恶性浆膜腔积液诊治规范

恶性胸腹腔积液诊治进展陈映霞解放军第八一医院全军肿瘤中心恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志2008,28(2)：85-87中国医刊,2010年,54(4)：22-25AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651 恶性胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致 前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%） 恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月 恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起,常见于消化道和妇科肿瘤,约占腹水成因的10% 约50%的消化道和妇科肿瘤以腹腔积液为首发症状 mOS不到20周;消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)胸腔积液腹腔积液恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 严重地影响抗肿瘤治疗和患者的生存质量,干扰呼吸、循环以及消化功能； 往往预示患者预后不良，除卵巢癌、淋巴瘤外，中位生存期一般<6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全有效的治疗是临床难题和挑战。*恶性胸腹腔积液的危害恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般<6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全、有效的治疗是临床难题和面临的挑战。恶性腹腔积液——病理生理学JournalofCancer2011;2:309-316归纳起来主要有以下两个方面：①肿瘤细胞分泌VEGF、MMPs等细胞因子，一方面增加了毛细血管网的通透性，另一方面引起肿瘤新生血管的生成，增加了毛细血管网的渗透面积，两者共同作用引起血管渗透性增加；②肿瘤细胞阻塞了淋巴管，增加了淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，因而水和蛋白质吸收减少，潴留于浆膜腔恶性腹腔积液——病理生理学低蛋白血症血浆胶体渗透压腹腔积液循环血量肾素-血管紧张素-醛固酮系统水钠潴留低蛋白血症的血浆胶体渗透压降低可加重腹腔积液的产生，大量腹腔积液引起循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留。恶性腹腔积液——症状与体征腹胀、恶心、呕吐、呼吸困难、体重增加、水肿尿频、便秘、腹盆腔疼痛、背部疼痛、厌食、阴道出血恶性腹腔积液——诊断与鉴别 项目 鉴别意义 体格检查 移动性浊音阳性提示1000ml以上 B超 可以查出100ml以上 CT扫描 提供肿瘤的大致负荷以及疾病进展情况 腹部平片 提示腹水的存在 腹水分析 肉眼观察 血性的腹水一般是恶性 生化分析 漏出液和渗出液 血清/腹水白蛋白梯度比值 比值≥1.1g/dL提示门静脉高压（准确性为97%）而梯度低往往提示恶性的可能 细胞学 细胞学诊断的敏感性只有60% 免疫组化肿瘤标志物 可以帮助鉴别非肿瘤细胞多肿瘤标志物联合检测肝癌患者有可能出血至腹腔。混浊的积液往往是炎症。牛奶样的积液提示乳糜腹水。一般TG>200mg/dL，恶性的可能性大，尤其是淋巴瘤。恶性腹腔积液——治疗 治疗手段 具体措施 全身治疗 饮食方法 应进低盐饮食(不超过2g/天)、易消化和高蛋白饮食，必要时补充白蛋白 全身化疗 对于原发肿瘤化疗敏感者，治疗最初一般应积极采用全身化疗 合理利用利尿剂 一直处于有争议的状态，平均有效率约为31.5% 局部治疗 腹腔穿刺排液 腹腔穿刺引流术 腹腔永久性/半永久性导管置入术 腹膜腔内给药 化疗药物（腹腔热灌注化疗,IHCP) 生物反应调节剂 放射性粒子 中药制剂 外科治疗 腹腔静脉分流术对于原发肿瘤化疗敏感者，如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，治疗最初一般应针对原发肿瘤积极采用全身化疗，不仅可缩小原发病灶，也可使腹水明显减少。利尿剂治疗恶性腹腔积液一直处于有争议的状态。早先认为利尿剂仅对肝硬化等引起的良性腹水有效，对恶性腹水无效。随着恶性腹水产生机制的研究，利尿剂逐渐得到认可，并相继出现其治疗恶性腹水有效的报道。国外有学者用安体舒通100-200mg/日联合呋塞米40-80mg/d可以较好地控制腹水，治疗3个月后患者体重下降15kg，但疗效维持时间较短，治疗中需要不断加大剂量。国内用氢氯噻嗪每日50-100mg/d联合安体舒通每日50-100mg治疗也取得一定疗效。从文献报道来看，对于不同肿瘤引起的腹水，利尿剂的平均有效率约为31.5%。利尿剂的疗效与血浆肾素/醛固酮水平、血浆/腹水蛋白梯度有关，血浆肾素水平高，血浆/腹水蛋白梯度>1.1者疗效好，反之疗效差。利尿剂主要副作用是水电解质紊乱，也可能引起皮肤干燥、疲倦、低血压等，治疗中应注意预防和及时纠正。为减少副反应的发生，从小剂量开始使用(如呋塞米20mg/d)。迄今为止，尚无大样本随机对照试验证实利尿剂治疗的有效性及有效率，有待进一步研究。恶性腹腔积液——治疗 治疗手段 具体措施 全身治疗 饮食方法 应进低盐饮食(不超过2g/天)、易消化和高蛋白饮食，必要时补充白蛋白 全身化疗 对于原发肿瘤化疗敏感者，治疗最初一般应积极采用全身化疗 合理利用利尿剂 一直处于有争议的状态，平均有效率约为31.5% 局部治疗 腹腔穿刺排液 腹腔穿刺引流术 腹腔永久性/半永久性导管置入术 腹膜腔内给药 化疗药物（腹腔热灌注化疗,IHCP) 生物反应调节剂 放射性粒子 中药制剂 外科治疗 腹腔静脉分流术恶性腹腔积液——治疗抽液量和抽液速度?大量抽液可能引起肾功能损害和血压降低需要常规纠正血容量的下降?缺乏各种导管之间的比较PalliatMed.2000;14(1):62.PalliatMed.2002;16(3):213GastroenterolClinN.2006;35(1):189 腹腔穿刺排液 腹腔穿刺引流术 腹腔永久性/半永久性导管置入术 适应证 适用于利尿剂无效且症状明显的恶性腹水 需要长期腹水引流的患者 疗效 90%以上 90%以上 优点 快速减轻症状 方便而且可以自控 缺点 继发性腹膜炎、肺栓塞、低血容量 导管脱落、阻塞和感染PleurX导管FDA于2005年批准用于恶性腹水的治疗导管可以是简单的导管、隧道式导管、经皮放置腹腔管、改良的静脉入口管以及PleurX导管现在还没有证据显示应用白蛋白输注维持血管的容积是否可以获益恶性腹腔积液——治疗 腔内给药 具体药物 化疗药物 博莱霉素、顺铂、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶 硬化剂 四环素、滑石粉、强力霉素 生物反应调节剂 白介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(0K-432) 放射性核素 32P 中药制剂 榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖腹膜腔内药物治疗是恶性腹腔积液局部治疗的重要手段。在腹腔穿刺排液后经腹膜腔内局部注射药物，可增高局部药物浓度，延长药物与肿瘤直接接触时间，且不增加副反应恶性腹腔积液——治疗1950年，Wehrberger等首先将氮芥注入腹腔治疗癌性腹水，但局部反应较大，肿瘤体积缩小有限1980年Spayer在大肠癌患者体内建立了抗癌药5-FU腹腔内化疗药代动力学数学模型1988年Fujimoto把热疗和化疗相结合，首次利用腹腔持续热灌注化疗技术德国，荷南，日本恶性腹腔积液——治疗腹腔内化疗特点药物的选择依据局部细胞毒作用提高门静脉内药物浓度高血浆药物浓度较低具有杀死肿瘤细胞的能力较高的腹腔渗透能力较快的血浆清除能力较强的肿瘤组织穿透能力恶性腹腔积液——治疗 药物 常用剂量(mg) 平均AUC值 主要毒性 博莱霉素 20~40 4 腹膜炎、发热 卡铂 300~400 6~10 骨髓抑制 顺铂 40~60 12 肾毒性 阿霉素 30~60 400 腹膜炎 足叶乙甙 140~150 65 骨髓抑制 氟尿嘧啶 750~1000 420~2500 腹膜炎和骨髓抑制 米托蒽醌 30 1400 腹膜炎和骨髓抑制 丝裂霉素 10~20 996 腹膜炎 紫杉醇 100 4.2 骨髓抑制 噻替哌 10~50 200~1000 腹膜硬化常选择的药物为腹腔/血浆AUC比值高的药物化疗药物可单独使用，也可以2-3种组成联合方案，有效率为30%一60%，较全身静脉化疗高，但与恶性胸水的治疗相比仍较低恶性腹腔积液——治疗 腔内给药 具体药物 化疗药物 博莱霉素、顺铂、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶 硬化剂 四环素、滑石粉、强力霉素 生物反应调节剂 白细胞介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(0K-432) 放射性核素 32P 中药制剂 榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖恶性腹腔积液——治疗有效率60%±有效增强细胞免疫活性与化疗药物联合，增效减毒AnticancerRes.1998,18(5):3917BrJCancer,2003,89(10):1876 腔内给药 具体药物 化疗药物 博莱霉素、顺铂、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶 硬化剂 四环素、滑石粉、强力霉素 生物反应调节剂 白细胞介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(0K-432) 放射性核素 32P 中药制剂 榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖Int.J.Cancer:127,2209–2221(2010)Thetrifunctionalantibodycatumaxomabforthetreatmentofmalignantascitesduetoepithelialcancer:resultsofaprospectiverandomizedphaseII/IIItrial恶性腹腔积液——治疗ItwasapprovedintheEuropeanUnion(EU)inApril2009fortheintraperitoneal(i.p.)treatmentofmalignantascites(MA)inpatientswithepithelialcelladhesionmolecule(EpCAM)-positivecarcinomaswherestandardtherapyisnotavailableornolongerfeasible.FreseniusBiotechGmbH,Munich,GermanyFcγRI/IIa/III巨噬细胞、DC细胞、NK细胞肿瘤细胞EpCAMT细胞CD3辅助性T细胞ADCC吞噬作用活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12TNFαINFγDC-CK1GM-CSF凋亡/溶解IL-2CD40L/CD28/CD2CD40/B7.1-2/LFA-3恶性腹腔积液——治疗卡妥昔单抗是一种有三重功能的单克隆抗体，有两个抗原结合位点和一个Fc结构域。抗原位点分别结合于上皮源性肿瘤细胞的上皮细胞黏附分子(EpCAM)和通过CD3结合于T细胞。而且，卡妥昔单抗可以通过其内在Fc结构域活化Fcγ-受体I-,IIa-以及III-阳性的辅助细胞。同时富集和活化不同免疫效应细胞至肿瘤部位，加速肿瘤的清除。129例卵巢癌合并腹水患者129例非卵巢癌合并腹水患者R2:1腹腔穿刺抽液+catumaxomab仅予腹腔穿刺抽液Catumaxomabi.p.第0、3、7、10天，剂量为10、20、50和150µg每6小时连续输注主要终点指标：PFS(puncture-freesurvival)次要终点指标：距下次穿刺时间，腹水症状和体征以及OS.EudraCT2004-000723-15;NCT00836654恶性腹腔积液——治疗*Themaincancertypesinthenonovarianstratumweregastric(n=66,51%),breast(n=13,10%),pancreas(n=9,7%),colon(n=8,6%)andendometrial(n=6,5%).应用CT计算腹水量>1L;腹水症状再次出现(腹水特异性患者问卷)46daysVs11daysHR=0.254:p<0.0001恶性腹腔积液——治疗PFS(puncture-freesurvival)77daysVs13daysp<0.0001距下次穿刺时间恶性腹腔积液——治疗72daysVs68daysp=0.0846110daysVs52daysp=0.154381daysVs49daysp=0.4226PooledanalysisOvarianNonovarian恶性腹腔积液——治疗恶性腹腔积液——治疗Anorexia厌食earlysatiety饱胀感恶性腹腔积液——治疗通过β射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞浆膜的纤维化及小血管和淋巴管的闭塞警惕可能出现的肠坏死! 腔内给药 具体药物 化疗药物 博莱霉素、顺铂、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶 硬化剂 四环素、滑石粉、强力霉素 生物反应调节剂 白细胞介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(0K-432) 放射性核素 32P 中药制剂 榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖恶性腹腔积液——治疗中西医结合治疗，可优于单用化疗药物缺少单一病种的大规模、多中心、前瞻性的临床研究 腔内给药 具体药物 化疗药物 博莱霉素、顺铂、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶 硬化剂 四环素、滑石粉、强力霉素 生物反应调节剂 白细胞介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(0K-432) 放射性核素 32P 中药制剂 榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖恶性腹腔积液——治疗 治疗手段 具体措施 全身治疗 饮食方法 应进低盐饮食(不超过2g/天)、易消化和高蛋白饮食，必要时补充白蛋白 全身化疗 对于原发肿瘤化疗敏感者，治疗最初一般应积极采用全身化疗 合理利用利尿剂 一直处于有争议的状态，平均有效率约为31.5% 局部治疗 腹腔穿刺排液 腹腔穿刺引流术 腹腔永久性/半永久性导管置入术 腹膜腔内给药 化疗药物（腹腔热灌注化疗,IHCP) 生物反应调节剂 放射性粒子 中药制剂 外科治疗 腹腔静脉分流术恶性腹腔积液——治疗CACancerJClin.1982;50(6):1204AnnSurg.1976Nov;184(5):574LeVeenDenver优点：避免了反复穿刺，阻止蛋白的流失有效率：70%的患者可以获得症状缓解并发症：DIC、术后肺水肿、发热和感染禁忌证：暴发性肝损害和活动性DIC相对禁忌证：细胞学阳性、腹水蛋白量高和血性腹水患者美国两种方法都是直接通过一个单向阀将腹水分流入腔静脉，而LeVeen分流可以通过加压增加分流目前还没有分流方式优劣性的比较恶性胸腔积液——流行病学美国150,000↑英国>40,000↑AmJClinOncol2010;33:420–42336%25%10%5%24%病理生理 胸腹膜毛细血管通透性↑静脉静水压↑淋巴管静水压↑胸腔内负压↑ 淋巴管阻塞，吸收↓毛细血管吸收↓胶体渗透压↓恶性胸腔积液——症状与体征最常见的症状：呼吸困难，气管向对侧移位其他常见症状：咳嗽和局限/弥散的胸痛体征：呼吸音减低，叩诊为浊音，语颤减弱恶性胸腔积液——治疗确诊的MPE无症状有症状估计生存期少于1个月1~3个月3个月以上诊断程序单纯胸腔穿刺胸腔置管术无禁忌可行胸腔固定术IndianJPalliatCare.2011May-Aug;17(2):98–103.胸腔穿刺术可以改善急性症状，但是98%~100%的患者会在30天内再发。应该避免重复穿刺，以免造成粘连、分隔、气胸和感染。恶性胸腔积液——治疗确诊的MPE无症状有症状估计生存期少于1个月1~3个月3个月以上诊断程序单纯胸腔穿刺胸腔置管术无禁忌可行胸腔固定术IndianJPalliatCare.2011May-Aug;17(2):98–103.当患者不适合化学胸膜固定术，生存期1~3个月时，可以采取置管引流(IPC)，患者可以独立实施，不必住院。90%以上的患者能迅速缓解呼吸困难症状，尤其是妇科肿瘤、细胞学阳性和肺复张完全的患者。引流量少于200ml拔管。恶性胸腔积液——治疗确诊的MPE无症状有症状估计生存期少于1个月1~3个月3个月以上诊断程序单纯胸腔穿刺胸腔置管术无禁忌可行胸腔固定术IndianJPalliatCare.2011May-Aug;17(2):98–103.恶性胸腔积液——治疗AmJClinOncol2010;33:420–423 药物 疗效(%) 优点 缺点 滑石粉 70–100 费用低，操作性强，疗效高 有ARDS和肾衰报道 博莱霉素 58–85 疗效近似滑石粉 胸痛、发热 四环素 50–92 操作性强 剧烈疼痛、ARF 多西环素 60–89 顺铂 65–83 疗效近似，但缺乏对比研究，何种药物最佳还存在争议 肾毒性 红霉素 85–88 胸膜炎 米托蒽醌 73–88 胸膜炎 紫杉醇 85–93 骨髓抑制我们在恶性腹腔积液治疗中提及的生物反应调节剂和中药制剂同样可以用于胸腔积液的治疗，并且疗效更好。恶性胸腔积液——治疗Forty-sixRCTswithatotalof2053patients恶性胸腔积液——治疗滑石粉与其它药物比较Tetracycline四环素共10项研究比较了Talc与其他药物，共341例患者。与博来霉素比较，Talc在降低复发方面没有显著差异(RR,0.64;95%CI,0.34—1.20)。与四环素比较结果类似(RR,0.50;95%CI,0.06—4.42),但是各项研究的CI不一致。恶性胸腔积液——治疗四环素与其它药物比较Quinacrine奎纳克林fibringlue纤维蛋白胶mechlorethamine氮芥nitrogenmustard恶性胸腔积液——治疗博莱霉素与其它药物比较Mepacrine米帕林，mitoxantrone米托蒽醌，corynebacterimparvum短小棒状杆菌恶性胸腔积液——治疗化疗与免疫治疗比较恶性胸腔积液——治疗胸腔一腹腔分流术(pleuroperitonealshunting,PPS)适用于难治性胸水，乳糜性或者恶性胸水。特别适用于因为胸膜恶性病变导致肺扩张受限的病人。临床治疗的难题与挑战效果有限，不尽人意：虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液；存在毒性,影响治疗：化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻；生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏；缺乏规范研究,证据不足：何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。恶性浆膜腔积液产生机制：新观念近年的研究表明： 免疫调节因子 白介素-2(IL-2) 肿瘤坏死因子(TNF） 干扰素(INF)等 诱导血管通透性的因子-血管内皮生长因子（VEGF）-金属基质蛋白酶（MMPs）等 两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起重要作用WorldGastrointestSurg，2012，4(4):87-95.InternatioalJournalofClinicalOncology2013,（1）：1-9.恶性浆膜腔积液的产生血管内皮生长因子（VEGF）最重要的促血管生成因子调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质多项研究表明人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成WorldGastrointestSurg，2012，4(4):87-95.InternatioalJournalofClinicalOncology2013,（1）：1-9.基质金属蛋白酶（MMPs）一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金属离子作为辅助因子而得名。主要生理作用是降解细胞外基质，MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。WorldGastrointestSurg，2012，4(4):87-95.InternatioalJournalofClinicalOncology2013,（1）：1-9.针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径特别是针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径。*血管生成抑制剂治疗恶性浆膜腔积液1.NumnumTM,etal.GynecolOncol2006;102:425–428.2.PichelmayerO,etal.AnnOncol2006;17:1853.3.El-ShamiK,etal.JClinOncol2007;25(18suppl):9043.4.KestersonJP,etal.GynecolOncol2008;111:527–529.5.HamiltonCA,etal.GynecolOncol2008;111:530–532.贝伐珠单抗治疗恶性腹腔积液 研究者 方法 例数 疗效/症状改善 Nummum,etal(2006)[1] i.v.15mg/kgEvery/3wks 4 腹腔积液缓解持续6个月 Pichelmayer,etal(2006)[2] i.v.15mg/kgEvery/3wks 2 腹腔积液缓解持续6个星期 EI-Shami,etal(2007)[3] i.p.5mg/kgEverymo 9 腹腔积液缓解2个月 Kesterson,etal.(2008)[4] i.v.15mg/kgEvery/3wks 1 腹腔积液缓解持续6个月 Hamilton,etal[5] i.p.5mg/kgEverymo 1 腹腔积液缓解直至死亡血管生成抑制剂治疗恶性浆膜腔积液贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液1.HamaM,etal.GanToKagakuRyoho.2011Nov;38(11):1877-9.2.BaeSH,etal.KoreanCircJ.2010Dec;40(12):671-6.3.PichelmayerO,etal.AnnOncol.2006Dec;17(12):1853.4.CohenMH,etal.Oncologist.2007Jun;12(6):713-8. 研究者 方法 例数 疗效/症状改善 HamaM,etal.(2011)[1] AUC5carboplatin(CBDCA),200mg/m2paclitaxel(PTX)and15mg/kgbevacizumab 1 胸腔积液明显减少，随访6个月无恶化 BaeSH,etal.(2010)[2] i.p.5mg/kg/dayevery3weeks 1 胸腔积液基本消失 PichelmayerO,etal.(2006)[3] i.p.15mg/kgevery1to2weeks 2 胸腔积液明显减少 CohenMH,etal.（2007）[4] i.p.5mg/kg/dayevery3weeks 4 胸腔积液基本消失或明显减少血管生成抑制剂治疗恶性浆膜腔积液BevacizumabasaPalliativeTreatmentforPatientsWithSymptomaticMalignantAscitesDuetoAdvanced-stageGastrointestinalCancersGICancerswithMA(n=74)RBevacizumab400mgi.p.X4Placeboi.p.X48-WeekcyclePrimaryOutcomeMeasures:paracentesis-freesurvival(ParFS)SecondaryOutcomeMeasures: BestResponse(BR) Volumeofascites Qualityoflife ChangesinECOGstatus PKandVEGF Safty(AEandSAE)4826 FirstReceivedonSep.9,2010 Sponsor:AIO-Studien-gGmbH Informationprovidedby(ResponsibleParty):AIO-Studien-gGmbH ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01200121内皮抑素：对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1内皮细胞VEGF-AEndostatin(ENDOSTAR)VEGF-CVEGF-B 恩度下调VEGF及受体的表达，阻断VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用； 恩度抑制VEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes. 2003;63(23):8345-50.*迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子：endostatin也主要是通过VEGF信号通路来抑制血管生成的。恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号BBRC,2007，14;361(1):79-84.KDR/Flk-1恩度抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信号恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.恩度可以下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达EndostarSuppressesInvasionThroughDownregulatingtheExpressionofMatrixMetalloproteinase-2/9inMDA-MB-435HumanBreastCancerCellsNA恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制：能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性，抑制肿瘤新生血管生成，从而减少腹水的生成；明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成；恩度和PDD具有协同作用，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关;恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实验和临床研究。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700恩度治疗恶性胸腹水临床观察文献―Meta分析OR=0.3恩度联合顺铂治疗胸、腹水，其效果显著优于顺铂单药治疗秦叔逵2014BOA 纳入研究 积液类型 病例数 总病例 11 恶性胸腔积液 治疗组：465对照组：471 1025 2 恶性腹腔积液 2 恶性胸、腹腔积液临床观察的归纳恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%～60%；恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%～79.1%，患者生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关；恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机对照临床研究组长单位：中国人民解放军第八一医院青岛大学医学院附属医院监查单位：江苏先声药物研究有限公司腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心的临床研究（CSCO-CLSG0901)A组：胸腔恩度给药,45mg/次，腹腔给药60mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程 病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤 中等量以上胸腹腔积液 年龄18岁～75周岁； ECOG评分0～2分； 预计生存期≥2个月 分层因素初治vs.复治胸腔积液vs.腹腔积液 主要评价指标：ORR 次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B组：胸腹腔PDD,均为40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg/次，同时PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程1:1:1R病例完成情况*统计截止日期：2014.7.7 中心号 中心 完成病例 未完成病例 合计 1 吉林省肿瘤医院 82 5 87 2 中国解放军八一医院 35 0 35 3 南通市肿瘤医院 24 0 24 4 济南军区总医院 10 0 10 5 上海市第一医院 4 2 6 6 安徽省立医院 26 0 26 7 临沂市肿瘤医院 21 2 23 8 安徽医科大学附属医院 40 6 46 9 黑龙江省肿瘤医院 8 0 8 10 苏州大学附属第一医院 4 0 4 11 复旦肿瘤医院 28 2 30 12 上海肺科医院 4 0 4 13 青医附院 0 2 2 14 唐都医院 18 1 19 合计 304 20 324一*疗效初步评价（基线）统计样本量:324例中，可评估患者共304例，其中A组103例，B组99例，C组102例分层分析:完成治疗分析只完成1疗程治疗的病例：111例完成2疗程治疗的病例:193例 组别 胸水 胸水初治 胸水复治 腹水 腹水初治 腹水复治 A 50 41 9 53 40 13 B 51 42 9 48 36 12 C 57 47 10 45 34 11疗效初步评价-全部患者单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势 例数 疗效评价 ORR（%） P值 CR PR SD PD A组 103 6 41 51 5 45.63 AvsB>0.05 B组 99 7 38 45 9 45.45 C组 102 6 49 41 6 53.92 CvsB0.23疗效初步评价-分层分析（胸水）单药恩度及联合恩度与顺铂均有提高疗效的趋势 例数 疗效评价 ORR（%） P值 CR PR SD PD A组 50 2 27 19 2 58 AvsB>0.05　 B组 51 4 20 22 5 47.06 　 C组 57 3 33 19 2 63.16 CvsB0.0928疗效初步评价-分层分析（初治）单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势 例数 疗效评价 ORR（%） P值 CR PR SD PD A组 81 4 32 41 4 44.44 AvsB>0.05　 B组 78 6 27 37 8 42.31 　 C组 81 6 40 30 5 56.79 CvsB0.0679疗效初步评价-分层分析（胸水初治）联合恩度与顺铂较单药顺铂显著提高疗效 例数 疗效评价 ORR（%） P值 CR PR SD PD A组 41 1 23 15 2 58.54 AvsB>0.05　 B组 42 4 14 20 4 42.86 　 C组 47 3 28 14 2 65.96 CvsB0.0287安全性—AE数据单药恩度与单药顺铂相比：*显著降低恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反应。*未见心脏不良反应增加 不良反应 恩度组(N=106) 顺铂组(N=106) 联合组(N=110) P值（Avs.B） n % n % n % 恶心呕吐 6 5.66 33 31.13 33 30 <0.0001 乏力 3 2.83 11 10.38 15 13.64 0.0494 尿素氮升高 1 0.94 7 6.6 9 8.18 0.0652 肌酐升高 1 0.94 8 7.55 7 6.36 0.0351 疼痛 3 2.83 6 5.66 7 6.36 0.4983 食欲下降 0 0 7 6.6 3 2.73 0.0141 白细胞降低 3 2.83 5 4.72 4 3.64 0.7213 转氨酶升高 2 1.89 0 0 8 7.27 0.4976 蛋白尿 1 0.94 1 0.94 3 2.73 1 发热 0 0 0 0 2 1.82   心悸 2 1.89 0 0 0 0 0.4976 胸闷 1 0.94 1 0.94 0 0 1 出血 0 0 0 0 1 0.91   过敏 0 0 1 0.94 0 0 1 心律不齐 1 0.94 0 0 0 0 1 心率过快 1 0.94 0 0 0 0 1安全性—SAE数据 中心名称 入组编号 组别 随机日期 SAE日期 SAE描述 与药物关系 转归 吉林省肿瘤 002 C组 2011-4-22 2011-4-28 肠梗阻 可能有关 症状消失 032 B组 2011-9-12 2011-9-27 死亡 无关 133 A组 2012-3-27 2012-4-30 死亡 可能有关 275 A组 2013-3-22 2013-4-7 死亡 无关 临沂市肿瘤 080 C组 2011-12-31 2012-1-9 死亡 无关 182 C组 2012-7-28 2012-8-2 肠梗阻 无关 症状消失 哈医大一院 089 A组 2012-1-16 2012-2-18 死亡 无关 安医大附院 107 C组 2012-2-15 2012-3-23 死亡 无关 192 B组 2012-8-10 2012-9-25 死亡 无关 八一医院 117 C组 2012-2-22 2012-3-2 呼吸困难 无关 死亡 复旦肿瘤医院 144 C组 2012-4-19 2012-4-16 死亡 无关 237 C组 2012-12-4 2012-12-11 急性肾功能不全 可能有关 症状消失 安徽省立医院 155 A组 2012-5-10 2012-6-1 死亡 无关 唐都医院 293 C组 2013-4-22 2013-4-25 死亡 可能有关SAE多数与药物无关，*腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、多中心临床研究（CSCO-CLSG0901)研究结论：腔内应用恩度单药治疗恶性浆膜腔积液安全有效；恩度单药治疗恶性浆膜腔积液与单用顺铂疗效相当，耐受性更好，恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反应发生率显著低于顺铂组；对于初治的胸水患者恩度联合顺铂组的疗效，显著优于顺铂单药组。结语 恶性胸腹腔积液发生发展机制复杂，涉及较多的环节,血管形成相关细胞因子参与其中 对患者生活质量及生存有较大影响，需要积极处理 既往治疗手段有限，需要积极寻找对策 针对VEGF靶点,将是治疗恶性浆膜腔积液的新的策略和有效途径恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 严重地影响抗肿瘤治疗和患者的生存质量,干扰呼吸、循环以及消化功能； 往往预示患者预后不良，除卵巢癌、淋巴瘤外，中位生存期一般<6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全有效的治疗是临床难题和挑战。*归纳起来主要有以下两个方面：①肿瘤细胞分泌VEGF、MMPs等细胞因子，一方面增加了毛细血管网的通透性，另一方面引起肿瘤新生血管的生成，增加了毛细血管网的渗透面积，两者共同作用引起血管渗透性增加；②肿瘤细胞阻塞了淋巴管，增加了淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，因而水和蛋白质吸收减少，潴留于浆膜腔低蛋白血症的血浆胶体渗透压降低可加重腹腔积液的产生，大量腹腔积液引起循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留。肝癌患者有可能出血至腹腔。混浊的积液往往是炎症。牛奶样的积液提示乳糜腹水。一般TG>200mg/dL，恶性的可能性大，尤其是淋巴瘤。对于原发肿瘤化疗敏感者，如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，治疗最初一般应针对原发肿瘤积极采用全身化疗，不仅可缩小原发病灶，也可使腹水明显减少。利尿剂治疗恶性腹腔积液一直处于有争议的状态。早先认为利尿剂仅对肝硬化等引起的良性腹水有效，对恶性腹水无效。随着恶性腹水产生机制的研究，利尿剂逐渐得到认可，并相继出现其治疗恶性腹水有效的报道。国外有学者用安体舒通100-200mg/日联合呋塞米40-80mg/d可以较好地控制腹水，治疗3个月后患者体重下降15kg，但疗效维持时间较短，治疗中需要不断加大剂量。国内用氢氯噻嗪每日50-100mg/d联合安体舒通每日50-100mg治疗也取得一定疗效。从文献报道来看，对于不同肿瘤引起的腹水，利尿剂的平均有效率约为31.5%。利尿剂的疗效与血浆肾素/醛固酮水平、血浆/腹水蛋白梯度有关，血浆肾素水平高，血浆/腹水蛋白梯度>1.1者疗效好，反之疗效差。利尿剂主要副作用是水电解质紊乱，也可能引起皮肤干燥、疲倦、低血压等，治疗中应注意预防和及时纠正。为减少副反应的发生，建议从小剂量开始使用(如呋塞米20mg/d)。迄今为止，尚无大样本随机对照试验证实利尿剂治疗的有效性及有效率，有待进一步研究。PleurX导管FDA于2005年批准用于恶性腹水的治疗导管可以是简单的导管、隧道式导管、经皮放置腹腔管、改良的静脉入口管以及PleurX导管现在还没有证据显示应用白蛋白输注维持血管的容积是否可以获益腹膜腔内药物治疗是恶性腹腔积液局部治疗的重要手段。在腹腔穿刺排液后经腹膜腔内局部注射药物，可增高局部药物浓度，延长药物与肿瘤直接接触时间，且不增加副反应德国，荷南，日本常选择的药物为腹腔/血浆AUC比值高的药物化疗药物可单独使用，也可以2-3种组成联合方案，有效率为30%一60%，较全身静脉化疗高，但与恶性胸水的治疗相比仍较低ItwasapprovedintheEuropeanUnion(EU)inApril2009fortheintraperitoneal(i.p.)treatmentofmalignantascites(MA)inpatientswithepithelialcelladhesionmolecule(EpCAM)-positivecarcinomaswherestandardtherapyisnotavailableornolongerfeasible.FreseniusBiotechGmbH,Munich,Germany卡妥昔单抗是一种有三重功能的单克隆抗体，有两个抗原结合位点和一个Fc结构域。抗原位点分别结合于上皮源性肿瘤细胞的上皮细胞黏附分子(EpCAM)和通过CD3结合于T细胞。而且，卡妥昔单抗可以通过其内在Fc结构域活化Fcγ-受体I-,IIa-以及III-阳性的辅助细胞。同时富集和活化不同免疫效应细胞至肿瘤部位，加速肿瘤的清除。*Themaincancertypesinthenonovarianstratumweregastric(n=66,51%),breast(n=13,10%),pancreas(n=9,7%),colon(n=8,6%)andendometrial(n=6,5%).应用CT计算腹水量>1L;腹水症状再次出现(腹水特异性患者问卷)Anorexia厌食earlysatiety饱胀感美国两种方法都是直接通过一个单向阀将腹水分流入腔静脉，而LeVeen分流可以通过加压增加分流目前还没有分流方式优劣性的比较胸腔穿刺术可以改善急性症状，但是98%~100%的患者会在30天内再发。应该避免重复穿刺，以免造成粘连、分隔、气胸和感染。当患者不适合化学胸膜固定术，生存期1~3个月时，可以采取置管引流(IPC)，患者可以独立实施，不必住院。90%以上的患者能迅速缓解呼吸困难症状，尤其是妇科肿瘤、细胞学阳性和肺复张完全的患者。引流量少于200ml拔管。我们在恶性腹腔积液治疗中提及的生物反应调节剂和中药制剂同样可以用于胸腔积液的治疗，并且疗效更好。Tetracycline四环素共10项研究比较了Talc与其他药物，共341例患者。与博来霉素比较，Talc在降低复发方面没有显著差异(RR,0.64;95%CI,0.34—1.20)。与四环素比较结果类似(RR,0.50;95%CI,0.06—4.42),但是各项研究的CI不一致。Quinacrine奎纳克林fibringlue纤维蛋白胶mechlorethamine氮芥nitrogenmustardMepacrine米帕林，mitoxantrone米托蒽醌，corynebacterimparvum短小棒状杆菌特别是针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径。**迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子：endostatin也主要是通过VEGF信号通路来抑制血管生成的。KDR/Flk-1恩度抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信号恩度可以下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达EndostarSuppressesInvasionThroughDownregulatingtheExpressionofMatrixMetalloproteinase-2/9inMDA-MB-435HumanBreastCancerCellsNA一*SAE多数与药物无关，*