升高，但磺脲类药物也可引起血浆胰岛素原水平升高。胰岛素自身抗体对血糖和胰岛素水平的影响和磺脲类药物类似[33]，自身抗体阳性，游离C肽水平降低（血中总C肽水平可能正常），因为胰岛素自身抗体和胰岛素原、C肽有部分交叉反应。胰岛素受体的自身兴奋受体可导致低血糖症。血糖和C肽水平低，但胰岛素水平增高，这是由于受体结合抗体阻止了对胰岛素的清除，而抗体又刺激B细胞分泌胰岛素。 对以前发生过空腹低血糖的病人，应测定血糖、胰岛素、C肽和胰岛素原水平。必要时测定血或尿磺脲类药物浓度和胰岛素抗体。 如多次空腹血糖浓度正常（如>5mmol/L），又高度怀疑有低血糖症，需延长禁食时间（如72h），如仍无低血糖发作，可排除原发性B细胞功能紊乱引起的内源性高胰岛素血症，但不能排除磺脲类药物或胰岛素自身抗体引起的低血糖症，后者是由于抗体与胰岛素分离所致。甲苯磺丁脲耐量试验和C肽抑制试验可协助胰岛素瘤的诊断。 脑干性低血糖亦可归入内源性高胰岛素血症性低血糖症中。脑干功能紊乱（Chiari畸形、脑疝、肿瘤、外伤、感染、脊髓膜膨出症等）常伴有间歇性高胰岛素血症及低血糖症。正常人的脑干脊运动神经核对颅内压的变化十分敏感，脑脊液分流减压、脑病、腹内压升高、血CO2潴留等情况的刺激时，神经核的兴奋性可通过神经和神经体液途径，迅速调节血糖变化。当脑干功能紊乱时，通过神经反射引起间歇性胰岛素分泌及发作性低血糖症。因此，凡存在脑干功能紊乱者均需监测血糖和血胰岛素变化，防止低血糖发生[34]。 一、胰岛素瘤 内源性高胰岛素血症引起低血糖最常见的原因是胰岛素瘤[35]或PHHI[36]，详见第二篇第七章第三节。成人胰岛素瘤以单个的胰岛素瘤为常见，多发性腺瘤或微腺瘤则少见。大多数儿童和个别成年人无弥散的肿瘤，仅是细胞增生（胰岛B细胞增殖症）。 胰岛素瘤罕见，估计每250 000病人年1例。男、女及各个年龄段都可发生，女性约占60%。美国Mayo医院的资料说明，胰岛素瘤的发病年龄的中位数为50岁，而包括胰岛素瘤在内的多发性内分泌腺瘤I型的发病年龄中位数则为23岁[35]。99%以上的胰岛素瘤发生在胰腺。胰腺以外区域，包括十二指肠壁、肝门和胰腺附近等也发现有“异位胰岛素瘤”，平均1～2cm，但也可大至15cm。5%～10%的胰岛素瘤为恶性，而且多是在转移后才被诊断。恶性胰岛素瘤能够分泌绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质素、5-羟色胺、促胃酸素、胰高糖素等。在胰岛素瘤的发展过程中每段时期可能分泌不同的激素，如一段时期以胰岛素分泌占优势，另一段时期又可能以另一种激素分泌占优势[35]。 大多数胰岛素瘤分泌胰岛素异常，空腹血糖水平降低时，胰岛素分泌并不相应减少，结果导致相对高胰岛素血症。门脉及周围血循环的高胰岛素血症使血糖生成减少，葡萄糖利用增多，空腹状态时血糖仍进一步降低。 有些胰岛素瘤可引起餐后（反应性）低血糖，而无明确的空腹低血糖。然而大多数胰岛素瘤病人既有餐后低血糖，也有空腹低血糖。有关胰岛素瘤的诊断和治疗详见第二篇第七章第三节。 二、自身免疫性低血糖症[37～39] 自身免疫性低血糖症 XE "自身免疫性低血糖症" （autoimmune hypoglycemia, AIH XE "AIH" ; insulin autoimmune syndrome, IAS XE "IAS" ）又称Hirata病 XE "Hirata病" 。病因与抗胰岛素自身抗体或抗胰岛素受体自身抗体有关。抗胰岛素抗体可分为单克隆性和多克隆性自身抗体两种（多数病人为多克隆性自身抗体）。自身抗体的类型与特定的HLA亚型类型有关，DR4β1链的74位谷氨酸为产生AIH多克隆抗体所必需，产生单克隆抗体的前提是此位点为丙氨酸[36]。胰岛素治疗可促使机体产生胰岛素自身抗体，从而导致空腹或延迟性餐后低血糖以及相对性高胰岛素血症。自身免疫性低血糖在北美和欧洲罕见，在日本多见。1970年以来，单在日本发生的AIH报导就已超过200例，这些病人的主要HLA类型为DRB1*0406/DQA1*0301/ DQB1*0302。因胰岛素受体自身抗体引起的低血糖罕见，胰岛素受体抗体也有类胰岛素作用，黑棘皮症和自身免疫现象可解释抗受体抗体的作用。一些患者有糖耐量异常或DM病史，最终因在低血糖患者的血清中能检出胰岛刺激抗体，提示可能存在一种新的自身免疫性低血糖类型。另外，一些药物也可使体内产生胰岛素自身抗体，如抗甲亢药物甲巯咪唑（他巴唑），卡比马唑（甲亢平）等，产生低血糖。Okabe等报导一例Graves病人用甲巯咪唑治疗3月后，出现严重低血糖症[39]。HLA类型为BW62/CW4/DR4，可能与AIH和Graves病均有病因联系。但此例的血浆免疫反应性胰岛素结合率低，提示甲巯咪唑虽可诱发AIH，但不一定恶化其病情。 多数自身免疫性低血糖症可自行缓解，如为外源性胰岛素[40]或含巯基药物等引起，在停用药物后可于数月内恢复正常，自身抗体滴度逐渐下降，低血糖症停止发作，但再次使用又可诱发本征[41]。 本征的临床表现可酷似胰岛素瘤，确诊有赖于胰岛素抗体和胰岛素受体抗体测定。糖皮质激素和一些免疫抑制剂有助于控制急性低血糖症状，减少发作频率。 AIH偶可为多发性内分泌腺自身免疫综合征的表现之一，甚至可伴有妊娠剧吐综合征[42]。 Dozio等用血浆置换加糖皮质类固醇治疗收到较好效果，可迅速降低胰岛素抗体浓度，改善胰岛素的生物分布，减轻低血糖症状，促进病情恢复[43]。 【婴幼儿低血糖症 XE "婴幼儿低血糖" 】 一些原因引起的低血糖症仅发生于婴幼儿。新生儿脱离母体的糖供应，出生后只有靠自身体内糖生成和葡萄糖摄入。因为婴儿头部相对较大，糖利用率较高（每体重单位比成人高3倍），需要相对较高的葡萄糖生成能力来维持血糖水平。生后4～6h的新生儿因糖原储备有限，葡萄糖摄入不够，主要依靠葡萄糖异生维持血糖。因此，适当的血糖调节信号（尤其是低胰岛素、高胰高糖素、肾上腺素、其他升高血糖激素水平）、肝脏结构和肝酶的完整性、糖异生前体物质的量等因素显得特别重要。相对性低血糖、低胰岛素血症、升高血糖激素共同作用，促进脂肪分解。非酯化脂肪酸和甘油代替葡萄糖提供大脑等组织能量，促进糖的产生，并限制肌肉和脂肪对糖的利用。上述血糖调节机制受损可导致短暂的严重性低血糖，任何一个环节的持续受损将会导致低血糖反复发作或持续发生。婴幼儿的低血糖主要原因为短暂禁食不耐受（transient intolerance of fasting）、高胰岛素血症或糖代谢的关键酶系缺乏。 酮症性低血糖症（ketotic hypoglycemia）是儿童患者中的最常见低血糖类型，病因很多。在临床上，急症处理前的病因鉴别困难，可首先根据有无肝肿大和酮症来作出初步判断。如存在肝肿大，低血糖可能与糖原代谢障碍或糖异生异常有关，偶尔也可能是果糖不耐受症。低酮体性低血糖提示为胰岛素过多或脂肪氧化障碍所致。如肝脏大小正常，血酮体不升高/或伴酮血症，一般为支链氨基酸代谢障碍，或酮症性低血糖症所致。 一、婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症（PHHI） 谷氨酸脱氢酶基因突变（目前已发现5种类型）常为活化性突变，使此酶的活性增加，引起高胰岛素血症和血氨升高。 Otonkoski等总结芬兰1983~1997年中诊断的24例PHHI资料，本病的发病率为1:40400，个别地区可高达1:3 200，Sur1/KIR6.2基因位于11p，SUR1的突变热点在第4号外显子（V187D）。 B细胞的K+通道由磺脲类药物受体（SUR1，由多个TMD和2个NBFs组成）和KIR6.2蛋白组成，KIR6.2组成K+通道的孔样结构（四聚体）。因此，正常的K+通道分子式是(SUR1/KIR6.2)4。K+通道为维持B细胞静息膜电位所必需。突变后，B细胞处于去极化状态，Ca2+通道自动开放，B细胞内Ca++增加，诱发胰岛素持续性分泌。 腺苷单核苷酸调节K+的活性。因此，SUR1受体也是感受核苷酸变化的受体。SUR1可修饰KIR6.2与ATP的亲和性，ATP抑制K+通道活性而ADP又拮抗ATP对通道的抑制作用。ADP减少（葡萄糖分解时）导致K+通道关闭[44]。 SUR1和KIR6.2突变的常见类型有：H125Q、N118S、F591L、T1139M、R1215Q、G1382S、R1394H、δF1388等。这些突变类型的共同特点是SUR1对Mg2+-ADP兴奋性反应下降[45]。 先天性高胰岛素血症是婴幼儿低血糖症的较常见病因，血胰岛素增高的主要原因是B细胞内的胰岛素-葡萄糖偶联机制缺陷，可能是B细胞磺脲类药物受体（SUR1）或谷氨酸脱氢酶缺乏所致。本症引起的低血糖症死亡率高，治疗困难，Katz等用重组的人IGF-1治疗5例SUR1基因突变的先天性高胰岛素血症，取得一定疗效，IGF-1可抑制胰岛素的分泌（因IGF-1抑制胰岛素分泌不需要通过SUR1起作用）。 新生儿胰岛细胞增殖症（neidioblastosis）的定义含糊，病因指向不清，现已弃用。改用PHHI后有利于分型和指导治疗[35，36]，PHHI为一组遗传性离子通道病，Reinecke-Luthge等将PHHI分为三型，其中两型伴弥漫性B细胞增生，另一型伴局灶性B细胞增生。 用SUR1基因剔除小鼠（典型的PHHI动物模型）实验，发现动物B细胞无胰岛素的第一相分泌，糖刺激的胰岛素第二相分泌也降低。胰岛素的第一相分泌缺乏导致轻度糖耐量减退，而SUR1基因缺乏引起的K+通道障碍导致空腹低血糖症[45]。 Suprasongsin等报导，PHHI患儿可用粗制玉米淀粉和硝苯地平（nifedipine）治疗，可有助于控制低血糖发作。PHHI（隐性遗传型）是由于胰岛B细胞膜上的K+通道基因突变所致，ATP酶敏感性K+通道由SUR1受体和KIR6.2受体（K+通道家族中的一种）组成，调节膜兴奋性与葡萄糖代谢对胰岛素分泌的偶联。目前已发现50多种K+通道亚基基因突变类型，其中有些可引起PHHI[46]。KIR(inwardly rectitying potassium)通道的分子缺陷使细胞的静息膜电位调节障碍，不能维持细胞内的K+稳定，引起心率、激素分泌等方面的异常。常见的KIR通道病有：PHHI和Bartter综合征（低钾性碱中毒、高尿钙症、血醛固酮和肾素升高）[47]。正常时，K+通道关闭刺激胰岛素分泌，目前已报导28种SUR1受体突变类型和2种KIR6.2基因突变类型与PHHI有关。 葡萄糖激酶基因突变致酶与葡萄糖的亲和性增加（常染色体显性遗传），亦与低血糖症有关。 二、碳水化合物缺乏性糖蛋白综合征 XE "碳水化合物缺乏性糖蛋白综合征" （CDGS XE "CDGS" ） CDGS（carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome）是近年确定的一组遗传性多系统损害性疾病，伴有血清多种蛋白的异常糖化和糖化障碍。按照临床表现和血清转铁蛋白糖化的生化变化和酶缺乏的类型可分为数种。各种CDGS的临床表现可完全不同，同类CDGS的表型也不均一。CDGS-Ia型（磷酸甘露糖苷变位酶缺乏，PMM）主要有神经系统和皮肤损害（如肌张力降低、小脑发育不良和斜视、乳头翻转、体脂分布异常等），亦可伴有内脏的多灶性损害（肝脏、心脏、肾脏、消化道等）。但有些病人缺乏神经系统和皮肤损害，可仅表现为肝功能不全、心肌病、心包炎、肾小管病变、肾病综合征、色素性视网膜炎等。CDGS-Ib主要为肝损害、肠道病变和低血糖症，但缺乏神经系统损害，有些病人用甘露糖治疗有效。CDGS-Ic型主要表现为神经运动障碍和搐搦。CDGS-II型的表现同于CDGS-Ic，但伴有严重的胃肠病变及视网膜电图异常，CDGS III型和IV型罕见，主要表现为惊厥性脑病和肝损害。目前已发现有四种蛋白糖化酶（Ia、Ib、Ic和II）缺陷与CDGS有病因联系[48]。 血清转铁蛋白测定可作为CDGS的生化标志物。必要时应行酶谱的分子生物学鉴定。 CDGS的另一种临床类型是磷酸甘露糖苷异构酶缺乏症（CDGS Ib），其主要临床表现是严重低血糖、蛋白丢失性肠病、呕吐、腹泻和先天性肝纤维化。但无发育障碍和神经病变，用甘露糖治疗有效[49]。 三、线粒体呼吸链病 XE "线粒体呼吸链病" （MRCD XE "MRCD" ） MRCD（mitochondrial respiratory chain disorders）是儿童肝衰竭的重要病因，当患者表现低血糖和乳酸性酸中毒时要想到MRCD可能。MRCD的临床类型很多，主要有Alpers综合征（进行性神经元变性）、Pearson综合征等，主要原因是线粒体DNA（mt DNA）重排和缺失[50]。 （一）肉毒碱十六烷酰转移酶（CPT）缺陷症 XE "肉毒碱十六烷酰转移酶（CPT）缺陷症" CPT XE "CPT" （carnitine palmitonyltransferase）缺乏为线粒体脂肪氧化的常见疾病。CPT1有肝性（L）和肌性（M）两种亚型。L-CPT1缺乏者表现为空腹性低血糖症。成年人CPT2缺乏者在剧烈活动后发生横纹肌溶解症（S113L突变）。婴幼儿CPT2缺乏者表现为严重的低血糖，偶伴心肌病变，内脏器官发育异常，脑基底节损害及严重室性心律失常，内脏可有广泛性脂质侵润（现已发现近30种CPT2突变类型）。避免长期禁食和剧烈活动，低脂饮食可缓解病情[51，52]。 （二）肉毒碱-乙酰肉毒碱转位酶（carnitine-acylcarnitine translocase）缺陷症 XE "肉毒碱-乙酰肉毒碱转位酶（carnitine-acylcarnitine translocase）缺陷症" 此为常染色体隐性遗传性疾病。完全缺乏型者不能存活，部分缺乏者有骨骼肌肌瘤、心脏和肝脏异常、惊厥、低血糖、低血酮、高血氨等表现，血肉毒碱降低、乙酰肉毒碱升高[53]。 （三）长链3-羟酰-辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺陷症 XE "长链3-羟酰-辅酶A脱氢酶缺陷症" LCHAD XE "LCHAD" （long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase）缺陷症为一种常染色体隐性遗传性疾病，表型不一，临床症状轻重不等。重症者伴严重低血糖症、智力低下、神经病变和视网膜病变。LCHAD位于肝中，多数在感染或失水后诱发本病[54]。 胎儿LCHAD缺乏症可导致母亲子痫、自发性溶血、DIC、肝损害等。胎儿出生后可发生新生儿低血酮性低血糖症、肝硬化等。常见的突变位点是LCHAD的α亚基链的E474Q[55]。 （四）中链乙酰辅酶A脱氢酶（MCAD）缺陷症 XE "中链乙酰辅酶A脱氢酶（MCAD）缺陷症" MCAD XE "MCAD" （medium-chain acyl-CoA dehydrogenase）缺乏罕见，但死亡率极高，MCAD为脂肪氧化障碍的遗传性疾病，可发生严重低血糖症，但无或仅伴轻度酮症，血辛酰肉毒碱（octanoylcarnitine）增高和尿阴离子隙增加性酸中毒为本症的特征[56]。 （五）戊二酸（glutaric acid）尿症 XE "戊二酸尿症" 戊二酸辅酶A脱氢酶缺乏症是一种神经代谢性疾病。累及6~18月的幼儿，可导致急性脑病危象和脑皮质坏死。急性脑损伤的原因与其代谢物3-羟戊二酸及戊二酸的兴奋性神经毒作用有关。 II型戊二酸尿症可分为新生儿发作型，伴或不伴先天性畸形等三型。三型患儿均有严重低血糖发作及代谢性酸中毒，多数夭折。迟发型的呕吐和低血糖症呈发作性，进食富含脂肪和/或蛋白饮食后常诱发低血糖和酸中毒。父母多为近亲结婚。MRI或CT可发现脑萎缩和白质病变[57]。FDG（fluorine-18-labeled 2-fluoro-2-deoxy glucose）PET亦有一定的的诊断价值。 四、3-羟-3甲基戊二酰辅酶A裂解酶（HMG-CoA缺陷症 XE "3-羟-3甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷症" HMG-CoA XE "HMG-CoA" （3-hydroxy-3-methylglutary1 coemzyme A lyase）缺乏症为亮氨酸代谢障碍性代谢病，其特征是反复发作性代谢性酸中毒，血氨升高和低血糖症，但无酮血症。肝脏肿大，重症发作时可有惊厥。本病可用MRI和磁共振光谱仪（magnetic resonance spectroscopy, MRS XE "MRS" ）确立诊断。在MRI图上，可见脑室周围白质和弓形束有多发性损害，并以前部和室周部位的损害为最突出。MRS中的STEAM和PRASS光谱带见N-乙酰天门冬氨酸减少，肌醇和胆碱增多。于1.33ppm见异常峰（乳酸盐），2.42ppm见特异峰[58]。其他氨基酸代谢病与低血糖的关系见表3-2-7。 五、禁食短暂不耐受 XE "禁食短暂不耐受" 新生儿（出生后72h内）低血糖通常为一过性的，早产儿和低体重儿多见。糖异生机制不健全为低血糖的主要原因。婴幼儿时期，如先天性垂体功能减退症、肾上腺发育不全或肾上腺增生（如21-羟化酶缺乏）均能引起低血糖症。 儿童对禁食的耐受能力不如成人。一般正常儿童，低血糖常于禁食24～48h后发生。儿童酮症低血糖综合征的患儿耐受禁食能力差，低血糖常于进食中断后发生，多在2～5岁发病，10岁前一般可自然缓解。主要表现为肌肉向肝脏供应丙氨酸（一种主要的糖异生前体物质）量减少。儿童酮症低血糖综合征患儿发生低血糖时，血丙氨酸水平低，注射丙氨酸后血糖升高，糖原分解和糖异生机制正常。除肾上腺素稍低外，其它血糖调节激素正常。肾上腺素能加速人体内丙氨酸的转化，所以肾上腺素分泌不足使血丙氨酸生成减少（成人单一性肾上腺素缺乏不引起低血糖症）。 六、新生儿高胰岛素血症 XE "新生儿高胰岛素血症" 引起新生儿高胰岛素性低血糖的主要原因是母亲患有DM。此类婴儿血糖高（与母亲血糖成正相关），胰岛素也相应增高。在母体内胎儿血糖高，刺激胰岛素分泌，出生后胰岛素分泌未受到及时抑制，母体的血糖供应又中断，产生一过性低血糖。Rh阳性或Beckwith-Wiedemann综合征（舌肥大、脐突出、内脏肥大）患儿发生低血糖也是由于一过性高胰岛素血症所致。高胰岛素血症产生的机制不清楚。可能与母亲服用直接刺激胎儿胰岛素分泌的药物（如磺脲类）和间接促使胰岛素分泌的药物（如延缓分娩的β2-肾上腺素激动剂）有关。偶尔或使用磺脲类或胰岛素药物不规律、胰岛素自身抗体、伴有的绝对或相对高胰岛素血症均可引起儿童低血糖，但罕见。 其他不明原因的内源性高胰岛素血症引起空腹低血糖可持续整个新生儿期甚至更久[59,60]，此类患者可能是由于非PHHI原因所致，但二氮嗪或奥曲肽治疗有效。必要时可考虑胰腺次全切除术[46]。相反，一岁后出现的高胰岛素性低血糖症多由胰岛素瘤引起。如前所述，幼儿持续性高胰岛素血症性低血糖是一种常染色体隐性遗传病，是新生儿非一过性低血糖的原因之一[61,62]。多数是SUR1基因突变[55]或KIR6.2受体基因突变所致[63]。 七、遗传性果糖不耐受 XE "遗传性果糖不耐受" 和半乳糖血症 XE "半乳糖血症" 遗传性果糖不耐受者中，餐后低血糖比吸收后低血糖更具特征性[64]，而且很少伴发半乳糖血症[65]。遗传性果糖不耐受的酶（果糖-1-磷酸醛缩酶）缺乏引起严重的低血糖和呕吐，1-磷酸果糖聚积，糖原分解和糖异生受抑制。患者在不服用果糖时无任何症状。半乳糖尿苷酸转化酶缺乏是半乳糖血症的病因之一，抑制肝糖分解也能引起餐后低血糖症[65]。遗传性果糖不耐受和半乳糖血症的低血糖症应与氨基酸代谢障碍性低血糖症鉴别，详见第三篇第十八章。 氨基酸代谢酶缺乏引起吸收后低血糖。支链酮酸尿症由于支链β-酮酸脱氢酶缺乏所引起[66]，支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）尤其是亮氨酸的血浆及尿液含量升高，低血糖由糖异生障碍所致，但其确切的病理生理机制不清楚。糖异生障碍所致低血糖亦可见于丙二酸尿症。 八、脂质累积性肌病（lipid storage myopathies） 本病以反复发作性肌球蛋白尿和低血糖为特征，低血糖常于感染或禁食后诱发或加重，有时伴心肌病[67]。 九、IGF-1缺乏综合征 IGF-1缺乏见于许多病理情况。例如，由于GH受体或受体后缺陷所致的Laron综合征主要表现为生长迟滞、侏儒、智力障碍等，有些人有进行性肥胖、胰岛素抵抗甚至DM，有时可发生轻度低血糖症，这种病人的代谢缺陷原因在IGF-1缺乏。但奇怪的是，如长期或大量应用IGF-1制剂亦可导致低血糖症[68]。 外周性IGF-1缺乏可以是GH受体缺陷、GH受体后缺陷、IGF-1缺陷以及IGF-1受体缺陷的结果，也可以是营养不良、肝脏疾患或其他躯体疾病的一种表现，详见第四篇第三章第一节。 【餐后（反应性）低血糖综合征 XE "餐后低血糖综合征" 】 餐后低血糖发生于餐后，典型者发生于进餐后2~4h，低血糖发作与进食有关，又称为反应性低血糖症。所有能引起空腹低血糖的疾病都是餐后低血糖的病因。此外，餐后低血糖症还有一些特殊的病因。 引起餐后低血糖的原因复杂，反应性低血糖可分为以下数种：①DM性反应性低血糖症；②营养性反应性低血糖症；③激素性反应性低血糖症，④特发性反应性低血糖症。以前人们常将特发性低血糖归入功能性（非器质性）低血糖范围内，有些病人是由于胰岛素敏感性增加所致，但多数病人的原因未明。 反应性低血糖症 XE "反应性低血糖症" 的诊断必须有赖于血糖测定（发作时测定血糖或作OGTT）。有些病人有个性和人格的改变，如用Minnesota多相人格（MMPI）测验可发现异常，碳水化合物代谢酶的先天性缺乏（例如遗传性果糖不耐受和半乳糖血症）极少引起餐后低血糖。有胃部手术史者，如胃切除术、胃肠道吻合手术、幽门成型术、胃改道手术等，食物从胃排至小肠速度加快，易发生餐后低血糖。此类餐后低血糖称为滋养性低血糖，因营养物的快速消化吸收，刺激胰岛素分泌，胰岛素水平增高。T2DM早期和糖耐量减退所致的低血糖发生于餐后早期（常在进餐后1.5～3h），应与滋养性低血糖症（倾倒综合征）区别。后者主要表现为腹胀、反胃和虚弱，而且多于餐后1h内发生。 餐后低血糖常不引起病人和医生的注意。餐后低血糖不能依据口服糖耐量试验时的血浆葡萄糖浓度进行诊断。从统计学上讲，应降低进食葡萄糖后血糖的正常标准。例如，在摄入100克葡萄糖仍保持无症状的650个观察者中，其末梢血糖浓度为：< 2.2mmol/L(40mg/dl)者，不足2.5%；< 2.4mmol/L(43mg/dl)者5%；< 2.6mmol/L(49mg/dl)者10%；< 3mmol/L(54mg/dl)者25%。这些被观察者中血糖最低者也无肯定的低血糖症状，长期观察也未发现明显的不良影响，即无疾病的依据。所以不能将其中2.5%或5%的观察对象定为“异常”。餐后低血糖的诊断：混合用餐后出现与低血糖有联系的适当症状,以及血糖升高后症状减轻(Whipple三联征)。诊断不能仅根据口服葡萄糖耐量试验。餐后低血糖的可能病因有肉毒碱-乙酰肉毒碱转化酶缺乏、肉毒碱 –软脂酰转移酶II （CPT-II）缺乏、β氧化链缺陷（长链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏、长链L-3氢化乙酰辅酶A脱氢酶缺乏、短链L-3氢化乙酰辅酶A脱氢酶缺乏、2，4-双烯酰辅酶A还原酶缺乏、中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏、短链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏）以及一些电子传递缺陷和酮体生成酶缺陷（HMG-CoA酶缺乏）等。 通常，低胰岛素及高胰高糖素（和儿茶酚胺）时（如禁食），促进脂肪转化成脂肪酸并进入肝脏生成葡萄糖。这种调节促进脂肪酸氧化和三磷酸腺苷形成，以及甘油三酯、磷脂、胆固醇酯或过氧化物的氧化。线粒体脂肪酸氧化（尤其在骨骼肌）或酮体生成（特别是在肝脏）需要脂肪酸通过浆膜，形成脂肪酸乙酰辅酶A衍生物，后者再转运至线粒体内。长链脂酸乙酰辅酶A酯不能通过线粒体内膜，只有在外膜（CPT-I）被酯化为脂性乙酰肉毒碱，才能进入膜内形成脂酰肉毒碱酯，在线粒体内膜表面（CPT-II）再进一步氧化或生成酮体。胰岛素通过降低脂解作用而降低脂肪酸氧化和酮体生成，促进脂质和乙酰辅酶A合成，后者抑制CPT-I的活性。儿茶酚胺刺激脂肪分解，促进脂肪酸氧化和酮体生成。胰高糖素则通过降低乙酰辅酶A水平而发挥类似作用。肉毒碱循环中任何酶的缺陷、β氧化过程或电子传递的任何缺陷均能降低脂肪酸氧化，导致吸收后低血糖—低血酮症。血浆肉毒碱水平降低（约正常值的20%~50%）是此病的重要特点，但极低的肉毒碱水平反映其转运缺陷，这是一种真正的肉毒碱缺乏状态，需要补充肉毒碱[69]。通过分析特异的乙酰肉碱和有机酸，可以发现特殊的酶缺陷[70]。 中链乙酰辅酶A脱氢酶缺陷是较常见的脂肪酸氧化紊乱。患病儿童表现为吸收后低血糖，但无酮症，静脉补充葡萄糖能使之迅速改善。有的表现为Reye综合征。这些病人有心源性猝死的危险。虽然低血糖很常见，但昏迷也可由其他原因引起，如脂肪酸蓄积所致的毒性反应或其代谢作用，可导致非低血糖性昏迷[70]。主要治疗措施是摄取足够的热量，避免饥饿，并发其他疾病时应用葡萄糖维持血糖水平。 过去推荐用低碳水化合物/高蛋白饮食预防餐后低血糖，并未见明显效果。最好的方法是少吃多餐，避免进食单糖类食物。据报道，抗胆碱能药对自发性反应性低血糖有效，但不良反应多。普萘洛尔（心得安）能缓解胃部手术后低血糖的症状，但对出汗症状无效。果胶对改善胃部手术后引起的餐后低血糖可能也有一定效果。 原因未明的特发性反应性低血糖症 XE "特发性反应性低血糖症" （IRH XE "IRH" ）病人的确存在一过性低血糖发作，发作时的胰岛素分泌增多，或伴有胰岛素敏感性增加，IRH病人的基础胰岛素升高，血糖正常，提示胰高糖素受体相对不敏感。OGTT时，胰高糖素的抑制不完全，而当发生低血糖后又不能迅速被兴奋，因此，IRH的发病与胰高糖素受体的降调节和受体的敏感性下降及分泌障碍有关[71]。 IRH病人在低血糖发作时，胰岛素介导的葡萄糖代谢增加，非氧化性糖代谢增多，同时伴胰高糖素分泌减少（相对不足）导致胰岛素的敏感性升高[72，73]。 近年来，躯体化（somatization，即精神经验及状态变为躯体症状或表现的一种精神心理异常）已经进入诊断支持程序模块（DSM）III，称为躯体形态疾病 XE "躯体形态疾病" （somatoform disorders），如肌纤维炎性肌痛症、多种化学品过敏、自主神经功能失常，以及以往的所谓功能性低血糖症等，均属于躯体形态疾病的范畴。这些疾病的发病在很大程度上受社会环境、职业和心理作用的影响。这些“时髦”病的特点是[74]：①诉说的症状含糊不清，涉及多个躯体系统；②缺乏客观实验室检查的支持；③诉说中赋予准科学性（quasi-scientific）解释；④需要用多种疾病才能解释临床表现的全部；⑤症状与抑郁和/或焦虑密切关联；⑥病人否认有社会心理的应激或否认本病与此有关。 反应性低血糖症的常见诱因是摄入过量精制单糖或寡糖类食物。饮酒可抑制抗胰岛素激素的释放而诱发反应性低血糖症，如同时进食较多碳水化合物（如蔗糖）可引起明显的餐后低血糖症，这主要是酒精抑制了肾上腺素和GH的反应性所致[75]。肠外营养（静脉高营养）可引起反应性低血糖症[76]，可能主要与营养素及其比例并非生理性，诱发胰岛素的过度分泌有关。治疗的关键是限制吸收迅速的单糖或多糖的摄入量。钙通道拮抗剂（如地尔硫卓90mg/d，或硝苯地平30mg/d）可抑制胰岛素分泌，减轻低血糖的症状，控制低血糖发作[77]。 Sekso等报导，用丁基双胍（buformin,1-butylbiguanide）治疗特发性反应性低血糖症（部分为早期T2DM或IGT病人）。口服200mg/d，共7天，OGTT表明，180~360min的低血糖发作明显改善，但也有少数病人的症状加重[78]。 阿卡波糖（acarobose）为一种α-糖苷酶抑制剂，主要用于治疗1、T2DM的餐后高血糖症和继发性胰岛素分泌反应。故很适合于反应性低血糖的治疗，特别适合于倾倒综合征的治疗[79]。 新的α-糖苷酶抑制剂Miglitol（Bay M1099）可使餐后的血糖缓慢上升，上升程度下降，0~120min内的糖曲线下面积减少，曲线变得较为平稳（最低值上升而峰值下降），胰岛素和C肽的分泌相应减少，0~240min内的胰岛素、C肽和抑胃肽（GIP）曲线下面积亦减少。因此，Miglitol减慢糖的吸收，减少胰岛素和GIP的分泌更适合于反应性低血糖症的治疗[80]。 【参考文献】 1. 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