肾小球肾炎的治疗概况

肾小球肾炎的治疗概况 浙江大学医学院附属第一医院 肾脏病中心 李夏玉 前言 原发性肾小球疾病病情多样，临床及病理表现变化多端，故其治疗在学术界一直存在争议 随着肾活检的普及，对病因学越来越深的认识，推动了肾脏病的治疗向前发展 以下就原发性肾小球肾炎目前的临床治疗概况作简要介绍 主要 一、一般治疗 二、免疫抑制剂的使用 三、未来肾小球疾病治疗的展望 一般治疗 1、饮食治疗 2、降脂治疗 3、降压治疗 4、利尿剂的使用 5、抗凝治疗 饮食原则 低盐饮食 优质低蛋白饮食 低胆固醇低脂肪饮食 避免高糖饮食 低磷饮食 充足热量 充足维生素 适量微量元素 低盐饮食 小于6克/日 严重浮肿、高血压患者：3-5克/日 低蛋白饮食的意义 低蛋白饮食可通过降低肾小球内压和减轻肾小球肥大来抑制组织损伤 低蛋白饮食能使 TGF-β表达下降，多胺及胶原合成减少，细胞外基质(ECM)合成受阻，对延缓肾脏疾病的进展有益 蛋白摄入量 肾功能正常患者：0.8-1.0 g/kg/日 肾功能不全患者：根据SCr和CCr调整蛋白摄入量 肾病综合征患者：每日蛋白摄入量应 1.0g/kg加丢失量 蛋白配比：蛋白动物2/3、植物蛋白1/3 低蛋白饮食治疗---慢性肾脏病 低蛋白饮食（LPD） 0.6－0.8g/kg/d 0.6g/Kg/d + -酮酸制剂(0.1/Kg/d) 极低蛋白饮食（VLPD） 0.3g/kg/d + -酮酸制剂 (0.1－0.2g/kg/d） 一般治疗 1、饮食治疗 2、降脂治疗（自学） 3、降压治疗 4、利尿剂的使用 5、抗凝治疗 一般治疗 1、饮食治疗 2、降脂治疗 3、降压治疗 4、利尿剂的使用 5、抗凝治疗 肾性高血压治疗目标 MDRD多中心、大样本(1413例) 前瞻性研究，追踪2年 尿蛋白＜1g/d， BP：130/80mmHg 尿蛋白＞1g/d， BP：125/75mmHg 肾性高血压的治疗原则 1。早期治疗 2。达到靶目标 3。一般治疗为基础，特别注意限盐 - 钠摄入＜2g/d 4。降压药物由一种多种；小量大量 - 降压不可过快、过猛——损伤肾脏小动脉自身调节能力 - 一日之中不宜波动太大——系统血压波动直接影响PGC 肾性高血压药物的选择原则 1。具有稳定的降压效果 - 不用短效钙通道阻滞剂 - 慎用受体阻滞剂 2。兼顾肾脏保护及降尿蛋白作用(如ACEI、ARB) 3。对糖、脂肪、尿酸代谢有益/无害者 - 大剂量利尿剂及受体阻滞剂影响胰岛细胞敏感性；可引起高脂血症 - ACEI及ARB提高胰岛细胞敏感性；降低血脂 - 长期大量应用利尿剂可升高尿酸水平 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 作为首选药物 血液动力学效应——血压依赖性效应：改善肾小球内“三高”(高内压、高灌注、高滤过)的效应 非血液动力学效应——非血压依赖性效应：减少肾小球内ECM积蓄而起的效应 缓激肽蓄积效应——ACEI通过抑制激肽酶使体内缓激肽增多 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂 (ARB) 氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等 ARB与ACEI比较的优点：其疗效不受ACE基因多态性影响，能抑制非ACE化产生的AⅡ的各种效应，无ACEI可诱发的严重咳嗽副作用对基础血压正常/偏低的患者可安全试用 ARB具有与ACEI相似的降压、护肾、降尿蛋白、抑制ECM积蓄等作用 其它降压药物 在治疗肾实质性高血压的药物中，钙通道阻滞剂、利尿药、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、血管扩张性药及中枢降压药等，不仅能有效地控制血压，都具有血压依赖性肾脏保护作用，但未显示其非血液动力学的肾脏保护作用 一般治疗 1、饮食治疗 2、降脂治疗 3、降压治疗 4、利尿剂的使用 5、抗凝治疗 常用肾性水肿的利尿剂 高效能利尿剂—襻利尿剂(呋喃米、依他尼酸、丁尿胺) 中效能利尿剂—噻嗪类(氢录噻嗪、录噻酮、美托拉宗) 弱效能利尿剂—潴钾利尿剂(螺内酯、氨苯喋啶) 渗透性利尿剂(如低分子右旋糖苷) 利尿剂的合理选用 临床应根据不同疾病及程度的轻重选择利尿剂及应用剂量 ⑴严重的肾性水肿或伴容量依赖性高血压应选用噻嗪类为多 ⑵肾性水肿无肾功能损害时，可选用噻嗪类或襻利尿剂，发现有低血钾时，可合并用潴钾利尿剂 ⑶若肾性水肿伴明显的肾功能损害时，应使用襻利尿剂 利尿剂的合理选用 ⑷若肾性水肿合并有明显的低蛋白血症(如肾病例综合征顽固性水肿)时，单用利尿剂往往利尿效果差，可合并应用低分子右旋糖酐、血浆或清蛋白等提高有效容量或胶体渗透压的药物，增强利尿剂消肿效果 ⑸使用利尿剂时应观察出入量、体重、血压、肾功能等，不可盲目加大剂量，注意利尿药可能导致的水、电解质紊乱、神经性耳聋、高尿酸血症、高血糖、促发高凝 一般治疗 1、饮食治疗 2、降脂治疗 3、降压治疗 4、利尿剂的使用 5、抗凝治疗 抗凝治疗的适应症及必要性 肾小球毛细血管内凝血 肾内微血栓 纤溶障碍 静脉血栓形成和血栓栓塞 肾病综合征高凝 膜性肾病 增生性肾炎 新月体肾炎 常用抗凝药物 肝素：降低血液粘滞度；抗Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa因子；保护肾小球基膜阴电荷屏障作用；抗醛固酮作用；抑制补体活性；抑制血小板和胶原粘附；促进内皮细胞释放组织纤溶酶原活化因子；抑制系膜细胞增生；防止肾小球硬化和新月体形成 华法令：是维生素K依赖因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)抑制物，长期应用可达到溶解纤维蛋白的作用 尿激酶：能直接促进纤溶酶活性，抑制肾小球内纤维蛋白沉积及增殖性变化 其它抗凝 泮生丁:增加血小板的环磷酸腺苷，抑制血小板聚集 抵克力得：抑制血小板膜上纤维蛋白原受体 其他：降纤酶、纤溶酶激活物、补充AT-Ⅲ制剂、中药等 主要内容 一、一般治疗 二、免疫抑制剂的使用 三、未来肾小球疾病治疗的展望 常用免疫抑制剂 1。糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 2。烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥 3。嘌呤抑制剂 非选择性细药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：骁悉 4。嘧啶抑制剂：来氟米特 5。钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506 6。中药制剂：火把花根片、雷公藤制剂 免疫抑制剂用药原则 1. 根据组织病理学改变用药 2. 根据病期用药(诱导与维持) 3. 序贯性用药与多点用药 4. 根据分子发病机制用药 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 糖皮质激素的作用 抑制免疫作用表现： ⑴使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少 ⑵使淋巴单核细胞功能降低 ⑶通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成 ⑷降低血补体水平和活性 ⑸抑制白细胞趋向作用 糖皮质激素的作用 抑制非特殊性炎症作用表现： ⑴抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润 ⑵减低血管壁通透性和渗出 ⑶可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放 ⑷抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成 糖皮质激素适应症 各种病理类型的肾病综合征 有免疫炎症活动的肾小球肾炎 药物及剂型的选择 口服糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、阿赛松、可的松、氢化可的松、地塞米松 静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂 激素用药原则 激素治疗成功的关键 剂量足 1mg/kg/d，一般<80mg/d，8~12周 减药慢 每1周减去原剂量的5~10% 维持长 维持剂量：10~15mg/d 激素的毒副作用 诱发和加重感染 库欣样综合征 水、电解质紊乱 糖尿病 类固醇性溃疡 高血压 三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛 骨质疏松和骨坏死 促发高凝 精神神经症状 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 CTX的作用和适应症 作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久 适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合征，也用于难治性肾炎 CTX的使用方法 1.2-3mg/kg/日分两次口服 2.200 mg 滴注隔日 3.冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每月1-2次 4.改良冲击：8-12mg/kg/日×2天，每2周重复一次 总量150mg/kg CTX毒副作用 胃肠反应 出血性膀胱炎 肝损害 骨髓抑制 感染 严重脱发 性腺抑制 致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 苯丁酸氮芥 作用特点：直接破坏DNA链，影响DNA的合成 适应症：难治性肾病 用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累积总剂量 < 10mg/kg 毒副作用：骨髓抑制、感染、远期致癌等 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 硫唑嘌呤 作用特点： 抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞 适应症：肾病综合症或慢性肾炎 用法：50-100mg/d 毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应等 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 CsA的作用特点 为11 个氨基酸环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂 ⑴作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激活，通过抑制T辅助淋巴细胞产生白介素2及其他细胞因子 ⑵增强肾小球基膜电荷屏障，抑制多形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害，并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿漏出 ⑶减少免疫球蛋白及补体沉积 CsA的使用 适应症：难治性肾病综合征，激素无效、抵抗、依赖或对CTX有禁忌症者 用法： 3-6mg/kg/d分2次服用，起效在1-2周 3个月后缓慢减药（无效应停药），每月减去原剂量的25%， 最小维持剂量（1-2mg/kg/d）维持6-12个月 服药期间应监测血浓度，其谷值维持在100-200ng/mL CsA的使用注意 毒副作用：肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 FK506的作用特点 通过与其各自的免疫亲合素（如环啡啉和FKBP）的结合并且抑制钙神经蛋白的磷酸化作用而阻断导致T细胞活化信号传导通路，籍此抑制IL-2和其它早期T细胞活化基因转录, 其免疫力抑制作用强于CsA 10-100倍 FK506的使用和毒副作用 适应症：难治性肾病综合征有较好前景，但目前尚无大样本临床报道 推荐剂量： 0.05-0.15mg/kg/d 毒副作用：肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠紊乱和高血压等 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 MMF的作用特点 通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长 MMF的适应症 难治性肾病综合征，激素及CTX无效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝肾功能不全） 血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用 优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用， MMF的用法和副作用 用法：为1-2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月 毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等 免疫抑制剂的使用 1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX) 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 雷公藤制剂的作用及适应症 作用于免疫抑制的多个环节： 1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态 适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用 雷公藤制剂的用法和副作用 常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片 用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月 毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等 主要内容 一、一般治疗 二、免疫抑制剂的使用 三、未来肾小球疾病治疗的展望 未来肾小球疾病治疗的展望 随着对不同肾小球疾病病因学的阐明，肾小球疾病的治疗也可望有新的突破 循环因子可能是导致微小病变的原因，实验性膜性肾小球肾炎的抗原，已被分离和克隆出来，随后两年这些因子和抗原在人类有望分离出来 有助于我们针对这些病因治疗，阻止这些因子参与，包括抗体和抑制剂的应用 未来肾小球疾病治疗的展望 通过阻断生长因子（如PDGF、TGF-β等）和细胞外基质蛋白高表达、阻断粘附分子，可能会成功治疗许多肾小球病和肾小管间质病，减轻肾损害和肾纤维化，动物实验在这些方面已获得成功 未来肾小球疾病治疗的展望 对肾小球内氧化产物及抗氧化物平衡关系研究 对主要组织相容性复合物（MHC）的研究，对HLA等位基因的研究均会给我们带来新的治疗观点，基因治疗可能成为另一条探索的径路