西罗莫司用于异基因造血干细胞移植的安全性观察

西罗莫司用于异基因造血干细胞移植的安全性观察 西罗莫司用于异基因造血干细胞移植的安 全性观察 376 TP’IEFfrE,VPEF厂,,E是反映气道阻塞的重要指标,本文 结果提示喘息性疾病患者存在气道阻塞现象,符合临床病变 特点.支气管舒张剂是缓解气道痉挛的药物,其中14例患儿 吸人支气管舒张剂后TPTEFfrE,VPEF/VE改善率超过15%. 这与哮喘患儿存在气道高反应,气道受到特异性或非特异性 刺激物刺激,气道痉挛为主以及黏膜肿胀等因素导致气道阻 塞有关,因此在吸人支气管舒张剂后能较好地扩张,这些患 儿中有反复喘鸣史,湿疹史,家族哮喘史者,结合临床症状确 诊为婴幼儿哮喘.另外有3例患儿既未出过湿疹,又无家族 史且是首次喘鸣,提示没有湿疹和首次喘鸣者也可有气道可 逆性阻塞现象,应密切观察婴幼儿哮喘的发生,采取积极预 防性或早期治疗.本组18例患儿吸人支气管舒张剂后, rP1’EF/I’E,VPEF,VE无明显改善,可能以呼吸道感染为主, 气道炎性渗出,黏膜充血水肿,炎性分泌物增多等使气道管 腔狭窄,故吸人支气管舒张剂后肺功能无明显改善.提示他 们的气道阻塞机制与哮喘病不同. TianjinMedJ,May2008,Vol36No5 婴幼儿反复喘息与哮喘关系密切,通过进行支气管舒张 试验,可为婴幼儿哮喘的诊断,鉴别诊断等提供客观依据.本 项检测无需患儿理解和配合,只需睡眠状态下通过面罩自然 呼吸即可完成.方法简便易行,无不良反应的发生,适用于婴 幼儿,有一定临床应用价值. 参考文献 [11王俊平,张皓,王立波,等.支气管舒张试验在0-6岁儿童喘息 性疾病诊断中的作用.中国实用儿科杂志,2006,21(10): 768—771. [2】范永琛.婴幼儿反复喘鸣病因,临床类型与d,JL哮喘【J】.实用儿 科杂志,2006,24(3):123—124. [3】FreyU.Clinicalapplicationsofinfantlungfunctiontesting:doesit contributetoclinicaldecisionmaking[J】?Paedatricrespiratoryre- views,2001,2:126-130.? (2007—09—05收稿2007—11-25修回) (本文编辑李淑杰) 西罗莫司用于异基因造血干细胞移植的安全性观察 廖应熙娄建石李泽辉 关键词造血干细胞移植西罗莫司基因 西罗莫司(Simlimus,SRL;国内商品名:宜欣可)是链球 菌属产生的一种大环内酯类抗生素,已证实具有较强的免疫 抑制活性.目前常用于器官移植患者抗排斥用药,国内罕见 HSCT)患者预防和治疗急 用于异基因造血干细胞移植(allo— 性移植物抗宿主病(a—GVHD)的安全性的报道,现就我院 allo—HSCT患者使用SRL情况如下. 1资料与方法 1.1一般资料我院2005年11月—2007年10月行allo— HSCT患者26例,男16例,女10例,中位年龄34(15,56) 岁;疾病种类包括:急性髓性白血病(AML)8例,急性淋巴细 胞白血病(ALL)3例,慢性粒细胞白血病(CML)10例,重型再 生障碍性贫血(SAA)2例,骨髓增生异常综合征(MDS)2例, 多发性骨髓瘤(MM)1例.接受外周血干细胞移植(PBSCT)患 者17例,骨髓移植(BMT)患者6例,HSCT(PBSCT+BMT)患 者3例.26例供体来源均为亲缘性移植,其中,16例为分子 生物学HLAA,B,DR.全相合,1O例为分子生物学HLAA,B, . DR.1-2个位点不相合 1.2给药方法患者单独口服SRL(华北制药集团)或联用 其他免疫抑制剂预防或治疗a—GVHD,首剂量为6ms/a,第2 天为2mg4a,根据GVHD表现及不良反应情况调整用量,维 持剂量为1.5—0.2ms/a. 1.3安全性监测包括患者的一般情况,实验室指标: 血肌酐,尿素氮,转氨酶,胆红素,血常规,三酰甘油,胆固醇 和SRL全血谷浓度(SRL浓度检测采用高效液相色谱法),用 药后感染的发生情况,所有不良事件和严重不良事件.骨髓 抑制程度根据WHO分级法评定. 1.4统计学方法采用SPSS进行结果分析.计量资料以均 数-t-标准差(-t-5)表示,2组数据比较采用t检验,以P<0.05 作为判断差别有统计学意义的标准. 2结果 2.1SRL用药不良反应观察见表1. 2.2SRL部分不良反应与血药浓度的关系共有19例患 者55例次进行过SRL全血谷浓度监测,SRL全血谷浓度 (8.29-t-6.05)I;几.患者发生?,?级骨髓抑制时全血谷浓度 (9.95?5.91)g,L(n=19),与未发生血象下降患者SRL全血 谷浓度(5.86?3.42)~g/L(n=30)有统计学差异(t=2.745, P:0.011o发生肝脏损害SRL全血谷浓度(10.29?6.55)g,L (n=15)与未发生肝脏损害患者SRL全血谷浓度(7.54? 5.76)玑(n=40)无统计学差异(t=1.523,P=0.134o 3讨论 SRL的作用机制不同于其他钙调蛋白抑制剂(CNI),其 对T细胞的细胞因子基因转录无抑制作用,而是通过抑制抗 作者单位:300070天津医科大学药学院(廖应熙,娄建石);中 国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院(李泽 辉) 天津医药2008年5月第36卷第5期 表1SRL用药不良反应观察(n=26) 表现 累及系统及器官例(%) 造血系统17(65.4)血象三系下降7例,白细胞并血小板下降 ,血小板下降6例 4例 血脂12(46.2)高三酰甘油血症2例,高胆固醇血症6 感染 肝脏 消化系统 神经系统 心血管系统 皮肤,软组织 出凝血异常 例,两者皆有4例 ,间质性肺炎3例, 12(46.2)巨细胞病毒肺炎3例 一 般细菌,真菌性肺炎6例 9(34.6)转氨酶升高8例,转氨酶并胆红素急剧升 高1例 5(19.2)腹胀2例,腹泻2例,便秘1例 6(23.1)头痛2例,头晕1例,癫痫样发作1例,兴 奋失眠1例,耳鸣1例 1(3.8)心慌 5(19.2)痤疮4例,关节痛1例 2(7.7)出血点1例,活化部分凝血酶时间(Am) 缩短1例 原和细胞因子(IL一2,IL-4,IL一15)诱导的T细胞增殖而发挥 免疫抑制作用.应用SRL可完全避免CNI类药物的肾毒性. 我院因患者出现肾损害而换用SRL的1O例患者,在停用怀 疑造成肾损害的药物后3-6d,肌酐和尿素氮基本恢复正常. 在联合免疫抑制中加入SRL,可减少钙调蛋白抑制剂环 孢菌素A(CSA)或他克莫司(FK506)的剂量和维持浓度,从 而减轻CSA和FK506引起的肾毒性,高血压等反应,通过减 少激素用量以克服激素引起的影响患者生活质量的严重并 发症. 国外资料表明【一,SRL的主要不良反应为血脂异常,血 象下降,肝脏损害等,大多应用于肾移植受者.在我院的使用 观察中,骨髓抑制的不良反应较为明显,发生率较高且程度 较重.SRL引起血象下降的可能机制为SRL阻断了促使骨髓 成分成熟和(或)增殖的一些关键性细胞活素信号传递,包括 作用于血小板的IL_11,作用于粒细胞的集落刺激因子和作 用于红细胞前体的红细胞生成素131.我院有9例患者因为骨 髓抑制的作用而停药,可能因为本组患者为allo—HSCT后早 期使用,造血功能易受影响.通过减少SRL的剂量或停止使 用SRL,可观察到大多数患者的血象有不同程度的上升.对 高血脂患者通过清淡饮食,减少SRL用量或应用降脂药物 后,血脂可降至正常上限或略高于正常水平.发生肝损害的 ,1例发生严重肝损害停药,8例经相应保肝治疗后好 9例中 转.新发生的肺感染12例,1O例好转,2例死亡.1例因凝血 功能异常停药,1例因耳鸣,听力下降停药.其他不良反应经 及时治疗后症状缓解. 国外研究表明,SRL全血谷浓度与药时曲线下面积密切 相关,故监测SRL全血谷浓度在临床是简单可行的监测 SRL暴露量的办法.国外临床研究表明,5~15g,L是SRL合 适的浓度范围旧;在SRL治疗窗的研究中,Logistic回归分析 结果表明,SRL浓度上升时,急性排斥减少;而多重回归分析 377 结果则表明,药物浓度升高时,其不良反应也随之增加旧.国 外研究还表明,三酰甘油升高,血小板下降与SRL全血谷 浓度相关.SRL作为一种新型的免疫抑制剂,国内临床应用 经验尚浅,有SRL应用于肾移植受者药物浓度范围的研究, 认为SRL浓度维持在4~8g,L水平较为合适[91.本研究结果 显示,患者发生骨髓抑制或肝功能损害时,多数患者对应的 SRL全血谷浓度值高于此范围,提示临床应重视SRL全血谷 浓度的监测.然而,当SRL全血谷浓度很低或是处于此正常 范围内时,少数患者仍发生了严重的骨髓抑制情况,可能是 其他已知药物或疾病相关的因素进一步加重了骨髓抑制的 结果(如感染,GVHD,同时使用其他对骨髓抑制的药物)『3.10}. 提示应用SRL时应综合患者各项临床表现及合并用药情况, 定期监测SRL血药浓度,合理调整剂量以增加SRL应用的 安全性.但本研究的患者数尚少,应用时理想血药浓度范围 还有待进一步探讨. 参考文献 …1KabanBD,CamardoJS.Rapemycin:clinicalresultsandfuture0p- portunities[J].Transplantation,2001,72(7):1181—1193, 【2】2JohnsonRW,KreisH,OberbauerR,eta1.Sirolimusallowsearlycy- elosporinewithdrawalinrenaltransplantationresultinginimproved renalfunctionandlowerbloodpressure【J1.Transplantation, 2001.72(5):777—786. 【3】HongJC,KabanBD.Sirolimus—inducedthrombocytopeniaand leukopeniainrenaltransplantrecipients:riskfactors,incidence, progression,andmanagement【J1.Transplantation,2000,69(10): 2085—2090. 【4】KabanBD,NapoliKL,KellyPA,eta1.Therapeuticdrugmonitoring ofsirolimus:correlationswithefficacyandtoxicity【JJ.ClinTrans- plant,2000,14(2):97-109. 【5】McAlisterVC,MabalatiK,PeltekianKM,eta1.Aclinicalpharma- cokineticstudyoftacrolimusandsirolimuscombinationimmuno- suppressioncomparingsimultaneoustoseparatedadministration【JJ. 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