伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应一例分析

伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应一例 迨 堡 旦箜 鲞筮 塑 鲤:鱼 :伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应一例分析 赵海鹰,毛雪菲,李丽君,邢秀玲,王海燕,马艳荣,张 娜,于露彦,马小磊 摘要 目的 探讨伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应的发生机制。方法 回顾分析 例小细胞肺癌予伊立替 康联合顺铂化疗致严重不良反应的临床。结果 本例因间断性干咳就诊,在外院诊断为小细胞肺癌予依托泊苷 顺铂 化疗 个周期,效果不明显。入我院后行伊立替康 顺铂常规剂量化疗,化疗 后出现重度腹泻,经相应检查诊断为重度 迟发型腹泻、骨髓抑制、肝肾功能损害。予相应治疗后出院。结论 伊立替康所致严重不良反应存在个体差异,与尿苷二磷 酸葡萄糖醛酸转移酶家族的表达及活性密切相关。有望通过基因组学技术来预测伊立替康的毒性,指导临床剂量的选择, 以达到个体化治疗的目标。 【关键词 伊立替康;顺铂;药物疗法;不良反应 中国图书资料分类号文献标志码 文章编号? ? 『./. .? . . . 病例资料 血小板 ×/ ;便常规:棕色水样便,红细胞 ~ / 女, 岁。因间断性干咳 月余入院。 个月前 高倍视野,潜血;血糖 ./ ;肝功能:直接胆 无明显诱因出现间断性咳嗽,无咳痰及咯血,予抗感染 红素 . / ,间接胆红素 ./ ;肾功能: 治疗效果欠佳。发病半个月后就诊当地医院,胸部肌酐 ./ ,尿素 . / 。拟 诊:严重骨髓 示左肺占位性病变,纤维支气管镜活检示左肺小细胞 抑制及重度迟发性腹泻。嘱患者服用洛哌丁胺 易蒙 癌。行依托泊苷 顺铂 方案化疗 个周期,病灶 停,首次,后改为 /,皮下注射重组人粒细 较前明显缩小。行肺部病灶伽马刀治疗后,继续按原 胞集落刺激因子每日 ,同时予抗感染、保肝、补方案化疗 个周期。入院前 个月出现发热,体温 液及输注新鲜红细胞、血浆等治疗。病情进一步发展, 最高达 . ,复查胸部 发现肺部病灶较前明显增 易蒙停连续服用腹泻不能完全控制,后改为每次 大,血常规提示贫血,予抗感染、升血红蛋白等对症治 大便后服用,同时加用蒙脱石散 思密达 、奥曲 疗,体温逐渐降至正常。为求进一步治疗入我院。有 肽,仍伴有难治性恶心、呕吐,几乎不能进食,后嘱患者 风湿性心脏病 余年,自服美托洛尔、单硝酸异山梨 禁食,行全静脉营养 消化道症状持续近半个月,恶心、 酯片、阿司匹林肠溶片等药物;有阵发性心房颤动病史 呕吐、腹泻逐渐停止,逐渐恢复正常饮食 。 后体温 月余;有甲状腺功能减退症病史 个月,未正规用药。 降至正常,病房隔离,紫外线消毒 虽?度骨髓抑制持 查体:体温 . ?,血压 /,体重 . 。 续 周,但未再出现发热 。于化疗第 天复查血白 轻度贫血貌,表情淡漠,查体合作。全身浅表淋巴结未 细胞 . × / ,中性粒细胞 ,红细胞 . × 触及增大;左肺呼吸音减弱,右肺呼吸音清,未闻及哕 “/ ,血红蛋白 / ,血小板 ×/ ;便常规:红 音;心率 / ,律齐;腹软,无压痛;双下肢无水肿。 棕色稀汁,红细胞 ~ /高倍视野,潜血;肝功 神经系统检查无异常。查血白细胞 . ×/ ,红细 能:直 接 胆 红 素 ./ ,间 接 胆 红 素 胞 . × / ,血红蛋白 / ,血小板 ×/ 。 ./ ;肾功能:肌酐. / ,尿素 肝肾功能、血糖、血脂、心肌酶未见明显异常。心电图./ ;胆碱酯酶 / 。 诊断:严重骨髓抑 大致正常。第 天行伊立替康 第 、 天 联合 制合并肝肾功能损害,继续输入血浆、血小板及重组人 顺铂第 ~ 天化疗,同时予昂丹司琼止吐、还 粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素 皮下注射 原型谷胱甘肽保肝、泮托拉唑抑酸护胃等辅助治疗。 等治疗。化疗第 天复查血白细胞 . × / ,中 期间出现恶心、呕吐、腹部不适等严重胃肠道反应,给 性粒细胞 . × / ,红细胞 . × “/ ,血红蛋白 予静脉补液、营养支持对症治疗。于化疗第 天出现 ,血小板 ×/ ;电解质:. / , 腹泻,黄色水样便,开始每天 ~ 次,严重时每天 余 . / , ? . / , ./ ; 次,不能自控,发热达 ?。查血白细胞 . ×/ , 血糖 . / ;肝功能:直接胆红素 ./ , 中性粒细胞 ,红细胞× / ,血红蛋白, 问接胆红素 ./ ;肾功能:肌酐 / ,尿 素 . / ,白蛋白 ./ 。’肾损伤指标逐渐下 作者单位: 河北唐山,解放军 医院内七科 降,骨髓抑制逐渐恢复,但黄疸指数升高。继续保肝、临床误诊误治年 月第 卷第 期 降黄、升血红蛋白等治疗,期间共输注血小板 、去 的联系 。有报道显示,尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等 白红细胞及全血 、人血白蛋白 。直至化疗 位基因阳性患者与延迟性腹泻的发生呈正相关,此基 后第 天,白细胞及血小板才恢复至正常水平。胆红 因可作为预测胃肠道不 良反应的指标 。还有报道提 素及肌酐、尿素降至正常。但胆碱酯酶仍低 / 。 示尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等位基因可作为预测毒性 因患者基础疾病较多,期间还合并心律失常及血压变 的指标 。为预防和减少伊立替康所致不良反应的发 化,予相应治疗, 周期化疗,住院 余日出院。 生,在治疗前应行基因型检测,并根据患者的基因分型 讨论 给予安全的伊立替康剂量非常重要。 盐酸伊立替康是拓扑异构酶的特异性抑制剂,有 . 骨髓抑制 中性粒细胞减少是伊立替康的剂量 广谱、强效的抗肿瘤活性,它及其代谢物对表达多药耐 限制性毒性反应,是可逆转和非蓄积的。伊立替康药 药性的肿瘤仍然有效,可有效治疗小细胞及非小细胞 物说明书 江苏恒瑞医药股份有限公司 标明: . % 肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、转移性结直肠癌、恶性 的患者均出现过中性粒细胞减少症,严重者 中性粒细 淋巴瘤等”。 。本例为小细胞肺癌,使用伊立替康联合 胞计数. × / 占 . %。在可评价的周期 顺铂二线化疗治疗,剂量在常规范围内,出现重度恶 内, %出现中性粒细胞计数 . × / ,其中 心、呕吐、迟发性腹泻、骨髓抑制、肝功能 主要是胆红 . %中性粒细胞计数 . × / ,到最低值的中位 素异常。因患者一线治疗曾予 方案化疗 个周 时问为 ,通常在治疗第 天时可完全恢复正常。 期,耐受性可,所以此次化疗出现的严重不良反应考虑 . %的患者按周期为. % 出现严重中性粒细胞减 主要为伊立替康所致。 少症合并发热; . %的患者 按周期为 . % 出现感 . 迟发性腹泻 迟发性腹泻为盐酸伊立替康的主 染; . %的患者 按周期为 .% 出现严重粒细胞减 要胃肠道反应,其药品说明书 江苏恒瑞医药股份有限 少症并感染。贫血的发生率为 . %。 . %的患者 公司标明:腹泻 用药 后 是本品剂量限制性毒 出现血小板减少症 × / 。在伊立替康上市 性反应。在遵从腹泻处理措施的患者中,单药治疗中 后使用中,曾报道 例因抗血小板抗体导致外周血小 有 %发生严重腹泻,联合治疗中有 . %发生严重 板减少症。本例出现?度骨髓抑制且三系血细胞减 腹泻。有文献报道出现第 次腹泻的中位时间为单药 少,持续时问 个月左右,临床少见。 滴注本品后第 天,在每周联合治疗方案中通常出现 . 肝’肾功能损害 盐酸伊立替康药品说明书 江苏 第 次腹泻的中位时间为滴注伊立替康后第 天 。 恒瑞医药股份有限公司 标明:血清中短暂、轻中度转 本例用药第 天出现重度腹泻,不可控,规律应用易 氨酶及碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率为 蒙停,腹泻、恶心、呕吐等消化道症状持续约半个月才 . %、 .%和. %,有 . %的患者可出现短暂的轻 逐渐恢复。 中度血清肌酐水平升高。文献报道,伊立替康联合顺 伊立替康导致迟发性腹泻的机制尚不十分清楚, 铂治疗小细胞肺癌患者可致 ~?度肝肾功能损害,占所 第一种机制认为是由 对肠黏膜的直接组织损伤 有小细胞肺癌患者的 . % 。有报道引起,肠道内细菌和羧酸酯酶在此发病机制中起重要 纯合变异基因型/ 患者出现严重的胆红素升高 作用,肠道内 一 通过干扰的一 而对肠黏正常值 倍 。本例出现?度肾功能损害,?度肝 膜产生直接损伤;第二种机制认为伊立替康可导致明 功能损害 主要是胆红素升高 ,且持续 月余才逐渐 显的肠黏膜损伤,包括肠壁的增厚、出血、水肿、隐窝数 恢复正常。 量减少以及伪膜物质的生成;第三种机制认为伊立替 综上所述,盐酸伊立替康的主要剂量限制性毒性 康增加了结肠环氧合酶 的表达,从而增加了肠黏膜 反应是骨髓抑制和延迟性腹泻,若处理不及时可引起 和平滑肌细胞对前列腺素 :的分泌,而前列腺素 治疗相关死亡? ,其与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 可以激活结肠黏膜黏液的分泌和肠道的蠕动,并且通 家族的表达及活性密切相关 。有研究提示, 过抑制 一 .酶活性而影响电解质的吸收、 一 变异体发生骨髓抑制和 延迟性腹泻的风险 通道的开放和失水过程;另外伊立替康增加血栓素 : 高于野生型者 。 。在亚洲人群中呈高表 的生成,从而导致结肠 一分泌增加而失水,而前列腺 达,且与伊立替康所致的骨髓抑制和腹泻相关 ‘。 。 变异体可导致胆红素升高 ’” 。随着药物 素 ,和血栓素 ,导致的两次结肠黏膜损伤引起了迟 发性腹泻 。另有研究发现,伊立替康诱导肿瘤坏死 遗传学领域的发展,有望通过基因组学技术来预测伊 立替康的毒性,指导临床剂量的选择,以达到个体化治 因子. ? 的生成可以导致化疗后腹泻的发生, 认为一仅与伊立替康所致的肠道炎症和损伤有密切 疗的目标。