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[doc] 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响

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[doc] 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响[doc] 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响 ? 308? 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响 郑吉春王韫芳裴雪涛 胆汁酸是胆固醇代谢过程中的主要代谢产物,对胆固醇代 谢的调控,排泌以及胆汁胆固醇的溶解和食物脂类的消化,吸 收具有重要意义.然而,由于肝内外胆管狭窄,阻塞,胆汁酸分 泌模式改变及长期胃肠外营养等多种原因导致胆汁的排泌障 碍将对肝细胞产生不可逆的危害.深入理解胆汁酸代谢的基 本生化过程及其对肝细胞功能损伤的机理,不仅为临床胆汁淤 积的治疗,也将对肝细胞的体外培养,甚至体外...
[doc] 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响
[doc] 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响 ? 308? 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响 郑吉春王韫芳裴雪涛 胆汁酸是胆固醇代谢过程中的主要代谢产物,对胆固醇代 谢的调控,排泌以及胆汁胆固醇的溶解和食物脂类的消化,吸 收具有重要意义.然而,由于肝内外胆管狭窄,阻塞,胆汁酸分 泌模式改变及长期胃肠外营养等多种原因导致胆汁的排泌障 碍将对肝细胞产生不可逆的危害.深入理解胆汁酸代谢的基 本生化过程及其对肝细胞功能损伤的机理,不仅为临床胆汁淤 积的治疗,也将对肝细胞的体外培养,甚至体外生物人工肝的 构建等提供重要的理论依据. 一 ,胆汁酸代谢 (一)胆汁酸的结构和分类正常人胆汁中的胆汁酸按 结构可分为两大类:一类为游离型胆汁酸(freebileacid),包括胆 酸(cholicacid,CA),去氧胆酸(deoxycholicacid,DCA),鹅去氧胆 酸(chen0de0xych0licacid,CDCA)和少量的石胆酸(1ithocholicacid, LCA);另一类是游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物,称 结合型胆汁酸(conjugatedbileacid),主要包括甘氨胆酸 (glycocholicacid,GCA),甘氨鹅去氧胆酸(glyc0chen0de0xych0lic acid,GCDCA),牛磺胆酸(taurocholicacid,TCA)及牛磺鹅去氧胆 酸(taumchen0de0xvch0licacid,TCDCA)等.从来源上可分为初 级胆汁酸(primarybileacids)和次级胆汁酸(secondarybileacids). 肝细胞内以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸, 包括胆酸和鹅去氧胆酸.初级胆汁酸在肠道中受细菌作用,进 行72位脱羟基生成的胆汁酸,称为次级胆汁酸,包括去氧胆酸 和石胆酸.胆汁酸为双亲性分子,其环戊烷多氢菲核a侧的羟 基(一OH),羧基(一cOOH),磺酰基(一so1H)是亲水性基团,B 侧的甲基(一cH1),烃核是疏水性基团.因此胆汁酸又可以分 为亲水性胆汁酸(hydrophilicbileacids)和疏水性胆汁酸 (hydrophobicbileacids). (二)胆汁酸合成胆汁酸主要在肝细胞内由胆固醇转 化而来,正常人每天约合成0.2—0.6g的胆汁酸,肝细胞合成 胆汁酸的反应步骤较复杂,催化各步反应的酶类主要分布于微 粒体和胞液,受负反馈调控. 胆汁酸合成主要有两种合成途径:一为经典途径(中性途 径),在限速酶胆固醇7a.羟化酶(cholesterol7ahydroxylase, CYP7AI)的催化下,肝细胞内胆固醇转化为7a.羟胆固醇,而后 国家重点基础研究发展规划(973)项目(批准号:2005CB522702),国 家高技术”863”领域重大专项(批准号:2006AA02A107)资助项 目和 国家自然科学基金资助项目(批准号:30400415) 作者单位:100850军事医学科学院输血医学研究所干细胞与再生 医学研究室 通讯作者:裴雪涛,E—mail:peixt@nic.bmi.ac.cn ChineseHepatology,Aug.2007,Vol12,No.4 ? 综述? 经过固醇核的还原,羟化,侧链的断裂和加辅酶A等多步反应, 最后生成具有24碳的初级胆汁酸,主要是胆酸(CA)和去氧胆 酸(DCA)以及其与甘氨酸和牛磺酸结合形成的结合胆汁酸.另 一 途径为替代途径(酸性途径),其第一步反应由限速酶27a一羟 化酶(cholesterol27a—hydroxylase,CYP27AI)催化,把胆固醇转化为 27一羟化胆固醇.替代途径合成的胆汁酸多为鹅去氧胆酸 (CDCA). CYP7AI和CYP27AI都属于细胞色素P450酶类,但其底物 特异性,细胞内定位均不同.CYP7AI仅特异性存在于肝微粒 体,其基因定位于8q”一q,CYP7AI基因含6个外显子和5个 内含子,由504个氨基酸组成.它是胆汁酸生物合成经典途径 的起始酶,亦是限速酶,它特异作用于胆固醇产生7a.羟化胆固 醇,在正常生理条件下起主要作用,每天大约有4OO一6OOmg的 胆固醇通过这条途径转化….CYP27AI与CYP7AI不同,它是 线粒体内酶,广泛存在于包括肝脏在内的多种组织和细胞.人 类CYP27AI基因位于染色体2q3一q,含9个外显子和8个内 含子,由531个氨基酸组成,催化经典途径中侧链氧化剪切的起 始反应和替代途径(酸性途径)的起始步骤.CYP27AI还是一 个多功能酶,除了在肝外组织的胆固醇羟化作用外,它还在肝 脏内起到胆固醇的氧化介导作用和在肾内维生素D3的氧化作 用J.该酶的活性发挥需要铁氧化还原蛋白和还原型烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸(NADPH)的参与.CYP7AI和CYP27AI的相互 作用对于保持胆汁池稳定及细胞胆固醇水平有重要意义. (二)胆汁酸的肠肝循环肝脏合成的初级胆汁酸随胆 汁流入肠道,在促进脂类消化吸收的同时,受到肠道(小肠下端 及大肠)内细菌作用而变为次级胆汁酸,肠内的胆汁酸约有 95%被肠壁重吸收(包括主动重吸收和被动重吸收),重吸收的 胆汁酸经门静脉重回肝脏,经肝细胞处理后,与新合成的结合 胆汁酸一道再经胆道排入肠道,此过程称为胆汁酸的肝肠循 环.每次餐后都可进行2—4次肠肝循环,使有限的胆汁酸池能 最大限度地发挥作用,从而维持了脂类食物消化吸收的正常进 行. 二,胆汁酸排泌障碍时对肝细胞的影响 (一)胆汁排泌障碍成因及肝细胞变化当从胆汁产生 至其从肝脏排出至肝外胆道的一系列过程中任一环节发生障 碍,胆汁酸的肠肝循环就会中断,将致使胆汁酸在肝细胞和肝 内胆管内淤积,从而发生肝脏增大,黄疸,脂溢泻,皮肤瘙痒等 临床征象】.肝内胆汁淤积综合征就是一组先天遗传性胆汁 代谢障碍,肝内胆道发育异常,感染或药物反应等诸因素所致 的一种胆汁在肝内淤积的临床综合症状.其病变特点在光镜 下,可见胆小管轻度扩张,部分胆小管见胆栓形成;小叶中央区 肝脏2007年8月第l2卷第4期 的肝细胞变性,含有色素,并可见嗜碱颗粒聚集,症状严重者, 肝细胞出现肿胀,甚至变性坏死,毛细胆管内胆汁浓缩,大多有 胆栓形成;电镜观察可见肝细胞滑面内质网轻度扩张,呈不规 则增生,线粒体嵴卷曲,毛细胆管周围溶酶体增加.不同程度扩 张,微绒毛扭曲,水肿或消失,管腔内充满颗粒状致密电子物 质,可能为胆酸. (二)胆汁酸对肝细胞的毒性作用胆汁淤积发生导致 胆汁酸在肝脏和血液中潴留,其细胞毒性作用会造成肝损伤及 全身多系统,多器官损害,最终导致肝硬化,肝功能衰竭和死 亡.研究明:不同疾病中,起主要毒性作用的胆汁酸也不同. 阻塞性黄疸患者鹅脱氧胆酸升高最为明显,而新生儿黄疸和全 胃肠外营养发生胆汁淤积时,则以TLCA升高为主】.El服相 同剂量各种胆汁酸时,脱氧胆酸(CA)的肝累积和肝毒性作用最 明显. 胆汁酸对培养的肝细胞,红细胞,胃肠黏膜上皮细胞和心 血管内皮细胞等均有浓度及时间依赖性细胞毒作用】.GLCA 在20~mol/L即表现毒性作用,葡萄糖醛酸化,硫酸化和B一异构 化的LCA分别在60~mol/L,110ttmol/L和180?mol/L起毒性作 用,而硫酸化GLCA,TLCA,CA和UDCA都无明显作用.Martin 等报道,0—12mmol/L胆汁酸在l5,60min内对人红细胞的细 胞毒作用由强到弱依次是:DCA,CDCA,结合型DCA,结合型 CDCA,结合型CAJ. 疏水性胆汁酸在肝内积聚一直被认为是胆汁淤积性肝病 患者肝损伤的主要原因】.疏水性胆汁酸具有”去污性”,可以 溶解细胞膜膜脂,从而引起肝细胞坏死.P0upon等以反相高效 色谱测定胆汁酸滞留时间表明,游离胆汁酸中UDCA是亲水性 的而CA,CDCA,DCA,LCA均是疏水性,并证实胆汁酸的细胞毒 性作用与其疏水性密切相关:胆汁酸的细胞毒作用与其疏水性 呈正相关,亲水性胆汁酸可拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用, 且拮抗作用与其亲水性相关,UDCA几乎无细胞毒性,并可拮抗 疏水性胆汁酸的细胞毒作用No].Sagawa等通过测定数种胆汁 酸的滞留时间后指出.结合胆汁酸中LUDCA和LMCA表现为亲 水性;TCA,TCDCA,TDCA表现为疏水性…. 然而,大量肝活检资料发现,在大多数胆汁淤积症中,明显 的肝细胞坏死并不多见,而肝细胞凋亡现象较为明显.牛磺酸 脱氧胆酸(TDCA)是一种生理性疏水性胆汁酸,胆汁淤积时其在 肝内浓度显着增高.大量研究表明疏水性胆汁酸在体内外均 可通过死亡受体途径诱导肝细胞凋亡,且诱导细胞凋亡的浓度 明显低于其引起细胞坏死的浓度. (三)胆汁酸对肝细胞的毒性作用发生机制 1.细胞能量衰竭实验发现:(1)GCDCA在250~mol/L几 乎达到最大细胞毒作用,如维持此浓度30分钟,肝细胞内ATP 被消耗86%,2h后细胞活力仅存23%.(2)如加果糖(糖酵解 物质)20mmol/L,能使肝细胞内ATP维持在50%,细胞活力达 74%;(3)pH从7.4降到6.4,胆汁酸”去污”作用增强,细胞活 力增加到69%.胆汁酸的细胞毒作用机制为:胆汁酸进入细 胞,抑制线粒体的氧化磷酸化,细胞内ATP合成下降,钙泵失 活;同时细胞膜对Ca2的通透性增加,细胞外ca内流;细胞内 ?309? Ca”超载,激活蛋白水解酶,引起蛋白质,DNA,RNA分解,细胞 功能失常,最后死亡”】. 2.氧自由基作用淤胆患者血浆及红细胞内脂质过氧 化物增加.有资料表明:(1)加入100mol/LTCDCA或TLCA,60 min后即见丙二醛(MDA,脂质过氧化物终产物)明显增高.4h 后,见细胞活力下降50%,而加入100ttmol/LTUDCA,MDA的产 生和细胞活力与不加胆汁酸时无显着性差异;(2)若预先加入 抗氧化剂,氧自由基清除剂(SOD及过氧化氧酶)及铁螯合剂,均 能抑制200~mol/LTLCA的细胞毒作用,同时见MDA生成明显 减少,这表明氧自由基参与疏水性胆汁酸的细胞毒作用. 三,胆汁酸代谢的临床意义 各种病因引起肝内胆汁淤积,而胆汁淤积又会引起肝内胆 汁酸代谢的紊乱,进而导致肝细胞的损伤,凋亡或者坏死,起主 要作用的是疏水性胆汁酸.因此,如何有效地控制病理条件下 的疏水性胆汁酸的分泌是一个亟需解决的问题.目前临床上 因各种原因引起的肝功能衰竭的患者越来越多,仅依靠病因治 疗及一般的内科支持治疗多难以补充和代替肝细胞的特异性 功能,因此,近年来,国内外着重致力于肝移植,肝细胞移植,生 物人工肝支持疗法,甚至可移植的组织化肝脏应用的基础 研究.由于肝移植,供求问题难以解决,人们期待基于具有生 物活性的肝细胞的各种支持治疗手段能够给肝功能衰竭患者 的治疗带来突破.大量具有生物活性肝细胞的规模化培养,将 不可避免的涉及胆汁酸的合成,分泌和排泄问题,由于没有正 常的胆道供胆汁排出,随着时间的推移,肝细胞生长环境中会 发生”胆汁淤积”,从而对培养的肝细胞造成严重的损伤,这也 成为其应用的一大障碍.依据胆汁酸代谢的途径,我们可以考 虑应用现代分子学技术手段,敲除或者下调代谢途径中关键酶 的控制基因,从而有效的减少对肝细胞有毒性作用的疏水性胆 汁酸的分泌,改善肝细胞培养的微环境,提高肝细胞的生存质 量和维持其生物学功能,以利于在临床的应用. 参考文献 1KoehHR,SherrillBC,TurleySD.DietsehyJm.Correlationoflowandhi【gh densitylipoproteinbindinginvivowithratesoflipoproteindegradationinthe mI.JBiolChem.1982Jul25,257(14):61-72. 2LundE,eta1.Importanceofanoveloxidativem~hanismforeliminationof intracellularcholestemlinhumans.ArterioselerThrombVaseBio1.1996 Feb,16(2):08.12. 3WikvallK.Hydroxylationsinbiosynthesisofbileacids.Isolationofa cytochromeP-450fromrabbitlivermitochondriacatalyzing26一 hydroxylation ofC27.steroids.JBiolChem.1984Mar25,259(6):38O0.38o4. 4CarlosM.Palmeira.Mitochondrially—mediatedtoxicityofbileacidsC.M. Palmeira.A.P.Rolo/Toxicology203(2004):1-15. 5SpiverJR,eta1.Glycochenodeoxycholate-inducedlethalhepatocellular injuryinrathepatocytes.RoleofATPdepletionandcytosolicfreecalcium. 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NO过度产生不但降低了血管的收缩性,同时也降低了对血管 收缩药的反应性.细菌易位,门体分流和肝脏清除率减少共同 导致了门脉血流和体循环内出现细菌,内毒素和炎性细胞因 子,从而增加肝硬化时NO的产生.过量NO产生损害肠道上皮 的完整性,诱导胃黏膜损害,分解肌动蛋白细胞骨架,扩张上皮 细胞间的紧密连接,抑制ATP的生成,增加肠腔的渗透性,这些 因素又促进了肝硬化时细菌易位的发生.NO的产生增加主要 是通过内毒素诱导的细胞因子分泌(如肿瘤坏死因子)和GTP 环水解酶I途径.GTP环水解酶I能够增加促进NO合成的重 要辅助因子四氢生物蝶呤的合成….有研究发现伴有脓毒症 休克与不伴有脓毒症休克的肝硬化患者相比,血管阻力更低. 作为内毒素血症标记的脂多糖结合蛋白(LBP)的浓度,在40% 肝硬化腹水患者中升高,而不伴有腹水的肝硬化患者则不升 高.说明由于内毒素血症和细菌易位导致NO增加可能会加重 门静脉高压程度和导致肝功能恶化.血清NO的水平不但与内 毒素血症显着相关,而且在肝硬化腹水或肾功能衰竭患者中增 加.并且与血清肾素活性,醛固酮,抗利尿激素和低尿钠相 关】.选择性使用抗生素预防肠道感染可以使LBP降至正常, 作者单位:100050首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 .肾素活性和NO降低,并且增加肝硬化的全身血管阻力.另外 的一项研究发现细菌易位到肠系膜淋巴结后,高浓度TNF.a将 导致心指数和门静脉压力增加.在大鼠的门静脉高压模型 上抑制TNF.a的产生可以改善血液高动力循环,甚至降低门静 脉压力.通过肠道抗感染治疗可以降低血中NO,内毒素水平, 减轻内脏血管的扩张程度,同时减少肝硬化腹水的进展,说明 内毒素血症或细菌易位与血液动力学的改变密切相关.应用 NOS抑制剂后,肝硬化的患者前臂基础血流量增加,应用抗生 素进行肠道抗感染治疗后,又降至正常.一项近期研究说明肠 道抗感染治疗可以降低血清内毒素浓度和增加全身血管阻力, 部分改善慢性全身及外周血管扩张和平均动脉压,减少心输出 量和前臂血流量,降低肝静脉压力梯度. (二)其它细胞因子肝硬化细菌感染的患者,炎性因子 TNF.a参与了门静脉高压时的血液高动力循环的形成.尽管门 静脉血流和体循环内没有细菌,细菌易位也能造成消化道和与 其相关的淋巴组织产生和释放TNF.a.自发性细菌性腹膜炎 (SBP)时出现的肾功能衰竭是严重炎症反应的结果,与恶化的 循环功能失调有关,主要表现在循环中醛固酮,去甲.肾上腺素 和血清.肾素活性的显着增加,这是因为肝硬化和败血症共同 导致的循环功能失调激活肾素一血管紧张素系统所致.伴有.肾 功能损害的肝硬化SBP患者,腹水中的中性粒细胞数量明显升 高,血浆和腹水中的TNF.a和IL-6的浓度也明显升高;肝移植 后.TNF.a和IL.6的浓度几乎恢复正常,同时.肾功能也得到改 善,说明肝脏分泌的TNF.a和IL-6对肝.肾综合征(HRS)的发生 起重要作用.严重肝硬化腹水患者C反应蛋白增加,血清尿素 水平增加与血清粘蛋白的浓度升高显着相关,说明炎症和血液 动力学异常密切相关.SBP的患者除了使用抗生素外,静脉使 用白蛋自治疗可以减少肾功能损害的发生.其机制可能不仅 仅由于增加了减少的血浆流量,还可能因为白蛋白与细胞因子 或NO的结合及它在败血症过程中的抗氧化作用.细菌感染
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