第14章 难治性粒细胞缺乏症

第14章 难治性粒细胞缺乏症 人体内白细胞和中性粒细胞的正常值，随年龄、性别、民族、体质和生理状 9态而异。我国健康成人外周血中白细胞计数一般为(4-10)10/L。但约5％左右 99健康人白细胞计数低于410/L或高于1010/L。健康成人中性粒细胞绝对 910值为(2-7.5)10/L左右。骨髓每天能产生约10白细胞/kg体重，使其在血液中 9保持稳定的水平。外周血中白细胞计数持续低于410/L时，中性粒细胞百分数正常或稍减少时，称为白细胞减少症，白细胞减少大多数是中性粒细胞的减少。 9外周血中白细胞计数低于210/L，中性粒细胞极度缺乏，其百分比大多低于 10－20％，有时仅占1－2%,甚至完全消失，称为粒细胞缺乏症（简称粒缺），这 9时中性粒细胞绝对值已降至0.510/L以下。 （一）病因多样 粒缺病因多样，除了放、化疗以外，苯等化学毒物可直接损伤干／祖细胞及 分裂期的早期细胞，或抑制这些细胞的分裂和增生。一些药物，如止痛剂、镇静 剂、抗甲状腺药、磺胺药等，可致某些敏感患者粒细胞减少或缺乏。有研究报道， 一些病毒感染，如细小病毒B19感染，也可引起中性粒细胞生成障碍。此外， 遗传性因素，自身免疫性疾病也可造成粒细胞减少或粒缺等。如果不能及时识别 或去除病因，则预后不佳，死亡率较高。 （二）起病急，病情进展迅速，严重感染危及生命 粒缺是由各种病因引起的一组临床综合症，是内科急症之一。病情凶险，如 果不能及时识别和处理，可导致严重的感染，危及生命。Yong等发现粒缺明显增加了感染的易感性，而感染的频度与粒缺持续时间相关。中性粒细胞水平在 9991.010/L－1.510/L之间时，感染患病率为9％－10％；0.510/L－1.0 99910/L之间时，感染患病率为20％；而0.110/L－0.510/L时，感染患 9病率上升到36％；若N＜0.110/L时，感染患病率高达53％。Wisplinghoff等在2003年回顾性分析了美国2340例恶性肿瘤患者，确诊为院内血源性感染 1 22631次，其中，粒缺患者占30％，主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌，感染相 关病死率约36％。Santolaya等总结257例肿瘤粒缺患者，共发生感染447次。显然，原发或继发性粒缺患者均为感染的高危人群，且感染风险与粒缺程度有关。 而在非放、化疗所致的粒缺中，多种因素可影响造血恢复，继而间接影响粒 缺患者的预后。在一项对91例药物导致粒缺患者的研究中，通过多因素分析显 9示，诊断时WBC<0.110/L，严重感染或脓毒性休克是粒缺恢复的不利因素。 9造血生长因子的应用与粒细胞迅速恢复有着显著的联系，对于WBC>1.510/L的患者，抗微生物治疗也是造血恢复的有利因素。结果提示，在药物导致的致命 的粒缺中，造血恢复主要依赖于中性粒细胞水平，感染类型，和生长因子的应用。 （一）临床表现 粒缺属于内科急症，大多由于机体对药物或化学物质发生过敏反应或因骨髓 累积毒性所致，也可见于一次大剂量放化疗后。患者起病急，服药者常于服药后 6－10小时突然寒战、高热、头痛，常伴全身或关节酸痛。体温升高很快，同时 出现面部潮红，咽喉部充血，水肿甚至组织坏死。口咽部多发溃疡形成，阴道、 直肠及肛门等处粘膜出现坏死性溃疡，覆以灰白色、黄褐色或绿黑色假膜。感染 部位局部充血、疼痛和压痛较常见。颈部淋巴结，颌下淋巴结常有肿大及触痛， 病情发展时可出现败血症表现，神智不清，休克等。 （二）辅助检查 1.骨髓检查：外周血象在粒细胞缺乏时，白细胞显著减少，中性粒细胞往往<0.5 910/L，甚至缺如，有时单核细胞也减少，红细胞、血红蛋白及血小板数目一 般不减少。粒细胞胞浆中有中毒性颗粒及空泡，核固缩。淋巴细胞相对增多，单 核细胞亦相对增多。当血象恢复时先以淋巴细胞、单核细胞上升为主，继之粒细 胞逐渐上升至正常。 骨髓中分叶核、杆状核、晚幼粒及中幼粒细胞常缺如，仅有相当数量的早幼 粒和原粒细胞，偶见巨大的中幼粒细胞。在恢复期时骨髓中先出现原始粒细胞和 早幼粒细胞，以后增生逐渐恢复，中幼粒和晚幼粒开始显著增多，最后才是成熟 粒细胞增多，故在骨髓恢复初期，外周血中可见到中、晚幼粒细胞，有时也可见 到少量原粒细胞，甚至类似白血病血象，需正确鉴别。 2.肾上腺素试验：0.1%肾上腺素0.1-0.3ml后，粒细胞增加至原来水平的1倍或 2 达到正常范围，提示“假性粒细胞减少症”。 3.骨髓储备能力试验：强的松试验 口服强的松40mg，正常反应者在服后5小时 9达高峰，粒细胞应大于210/L。 4.某些特异试验： （1）白细胞凝集试验，有助于对某些因白细胞抗体引起白细胞凝集导致粒细胞 减少的诊断。 （2）体外骨髓培养，最适用于因使用多种药物引起粒细胞减少者的体外鉴定， 但仅适用于水溶性药物。 （3）溶菌酶活力测定，血清溶菌酶活力增加提示血液中中性粒细胞过多地破坏。 （4）利用补体介导的细胞毒性作用可检测白细胞抗体的存在。 32515.其他：用P或Cr测定粒细胞生存期。对能引起中性粒细胞或白细胞减少的 疾病作检测，如找红斑狼疮细胞、测定抗核抗体等。咽拭子、分泌物及血、尿等 培养。肝脾同位素扫描及肝功能检查等。利用荧光显微镜测定中性粒细胞的荧光。 125利用I标记的抗免疫球蛋白测定中性粒细胞结合的抗体更为灵敏。测定被裹有 人免疫球蛋白的中性粒细胞吸附的兔抗人免疫球蛋白的含量，能定量地检测每个 中性粒细胞上IgG的含量。 （一）诊断 9国内诊断标准：当外周血中性粒细胞绝对值，在成人低于2.010/L时， 9称中性粒细胞减少症（neutropenia）。当粒细胞严重减少，低于0.510/L时， 9称粒细胞缺乏（agranulocytosis）。在儿童，10岁低于1.810/L，10岁低 9于1.510/L时，称中性粒细胞减少症。 9国外诊断标准：中性粒细胞减少症定义为中性粒细胞低于2.010/L；或 99在儿童1月到10岁，低于110/L；10岁以上至成人低于1.810/L；70岁以上老人，诊断标准同年轻成人。美国黑人的中性粒细胞正常值偏低，粒细胞减 99少症定为低于1.510/L。粒细胞缺乏症定为粒细胞低于0.510/L。 （二）分类 91.白细胞减少症：外周血白细胞计数一般不低于210/L，波动性较大，中性 粒细胞百分数正常或稍减少。少数患者无症状，仅在血液检查时才被发现。有些 患者反复感染，如感冒、上感、泌尿道和胆道感染等。 3 2.急性粒细胞缺乏症：绝大多数由于机体对药物或化学品发生过敏反应引起的， 9中性粒细胞绝对值降至0.510/L以下，患者发病前2－3天感到疲劳，极度乏力，继之畏寒，发热。此时患者抵抗力极度低下，并发感染并迅速蔓延。 3.慢性型中性粒细胞减少症： （1）周期性中性粒细胞减少症：本病可能是常染色体显性遗传病，也可能是获 得性，约75%于幼年发病，但也可发生在任何年龄。特征性临床经过为：症状期 持续3－4天至10天，轻度感染，虚弱、头痛、发热。此时中性粒细胞明显减少， 而白细胞总数多波动在正常值的低限。发作间歇无病期多为3周，此时症状完全消失，中性粒细胞也恢复至正常。 （2）脾性中性粒细胞减少症： 1）有脾脏本身病变引起，称之为原发性脾性中性粒细胞减少症，其特征是：中 性粒细胞明显减少，脾肿大，脾区疼痛，骨髓中粒系增生亢进，脾切除后几小时， 白细胞数可增加20倍左右。 2）脾脏病变继发于其他疾病，如肝硬化、胶原性疾病、慢性感染、肿瘤细胞浸 润等。 （3）慢性中性粒细胞减少症： 1）慢性增生低下性中性粒细胞减少症：本病原因不明，其特点是反复感染，轻 至中度脾肿大而切脾无效。白细胞总数正常，中性粒细胞绝对值常低于0.7910/L。骨髓粒细胞增生极度低下。免疫抑制剂治疗无效，预后较好。 92）慢性特发性中性粒细胞减少症：中性粒细胞常低于210/L，部分病例低达 90-0.810/L。脾脏不肿大，骨髓中未见分叶核粒细胞。本病一般预后良好，不 需治疗。 （4）儿童慢性粒细胞减少症：是由于中性粒细胞破坏过多所致。临床表现为出 9生后即有反复化脓性感染。白细胞总数诊断，中性粒细胞低达0-210/L，骨髓增生良好，杆状核及晚幼粒细胞增多而分叶核细胞消失。 （5）遗传性中性粒细胞减少症： 1）慢性良性中性粒细胞减少症：本病为常染色体显性遗传病。表现为间歇性中 性粒细胞减少，发作时易并发感染。血液中白细胞总数及中性粒细胞均减少。骨 髓中粒系发育阻滞于中幼粒或晚幼粒阶段。 2）家族性良性慢性中性粒细胞减少症：本病是非性联显性遗传，累及的家庭成 4 员常有牙周病。血液中白细胞总数正常或略低，中性粒细胞减少。 3）婴儿遗传性粒细胞缺乏症：本病是常染色体隐形遗传病，病情严重，一般于 出现后1年内死亡。出生后1－3周出现症状，频发皮肤感染。外周血粒细胞严 9重缺乏，低达0.510/L或完全消失，但白细胞总数正常，以单核细胞增多为 突出，常有中度贫血。骨髓中粒系增生明显抑制，只见中幼粒以前的粒细胞，分 叶核及杆状核完全缺如。 4）伴有免疫球蛋白异常的粒细胞缺乏症：本病分有家族史和无家族史两类，前 者系性联异常，临床表现为溃疡性胃炎及咽炎和呼吸道反复感染，血液中中性粒 细胞减少，淋巴结及脾脏肿大伴低球蛋白血症。病人多于出生后3－41个月死亡。无家族史者，其血液中中性粒细胞可暂时减少，也可呈周期性发作或慢性过程。 同位素标记中性粒细胞显示由于细胞破坏增加及骨髓补偿不足造成中性粒细胞 减少。 （6）同种免疫性新生儿中性粒细胞减少症：本病主要由于母婴白细胞抗原不合 所致，在新生儿期即发病，症状轻重不一，血液中中性粒细胞严重减少，单核细 胞增多。骨髓增生亢进伴粒系成熟障碍。 （7）自体免疫性中性粒细胞减少症：患者血浆中有白细胞凝集素，骨髓显示粒 系成熟阻滞于中幼粒细胞阶段。 （三）鉴别诊断 根据临床表现和血液学检查已可明确诊断粒缺，但是，病因学诊断较为困难。 需详细询问病史，从家族史中找出是否有遗传因素；有无药物、毒物、放射线接 触史，接触时间和接触量；有无感染史；再结合发病年龄、发作规律、病程，以 及骨髓象进行进一步的病因诊断。 1.血液系统恶性疾病：部分白血病患者，尤其是急性非淋巴细胞白血病，当周围 血象中白细胞减少，又缺乏白血病细胞浸润的体征，或甚为轻微时，往往给诊断 带来困难。但如果仔细检查血片，多数病人仍可发现白血病细胞，真正的所谓“非 白血病性白血病”(周围血象中无白血病细胞)非常少见，最后通过骨髓检查仍可 确诊。因此，对粒缺患者除需仔细检查血片外，骨髓检查有时也是必要的，除了 排除其他血液恶性疾病诊断，还可对病因诊断有一定的帮助。 2.再生障碍性贫血：急性再障发病急，常伴严重感染，中性粒细胞绝对值<0.5910/L，但AA除白细胞外，血红蛋白和血小板也明显降低，骨髓增生低下，粒 5 红巨3系造血细胞明显减少，淋巴细胞、浆细胞等非造血细胞相对增加。患者碱 性磷酸酶升高，染色体检查正常，体外祖细胞培养显示CFU—GM，BFU—E， CFU—E均减少或缺如，可鉴别。 3.急性造血功能停滞：在临床上与SAA极易混淆，也会出现白细胞的明显减少， 但同时伴有血红蛋白和血小板的减少。急性造血功能停滞的特点是：患者多在溶 血性疾病的基础上，突然发生重度全血细胞减少症，部分患者在发病前也可没有 溶血性疾病的迹象，但绝大多数患者发病前有感染史，如果支持治疗及时和得当， 患者全血细胞减少症多在1个月左右逐渐恢复。患者在发病后2周内，在骨髓涂片的尾部可见体积较大的红细胞，是急性造血功能停滞的重要特点，继发性造血 功能低下患者常有明确的致病原因，如放化疗和毒物接触史等，不难鉴别。 （一）治疗原则 1. 注意预防，加强劳动防护。 2. 支持对症治疗及药物治疗。 3. 中医中药治疗。 （二）治疗 1. 预防 加强预防是减少粒缺发生的重要因素。对接触放射线物质或苯等化学品者， 应加强劳动保护，定期检查血象。慎用各种可能引起白细胞或中性粒细胞减少的 药物，尤其是氯霉素，氨基比林、抗甲状腺药物，安乃近等。若必须使用，应定 期密切观察血象，当白细胞有下降趋势时，应减少剂量或停药并密切观察一段时 期。对过敏体质者用药更应该慎重。以往有药物过敏史者，严禁重新使用同类药 物。 2. 支持治疗及药物治疗 在治疗前，首先要查明引起粒缺的原因，及时停止接触有害的理化因素，停 用相关药物或脱离电离辐射场所。由感染引起者应积极控制感染，继发于其他疾 病者应积极治疗原发病，如脾亢者可考虑脾切除。 1）对症支持治疗：支持治疗极为重要，包括必要的隔离，有条件时患者可以进 入无菌病房。对患者的皮肤、口腔、消化道、阴道、肛门等进行清洁护理，以防 继发性感染。患者居住的病室保持病室清洁、室内空气新鲜，每日通风2次，每 6 0次15～30分钟，保持室温在18～22C，湿度50%～70%，注意保暖。用紫外线照射消毒每日1~2次，每次20分钟。空气、地面、用品要做到定期消毒，可用0.5% 消毒灵拖擦地板，使患者初步建立良好卫生习惯。保持皮肤清洁和口腔卫生，在 进餐前后及睡前，用多贝尔液、苏打水或洗必泰漱口液漱口，用软毛刷刷牙。病 情严重者可用棉签蘸漱口液轻拭口腔粘膜及牙齿，以预防口腔炎及呼吸道感染。 便后坐浴，即每次便后用1:5000高锰酸钾溶液坐浴，预防肛周感染。女性患者 经期应每天用温热流动水冲洗会阴部。加强合理的饮食指导，给予患者清淡、卫 生、易消化、高热量、高蛋白和丰富维生素的膳食，养成不吃生、冷、不洁和刺 激性食物的习惯，以合理均衡营养以提高机体的免疫力。 2）粒细胞输注： 粒细胞输注作为一种治疗手段，在粒缺患者抗感染治疗中的作用，尚有争议。 有学者对粒细胞输注不成功的病例总结分析后认为，失败的原因可能与下列因素 10有关：（1）患者接受输注的粒细胞数量低0.4-0.510；（2）粒细胞是通过滤过分离，PMN的功能存在缺陷；（3）只注重红细胞的相容性，而忽略了白细胞 相容性。因此随着治疗手段的多样化及单采白细胞质量尚未能达到临床要求，粒 细胞输注逐渐不予重视。但是，随着免疫学的发展，大家对免疫系统中各种细胞 的作用有了进一步的认识，发现中性粒细胞能与免疫系统的其它细胞协同作用， 通过激活T淋巴细胞使其产生各种细胞因子以增强和调节不同的免疫反应，有 助于感染患者免疫重建。因此粒细胞输注从单纯的为患者提供和补充粒细胞，发 展为补充具有功能的免疫细胞以进行免疫重建。因此有专家建议粒缺合并严重感 染的患者在合理应用抗生素48H无效时可予粒细胞输注：（1）每日输注量2— 1010310，不能少于110；（2）粒细胞的采集应用离心法分离；（3）供者的选择应为HLA匹配和白细胞交叉匹配相容。 3）经验性抗生素应用： 粒缺患者并发感染往往发展迅速，病情危重，体温>38.5时，在进行血液及其他体液致病菌培养的同时，应及时开始经验性抗生素治疗。治疗应遵循“广谱、 高效、足量”(即“降阶梯”治疗)的原则。抗生素的组合应覆盖球菌、杆菌和各 类耐药菌等。有明显的疗效后再降阶梯巩固，能成功的控制细菌感染。经验性抗 感染治疗应该在未获细菌培养等结果之前，根据本地区近年细菌耐药监测资料， 早期、足量使用适当抗生素，所选抗生素应能尽可能覆盖所有的病原体，且耐药 7 率、毒副作用小。一旦获得细菌学诊断后即改用敏感的窄谱抗生素，以免二重感 染的机率增加。—内酰胺类为常用的经验性广谱抗生素，一般单用或联合氨基 糖甙类或喹诺酮类。常用的－内酰胺类抗生素有哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌 酮、拉氧头孢、头孢哌酮／舒巴坦、头孢他啶、马斯平及碳青霉烯类。哌拉西林 ／他唑巴坦为有效的经验性抗感染药物之一。头孢他啶有较好的抗绿脓杆菌及抗 G—杆菌作用。马斯平因保持较好的抗肠杆菌活性、抗Ampc酶及较第三代头孢有较强的抗阳性球菌的作用，在临床一线上使用。泰能、美平，克倍宁等因对 ESBLs及Ampc酶均保持较敏感的抗菌活性为重症时所用。由于近年来ESBLs细菌增多，出现耐碳青霉烯类嗜麦芽窄食单胞菌，故临床上需严格掌握抗生素适应 证。 真菌感染与粒缺时间延长有关，在发热持续5天后经验性抗感染治疗应该包 括抗真菌治疗。特别近年来由于越来越多毒性较小的、新的、有效的抗真菌药物 的临床应用，在持续发热的粒缺患者中经验性使用抗真菌药物已成共识。二性霉 素B为常用的抗真菌药，脂溶性的二性霉素B复合物可降低肾毒性、增加脑脊 液药物浓度。尽管大扶康、伊曲康唑在非粒缺患者白色念珠菌感染时效果等同于 二性霉素B，但随着大扶康对白色念珠菌耐药性的上升，克柔念珠菌、热带念珠 菌、光滑念珠菌、曲霉菌等感染逐渐增高，因此对于粒缺患者抗真菌治疗首推伊 曲康唑和二性霉素B。 近来，一种新的抗真菌药物卡泊芬净正在临床逐渐推广应用，它通过抑制许 多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成分—(1,3)-D-葡聚糖发挥作用。体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活 性。在一项开放、无对照研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病的病人 进行了疗效研究。其中81％的病人为既往抗真菌治疗无效的病人，在接受单剂 量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg，平均持续时间为31.1天（1－162天）。结果，在接受了至少一剂卡泊芬净治疗的病人中，有41％的病人（22/54）有效，在接受了7天以上治疗的病人中，有49％的病人有效。对于既往治疗无效或不 能耐受的病人，其有效率分别为34％（15/44）和70％（7/10）。卡泊芬净的应用为抗真菌治疗提供了另一种选择。 4）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）： 粒缺发热常见于25％－40％的白血病化疗患者，严重程度取决于化疗强度， 8 放疗及毒性药物。发热可导致下次化疗的延迟、剂量的减少、住院天数的增多， 监护、诊断、治疗的费用的增加，患者生存质量的降低。近年来，rhG-CSF, rhGM-CSF已经成功地应用于肿瘤化疗及骨髓移植后粒缺的治疗中，可以有效地 加快中性粒细胞地恢复和减少感染并发症。集落刺激因子是一类低分子量的糖蛋 白，是造血前体细胞生产、增殖和分化的刺激因子。目前临床已普遍使用的CSF是用于促进白细胞增生的G-CSF和GM-CSF。G-CSF特异性作用于粒系造血祖 细胞，诱导其分化成熟，同时还增强中性粒细胞的作用。而GM-CSF主要刺激粒细胞和巨噬细胞集落的生长，也刺激BFU-E的生长，对血小板生长也有一定 的作用。 美国FDA建议G－CSF用于化疗后导致的粒缺发热、骨髓移植后的支持治 疗等。美国现代临床肿瘤指南推荐对有40％发热风险的肿瘤患者(包括高龄患者)，可预防性使用G－CSF。欧洲血液病学者、肿瘤学者及新生儿专家在1996－1997年．基于l 3个国家专家的经验，出版了儿科使用G－CSF的治疗指南，推荐将G－CSF用于治疗危及生命的感染、骨髓移植后粒缺、获得性再生障碍性 贫血、严重的原发粒缺、新生儿败血症、非感染性的新生儿粒缺、药物诱导的粒 缺及HIV阳性患者的感染等。Lyman等观察预防性使用rhG—CSF治疗肿瘤患者化疗后出现的粒缺合并感染，认为应用G－CSF 5-10ug/kg/d可缩短粒缺发热的时间、降低感染相关的病死率。Dierdorf等报道GM－CSF 5ug/kg/d在治疗粒缺合并肺炎患者中的作用，包括肿瘤化疗后、白血病、骨髓移植后、特发性药物 诱发的粒缺患者。其中有21例真菌、23例细菌感染、2例病毒、1例原虫、7 99例不明原因感染。治疗前粒细胞在0.5×10/L左右，治疗后粒细胞达5.6×10/L 99－9.2×10/L，P＜0.001。粒细胞＞1.5×10/L的中位时间为13天，74％的患者造血恢复，63％的患者临床好转，60％的患者存活。 5）升白细胞药物：目前临床应用的升白细胞药物种类很多，但疗效都不肯定。 一般可选用2种以上的药物联合应用，如无疗效，可交替使用。常用药物有：利 血生 10－20mg，1天3次，口服；鲨肝醇 50－100mg 1天3次 ，口服；碳酸锂 0.2 1天3次，口服；嘌呤核苷酸类 25－50mg/天，肌注；VitB4 20－40mg，1天3次，口服；辅酶A 50－100u/天，肌注。 6）糖皮质激素：对于因变态反应所致粒缺及中毒症状严重的患者可考虑在抗生 素应用前提下，短期使用糖皮质激素，但要注意抗生素保护，避免感染进一步加 9 重。 3.中医中药治疗 粒缺时常常毒犯肺卫，热毒内炽，因此或辛凉透表，清热解毒，采用银翘散 加减（金银花、连翘、板蓝根、荆芥、柴胡、黄芩、薄荷、生甘草等），或清热 凉血，解毒救阴（广角或水牛角、栀子、丹皮、生地、黄连、知母、生石膏、连 翘、银花、黄芩、赤芍等）。 （徐岚 沈志祥） 参考文献 1. 张之南，沈悌. 血液病诊断与疗效标准.北京:科学出版社,1998 2. 邓家栋，杨崇礼，杨天楹等. 临床血液学.上海：上海科学技术出版社,2001 3. 丁训杰，沈迪，林宝爵，林修基. 实用血液病学. 上海：上海医科大学出版社，1991 4. D.B.Jendiroba,李执如等.粒细胞输注:从补充中性白细胞到免疫再造. 国外医学:输血及血 液学分册.2002,25(2):183-185 5. 吴玉红，邵宗鸿.中性粒细胞缺乏患者并发感染的研究进展. 国外医学:输血及血液学分 册.2004,27(2):150-155 6. Dale DC.Colony—stimulating factors for the management of neutropenia in cancer Patients.Drugs,2002(1):1-15． 7. Lyman GH,Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony—stimulating factor with Patients receiving dose intensive cancer chemotherapy meta—analysis. Am J Med,2002,112(5):406-411. 8. Hubel K,Engert A. Granulocyte transfusion therapy for treatment of infections after cytotoxic chemotherapy. Oncology, 2003,26(1):73-79. 9. Dierdorf R,Kreuter U,Jones TC.A Role for Granulocyte-Macrophage Colony – Stimu -lating Factor (GM—CSF) in the Treatment of Neutropenic Patients with Pneumonia．Braz J 1nfect Dis,1997,1:68. 10. Bishton M, Chopra R. The role of granulocyte transfusions in neutropenic patients. Br J Haematol. 2004 Dec;127(5):501-8. 11. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005 Mar 15;103(6):1103-13. 12. Istomin V, Sade E, Grossman Z, et al. Agranulocytosis associated with parvovirus B19 infection in otherwise healthy patients. Eur J Intern Med. 2004 Dec;15(8):531-533. 13. Maloisel F, Andres E, Kaltenbach G, et al. Prognostic factors of hematological recovery in 10 life-threatening nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis. A study of 91 patients from a single center. Presse Med. 2004 Oct 9;33(17):1164-8. 11 12