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洛索洛芬钠缓释片体外释放特性研究

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洛索洛芬钠缓释片体外释放特性研究洛索洛芬钠缓释片体外释放特性研究 ? 490?HeraldofMedicineVo1.26No.5May2007 6.885和11.501min,整个分析流程约12.5min. 2.5线性范围在空白血清中加入上述标准贮备液,配制成 浓度分别为PB4.10,10.25,2O.5O,3O.75,41.00,51.25, 61.5Og?mL,,CBZ1.22,3.02,6.10,9.15,12.20,15.25, 18.3Og?mL”的对照品血清,经处理后进样.将对照品与内 标峰面积比(y)与其对应的对照品浓度()进...
洛索洛芬钠缓释片体外释放特性研究
洛索洛芬钠缓释片体外释放特性研究 ? 490?HeraldofMedicineVo1.26No.5May2007 6.885和11.501min,整个分析流程约12.5min. 2.5线性范围在空白血清中加入上述贮备液,配制成 浓度分别为PB4.10,10.25,2O.5O,3O.75,41.00,51.25, 61.5Og?mL,,CBZ1.22,3.02,6.10,9.15,12.20,15.25, 18.3Og?mL”的对照品血清,经处理后进样.将对照品与内 标峰面积比(y)与其对应的对照品浓度()进行线性回归,得 直线回归方程.PB:Y=3.918072X+1.903395,r=0.9998; CBZ:Y=9.562999X一1.62036,r=0.9998.结果表明,血清 中PB在4.10,61.5Og?mL,,CBZ在1.22—18.3Og?mL 浓度范围内线性良好. 2.6最低浓度取低质控血样(含PB4.10g?mL”, CBZ1.22g?mL)100,按”2.3”项下步骤操作,进样1O ,以信噪比5:1衡量,PB的最低检测浓度为0.23g?mL,, CBZ为0.79g?mL,. 2.7系统适应性试验按上述色谱条件,测定低质控血样,其 理论塔板数以PB峰计算不低于3000. 2.8精密度与准确度为考察批内精密度和批间精密度,取 对照品适量,配制高,中,低浓度质控血清进行多批次(n=5)测 定,每一批次包含一条标准曲线和高,中,低浓度质控血样各5 个,结果见表1. 表1PB和CBZ的批内,批间精密度和回收率 2.9绝对回收率实验取上述高,中,低浓度质控血样各5份, 经”2.3”项预处理后,进样1O,计算高,中,低浓度质控血样 的对照品和内标峰面积比的均值(A.);配制浓度与高,中,低浓 度质控血样浓度相同的对照品乙腈溶液,经”2.3”项预处理后, 进样1O,每种浓度进样3次,计算各浓度的对照品和内标峰 面积比的均值(A);计算每个对照品A./A比值的百分数即为 各对照品的绝对回收率.结果PB,CBZ和氯唑沙宗的绝对回收 率分别是100.13%,99.63%,98.48%. 3讨论 3.1流动相的选择文献[2]报道流动相多采用甲醇一缓冲 液,但缓冲液对泵,进样器和分析柱的损害很大,且分析完毕后 须对色谱柱进行复杂的冲洗.以乙腈:甲醇:水为流动相,干 扰小,灵敏度大,且无缓冲液作流动相的缺点,适于常规应用. 另外本法在摸索条件时发现流动相的比例十分关键,乙腈:甲 醇:水(13:25:62)时即得到完全分离且分析周期短. 3.2内标的选择文献[4,6]报道同时测定该两种药物血药 浓度的方法,多采用同类药物作内标或互为内标,这局限了方 法的应用.在本色谱图上PB保留时间最短,为4.186min,CBZ 最后出峰,保留时间为11.501min,内标氯唑沙宗保留时间居 中,为6.885min,内标峰位于两个被监测药物峰之间,且各色谱 峰间有满意的分离度,有利于用内标法定量.既保证了血清内 源性物质不干扰药物的测定,又能在较短的时间内完成一个血 样的色谱分析.且该内标物性质稳定,价廉易得. 3.3血样量临床上可供分析的血样量非常有限,本实验考 察了不同取血量的实验结果,发现血清量为100时即完全满 足分析要求,且对各药的最低检测浓度也远低于其治疗浓度, 所以有足够的灵敏度用于临床TDM. 3.4血样预处理方法生物样品的预处理方法主要有提取法 和沉淀法,鉴于提取法操作繁琐,费时,本法采用蛋白沉淀法. 蛋白沉淀法中常用的有机溶剂为甲醇和乙腈,本实验考察了甲 醇和乙腈对蛋白的沉淀效果.结果表明,甲醇对蛋白的沉淀效 果较差且用量较大,沉淀细碎松散,不易分离;而以乙腈为蛋白 沉淀剂,效果较好,得絮状沉淀易于分离上清液,故选择乙腈作 为蛋白沉淀剂,且乙腈作为蛋白沉淀剂的最佳比例为4:1,符 合相关文献[3]报道. 【参考文献] [1]汤文璐,王永铭,伍章保,等.RP?HPLC同时测定人血清中苯巴比 妥,苯妥英,卡马西平的浓度[J].复旦学报,2003,30(1):71. [2]孙增先,周金玉,张骞峰,等.反相高效液相色谱法快速测定3种 抗癫疴药物血药浓度[J].中国现代应用药学杂志,2004,21(4): 3l6. [3]焦正,钟明康,施孝金,等.HPLC法同时测定人血清中卡马西 平,环氧化卡马西平和苯妥英[J].药物分析杂志,2002,22(6): 445-449. [4]徐家明,周爱华,刘思忠.反相高效液相法同时测定血清中苯巴比 妥,卡马西平,苯妥英钠[J].中国医院药学杂志,1991,ll(5): 195. [5]王增寿,朱光辉,李光乾,等,高效液相法测定血清中苯巴比妥,苯 妥英,卡马西平氯硝基安定的浓度[J].中国现代应用药学杂志, 2002,19(2):155. [6]余勤,梁茂植,赵焱,等.RP.HPLC同时测定血浆中苯巴比 妥,苯妥英,卡马西平和氢化可的松的浓度[J].华西药学杂志, 2004.19(5):357. 洛索洛芬钠缓释片体外释放特性研究 王秀萍,陈斌 (华中科技大学同济医学院附属梨园医院药剂科,武汉430077) [摘要]目的对洛索洛芬钠缓释片体外释放特性进行研究.方法采用高效液相色谱法进 45-’~,1定,色谱柱为 医药导报2007年5月第26卷第5期?49l? c,E柱,流动相为甲醇:水:冰醋酸:三乙胺(6oo:400:l:1),检测波长为222llm.结果在 5—100lag?mL.浓度范 围内,峰面积对浓度有良好的线性关系,日内RSD?1.37%,日问RSD?1.70%,回收率为99.93%. 洛索洛芬钠缓释片 体外释放符合Weibul1分布函数:LnLn[1(1-)]=0.3857Lnt-1.7214(r=0,9939).结论该方法准确, 重现性好, 洛索洛芬钠缓释片具有明显的体外12h缓释作用. [关键词】洛索洛芬钠;缓释片;释放度;高效液相色谱法 【中图分类号】11931.6【文献标识码】A【文章编号】1004-0781(2007)05490433 洛索洛芬钠(1oxoprofensodium)为苯丙酸类非甾体抗炎药, 由日本三共株式会社合成,开发并于1986年获准上市,该药具 有优良的镇痛抗炎作用,且镇痛作用强,抗炎解热作用和其他 同类药相似,对慢性炎症活性较弱.洛索洛芬钠用于慢性关节 炎,变形性关节炎,腰痛,肩周炎,颈肩综合征及手术拔牙后的 镇痛和消炎,具有较好的临床疗效.洛索洛芬钠片的现有规格 是每片60nag,rid,每次1片,不良反应的发生率为8.76%It,2]. 笔者自制了以HPNC作为骨架材料的缓释片,每片9omg,体外 释药时间达到12h,每天给药2次,以期减少给药次数,降低不 良反应.笔者在本实验中对所制备的洛索洛芬钠缓释片的体 外释放特性进行了测定. 1仪器与试药 Aglinetl100高效液相色谱仪(美国Aglinet公司);Sepu- 3000色谱工作站(杭州惠普科学仪器仪表有限公司);电子天平 (上海精密科学仪器有限公司);ZtlS-SG智能溶出实验仪(天津 大学无线电厂). 洛索洛芬钠对照品(中国药品生物制品检定所,批号: 20051024),洛索洛芬钠骨架型缓释片(自制,每片9omg,批号: 050817),甲醇(天津市标准科技有限公司,色谱纯),冰醋酸(天 津市北方化玻购销中心),三乙胺(天津市精宇精细化工厂),其 他试剂均为分析纯. 2方法与结果 2.1检测波长的选择取洛索洛芬钠对照品适量,配制适宜 浓度的洛索洛芬钠水溶液.以水为空白,按紫外分光光度法在 200—40011113波长范围内进行紫外扫描,记录紫外吸收光谱. 结果表明洛索洛芬钠在222lrlm波长处有最大吸收,空白辅料在 此处吸收很小,故选择222nm为测定波长. 2.2色谱条件色谱柱:Eul~pher-100Cl8柱(250mm×4.6 rl’llTl,5m);Cl8保护柱(25mm×4.6rl’llTl,10m);流动相: 甲醇:水:冰醋酸:三乙胺(6OO:400:1:1);检测波长:222 lrlm;柱温:25?;进样量:20L;流速:1.0mL?rain... 2.3系统适用性实验在上述色谱条件下,洛索洛芬钠的保 留时间为7.9min,辅料在此处无干扰;洛索洛芬钠的理论塔板 数不低于3000;测得检测限为30ng?mL(S/N~3). 2.4标准曲线的绘制取干燥至恒重的洛索洛芬钠对照品约 l0mg,精密称定,置于20mL容量瓶中,以纯化水溶解定容,配 成浓度约0.5mg?mL.的贮备液.分别精密量取贮备液0.1, 0.3,06,1.0,1.4,2.0mL置于10mL容量瓶中,以纯化水分别 [收藕日期]2006-08-21[修回日期]2006—10-20 [作者简介]王秀萍(1975一),女,湖北武汉人,主管药师,学士, 主要从事医院药学工作.电话27—62367389,E—mail:meiwaIl1666@ 126.corno 稀释至浓度为5,l5,30,50,70,100?mL的溶液,各进样 20,记录峰面积,以峰面积对浓度进行线性回归,得回归方 程:A=15912C+6869(r=0.9999).结果表明:洛索洛芬钠 在浓度范围5—100g?mL内呈良好的线性相关性. 2.5精密度实验分别于日内0,3,6,12,24h连续测定浓度 为100,50,5?mL的高,中,低3个浓度的峰面积,计算日内 精密度;连续5d测定上述3个浓度的峰面积,计算Et间精密 度,具体数据见表l.结果表明该方法的日间,日内精密度良 好. 表1洛索洛芬钠精密度实验结果n=3 2.6回收率实验精密称取不同量的洛索洛芬钠标准品,加 入相应处方量辅料,按照含量测定项下方法测定,计算回收率. 结果见表2.平均回收率为99.93%,RSD=0.34%. 表2洛索洛芬钠回收事实验结果 2.7重现性实验取同一批样品,照含量测定项下方法,分别 测定6次,求得含量的RSD为1.39%. 3片剂释放度的测定J 3.1释放介质的选择参照《中华人民共和国药典》(2005年 版)二部附录XD第一法装置J,分别以pH值为6.8的磷酸盐 缓冲液,0.1mol?L盐酸,纯化水为释放介质,转速100 r?min一,温度37.c,依法操作,分别于0.5,1.0,2.0,4.0,6.0, 8.0,10.0,12.0h取样,每次5mL,以孔径0.45m的微孔滤膜 过滤,弃去初滤液,精密吸取2mL续滤液置于10mL容量瓶 中,加纯化水定容作为供试品溶液,同时补加溶出介质5mL. 照前述建立的HPLC方法,将供试品溶液各20注入高效液 相色谱仪,求得供试品溶液浓度,从而得到累积释放度,测定同 一 处方同一批缓释片中药物的释放度,以观察释放介质对药物 释放度有无影响,结果见图1.结果表明洛索洛芬钠缓释片在 以上3种释放介质中的释放行为差异无显着性(P>0.05),因 ? 492?HeraldofMedicineVo1.26No.5May2007 此选择纯化水作为释放介质. 3.2释放度测定方法参照《中华人民共和国药典》(2005 年版)二部附录XD第一法装置,以900mL纯化水为溶剂,转 速为100r?min..,温度37.C,依法操作,分别于0.5,1.0,2.0, 4.0,6.0,8.0,10.0,12.0h取样,每次5mL,以孔径0.45m的 微孔滤膜过滤,弃去初滤液,精密吸取2mL续滤液置于10mL 容量瓶中,加纯化水定容作为供试品溶液,同时补加溶出介质 5mL.照前述建立的HPLC方法,将供试品溶液各20注入 高效液相色谱仪,求得供试品溶液浓度,从而得到累积释放度, 结果见表3.本实验对制备的洛索洛芬钠骨架缓释片体外释放 度要求规定为每片2,4,8h的释放量应分别为标识量的35%一 55%,55%一75%与75%以上,结果表明自制的洛索洛芬钠骨 架缓释片体外释放度均符合要求.另将累积释放度对时间进 行作图,并用方程拟合,结果见图2.释放结果符合Weibul1分 布函数:LnLn[1(1一F%)]=0.3857Lnt一1.7214(r=0.9939), loo 墨8O 崔1560 :整 睡4o 再IS 嚓20 O 024681012 t,h 图1洛索洛芬钠骨架缓释片在3种介质中的释放曲线 一 ?一纯化水,一?__o.1mol?L盐酸,一?一磷酸盐缓冲液 100 8o 60 4o ?2O O O24681012 tlh 图2洛索洛芬钠缓释片体外释放曲线(n=6) 表3释放度测定结果 实验号累积释放度/% 0.5hlh2h4h6h8hl0hl2h l22.8031.6041.2062.6076.4086.30 221.7032.1041.8061.1075.5085.40 320.3031.3040.5060.0o77.3084.10 421.8030.7042.5061.3075.4087.30 520.2029.7042.9o61.6076.1085.30 622.5031.1041.6062.1077.0o86.10 均值21.5631.o941.7661.4676.2985.76 脚/%4.6l2.421.9o1.330.931.15 91.50 91.40 92.80 89.40 90.40 89.9o 96.30 97.80 98.40 97.80 95.40 97.50 9o.9o 1.25 97.20 1.05 显示该缓释片具有明显的体外12h缓释作用. 4讨论 4.1测定方法的选择洛索洛芬钠在222am波长处有最大吸 收,该波长为近紫外区,为减少辅料等因素的影响,提高测定的 准确性,笔者在本实验中采用高效液相色谱法测定洛索洛芬钠 的含量和释放度,报道了测定洛索洛芬钠的HPLC方法,该方法 准确性,重现性好. 4.2释放度测定中释放介质的选择本研究考察了洛索洛芬 钠在纯化水,0.1mol?L盐酸,pH值=6.8的磷酸盐缓冲溶液 中的溶解度.实验结果表明洛索洛芬钠在上述3种介质中均 易溶.通常释放度实验法应考虑人体内的生理条件,因胃肠道 分泌液起”水槽”作用,所以应尽量使所选择的释放介质符合 “漏槽”条件,洛索洛芬钠在以上介质中均符合”漏槽”条件,为 便于实验,本研究选用水作为释放介质. 笔者在本实验中确定了洛索洛芬钠缓释片释放度的体外 研究方法,该方法准确,重现性好.洛索洛芬钠缓释片具有明 显的体外12h缓释作用,达到设计要求. [参考文献] [1]蒋凯,冯芳,田勇.HPLC法测定国产洛索洛芬钠片人体相 对生物利用度[J].江苏药学与临床研究,2005,13(1):6—9. [2]黄烽,张江林,杨春花.洛索洛芬钠治疗强直性脊柱炎的疗效与 安全性[J].中国新药杂志,2002,11(11):878—881. [3]孙建绪,张玉华,高永良.那格列奈片溶出度测定方法[J].科学 技术与工程,2003,3(3):239—241. [4]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[z].北京:化学工 ,l出版社,2005:附录XD. 关于《医药导报》启用在线投稿系统的启事 《医药导报》杂志网站已经正式开通,网址为www.yydbzz. com或www.yydb.ca,网站主要分为在线投稿与查稿系统, 编辑加工系统,专家远程审稿系统3部分.作者可通过网站投 稿并查询处理情况,方便快捷审稿专家可实现网上审稿,缩短 审稿周期读者可通过网站阅读到本刊部分过刊. 为进一步缩短审稿周期,今后与论义有关的事宜请通过网 站与编辑部联系.此外,编辑部的有关公告和也将通过网 站发布.如有疑问,请及时与编辑部保持联系.联系电话:027 — 83643083,83666619,E-mail:y198203@public.wh.hb.ca或 yydbzz@163.com
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