四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类及氯霉素类抗生素 第42章 四环素类及氯霉素类抗生素 ? 抗菌谱广泛，属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有快速抑 菌作用。 ? 两类药也对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用。 ? 其中四环素对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。 第一节 四环素类 本类药的化学结构中有菲烷的基本骨架，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易被破坏，林穿一般用其盐酸盐。四环素、土霉素、金霉素和地美环素属天然四环素。美他环素、多西环素和米诺环素属于半合成四环素。 ,抗菌作用特点,药物的抗菌活性为:米诺环素,多西环素,美他环素,地美环素,四环素,土霉素。 ,作用机制,本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A 位，阻碍肽链延长和蛋白质合成。药物尚可使细菌 细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的 1 蛋白质合成过程。 ,耐药性,耐药性产生的机制有四种: ? 药物促进细菌核糖体保护蛋白基因达增强，大量生产的核糖体 保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药 物影响; ? 药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜 膜孔蛋白减少，阻碍四环素药物进入菌体内; ? 细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环 素-阳离子复合物的作用，使军体内药物浓度降低; ? 细菌产生灭活酶，使药物失活。 四环素 ,抗菌特点,对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素和头孢菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。极高浓度时具有杀菌作用。对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 ,体内过程,食物显著减少四环素吸收;碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶解度;酸性药如维生素C可促进四环素吸收;食物中的铁、钙、镁、铝等金属离子可与药物络合而影响吸收。与铁剂或抗酸药并用时，应间隔2-3小时。 ,临床应用, 1(对于立克次体感染(斑疹伤寒、Q热和恙虫病等)，首选四环 2 素类药物。 2(对支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系统感染)，首选四环素类或大环内酯类。 3(对衣原体感染(鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等)以及某些螺旋体感染(回归热等)，首选四环素类或青霉素类。 4(四环素类还可首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的 消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染 引起的腹股沟肉芽肿。 5(使用四环素类药物时，首选多西环素。 ,不良反应及禁忌证, 1( 胃肠道刺激 2( 二重感染 3( 对骨骼和牙齿生长的影响 4( 其他 肝肾损伤等。偶见过敏反应。 多西环素 ? 口服吸收迅速且完全，不易受食物影响。 ? 大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。 ? 少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时分辨中的排泄增多，故肾衰时也可使用。 ? 抗菌谱与四素环相同，抗菌活性比四环素强2-10倍。 3 ? 抗菌作用具有强效、速效、长效的特点。 ? 对土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感，但与其他同类药物有交叉耐药。 ? 临床适应症见四环素，是四环素类药物中的首选药。 ? 常见不良反应有胃肠刺激症状，除恶心、呕吐、腹泻外，尚 有舌炎和肛门炎，应饭后服用。 米诺环素 ? 抗菌活性最强。 ? 抗菌谱与四环素相似。 ? 对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌，对米诺环素仍敏感。 ? 主要用于治疗酒糟鼻、坐疮和沙眼衣原体所致的性传播性疾病，以及上述耐药菌感染。 第二节 氯霉素类 氯霉素 ,抗菌特点, ? 对革兰阴性菌的抑制作用强于革兰阳性菌，一般为抑菌药。 ? 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药。 ? 对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。 4 ? 氯霉素对立克次体、衣原体和支原体也有抑制作用。 ? 对结核分枝杆菌、真菌、原虫和病毒无效。 ,作用机制和耐药性, 氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 ,临床应用, 1( 耐药菌诱发的严重感染。 2( 伤寒。 3( 立克次体感染。 4( 其他与其他药物联合应用治疗腹腔和盆腔感染。 ,不良反应, 1( 血液系统毒性 2( 灰婴综合征 3( 其他 如胃肠反应、过敏反应等。 ,注意事项, ? 监测血象 ? 药物相互作用:氯霉素抑制肝药酶活性，从而减少华发 林、甲苯磺丁脲、苯妥英和氯磺丙脲等药物的代谢，使 它们的血药浓度增高，甚至造成中毒。合用时应监测凝 血酶原时间和血糖。使用利福平或长期事业苯巴比妥则 5 促进氯霉素代谢。 ? 其他 肝肾功能减退、葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者、婴儿、 孕妇、哺乳期妇女慎用。用药时间不宜过长。 甲砜霉素 ? 甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。 ? 抗菌机制、主要适应症及主要不良反应与氯霉素相同。 ? 细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢，但与氯霉素之间完 全交叉耐药。 ? 甲砜霉素口服用药，一般不用于细菌性脑膜炎。 ? 本药还具有较强的免疫抑制作用。 6