维生素d受体及维生素d受体激动剂的研究进展

维生素d受体及维生素d受体激动剂的研究进展 维生素D受体及维生素D受体激动剂的研究进展 潘伟男，邓水秀 湖南食品药品职业学院，湖南 长沙 410208 摘要 维生素D受体为亲核蛋白，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成 员，在体内主要介导维生素D的细胞作用。维生素D的主要代谢产物——活性 维生素D3在体内作用广泛，与维生素D受体结合后，不仅发挥经典的钙磷调节 作用，还具有调节细胞增殖与分化、调节免疫及抑制细胞坏死、诱导肿瘤细胞分 化、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的浸润和转移等非钙调作用。本文就维生素D 受体的生物学特征和信号转导通路、活性维生素D3及其衍生物——维生素D受 体激动剂的有关研究进展做一综述。 关键词 维生素D;维生素D受体;活性维生素D3;维生素D受体激动剂 中图分类号 R961;R977.2 文献标识码 A Progress in research of vitamin D receptor and vitamin D receptor agonists PAN Weinan, DENG Shuixiu Hunan Food and Drug Voctional College, Changsha HuNan 410208 【Abstract】 Vitamin D receptor (VDR) is ribonucleoprotein and belongs to superfamily of steroid hormone/thyroid hormone receptor. The main function of VDR is mediation of vitamin D. 1α,25-(OH)D3 is active vitamin D3 to seduce 2 physiological action in vivo. Active vitamin D3 and its analogue have the function in development, differentiation, immunoregulation, inhibition of cell necrosis and inhibition of tumor invasion and metastasis in addition to calcium and phosphorus metabolic regulation. This paper summarizes the research progress on the biological characteristics, signal transduction pathway of VDR and vitamin D receptor agonists. 【Key words】 Vitamin D; Vitamin D receptor; Active vitamin D3; Vitamin D receptor agonists 第一作者简介:潘伟男(1981-)，男，讲师，主要从事药理学和职业教育研究。 共同第一作者:邓水秀(1980-)，女，讲师，主要从事药理学和职业教育研究。 1 维生素D(vitamin D，Vit D)是不同的Vit D原经紫外线照射后形成的固醇类衍生物，是A、B、C、D环结构相同，但侧链不同的一类复合物的总称。A、B、C、D 环结构均来源于类固醇的环戊氢 [1]烯菲环，因此Vit D也是一种类固醇激素。植物中不含Vit D，但Vit D原在动物和植物中均存在。目前已知的Vit D 至少有10 种，但Vit D家族中最重要的、与人类健康较为密切的成员是Vit D2(麦角钙化醇)和Vit D3(胆钙化醇)。Vit D2是紫外线照射植物中的麦角固醇产生，自然界存在较少。Vit D3是人体必需的脂溶性维生素，由大多数高等动物的皮和真皮层内的7-脱氢胆固醇在紫外线(波长228 ~ 265nm)照射下经光化学反应在皮肤中转化而成，也是Vit D中生物代谢率最高的一种活性形式。经皮肤转化和肠道吸收的Vit D3入血后，与特异性的Vit D 结合蛋白α-球蛋白结合，迅速进入肝脏，先在肝细胞内质网和线粒体中经25-羟化酶系统转变为25-羟胆钙化醇(25-(OH)D3)，再在肾近端小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶作用下，转化为生物活性最强的活性Vit D3即1α,25-(OH)D3(calcitriol，2 [2]钙三醇)。钙三醇发挥生物学效应后，在肝脏和小肠中转化为1α,24,25-(OH)D3而失活。在肝脏1α,25-(OH)D3可与葡萄糖3 2 醛酸结合而随胆汁从肠道排出，同时在小肠又被部分重吸收构成Vit D的肝肠循环。活性Vit D主要是通过与Vit D受体(vitamin D [3]receptor，VDR)结合发挥其生物学效应。 1 VDR的生物学特征 1969年Laussler分离出一种分子量为45 ~ 50KD，沉降系数为 2 3.2s，能与Vit D特异性结合的蛋白质并将它命名为VDR。1988年Baker等克隆出人VDR，它由427个氨基酸残基组成。人类VDR基 13-14因位于12号常染色体长臂(12q)，其基因组DNA全长为75kb，由9个外显子和8个内含子组成，翻译起始密码子位于第二个外显子。人类VDR与大鼠、鸟类有很高的同源性，其中N端有95%相似，C端有93%同源。尽管不同种属的VDR相对分子质量差别很大，但它们的氨基酸和结构组成非常相似。 研究表明VDR从N端到C端可分为A、B、C、D、E、F 6个功 [4,5]能区(图1)，每个功能区分工不同但相互协作。其中，A/B区(1 ~ 24位氨基酸)为N端短区，是不依赖于配体的细胞特异性转录激活自主调节功能区，即AF-1区，但其自主调节功能较弱。C区(24 ~ 91位氨基酸)为DNA结合区(DNA-binding domain，DBD)，是VDR作为转录因子发挥作用必须的，它由VDR 基因外显子?、?编码，主要参与DNA顺序识别，可识别靶基因上的Vit D 反应元件(vitamin [6]D responsive element，VDRE)，此区为核受体家族的特异性蛋白质，具有高度保守性，人与大鼠、鸟类的同源性为98.5%。此外, 该区还参与VDR异二聚体的形成。DBD由8个保守的半胱氨酸组成两个锌指结构，每个锌指形成一个A2螺旋，两个A2螺旋相互垂直构成DBD核心。D区(91 ~ 115位氨基酸)为一铰链区(hinge region)和抗原决定区，有很强的免疫原性，但其确切结构和功能尚未阐明，可能与核定位有关。E区(115 ~ 409位氨基酸)为配体结合区(ligand-binding domain，LBD)，系Vit D依赖性的转录激活结构域，由VDR基因外 3 显子V - IX编码，是VDR高亲和力地结合1α,25-(OH)D3的主要2 部位。E区还介导与类视黄醇X受体(retinoid X receptor，RXR)形成异二聚体, 增强其与VDRE的结合能力。VDR-RXR是发挥1α,25-(OH)D3作用的分子开关，而1α,25-(OH)D3可以稳定这种开2 2 [7]关构象。另外此区在近C端处存在一个配体依赖性的转录激活功能结构域2(activation function 2，AF-2)，与AF-1协同可促进VDR和协同激活因子/协同抑制因子相结合，从而使VDR发挥调控靶基因的 [8]转录活性。此外，E区对DNA识别也有协同作用。F区(409 ~ 427位氨基酸)结构和功能尚未阐明。 [4]图1 维生素D受体蛋白 Figure 1 Vitamin D receptor protein VDR为亲核蛋白，是介导1α,25-(OH)D3发挥生物效应的核2 内生物大分子，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员。当游离的钙三醇以弥散方式进入细胞后，可迅速转移至核内，与VDR的LBD结合形成复合物，引起VDR的构象变化和磷酸化，从而使VDR 4 转变为活化形式，并与RXR形成异二聚体，VDR-RXR异二聚体可与靶基因启动子区域VDRE结合形成VDR-RXR-VDRE复合物, 进而 [9]调节转录活性。VDR是一个配体依赖性核转录因子，与1α,25-(OH)D3一起在维持机体钙磷代谢、调节细胞增殖与分化、调节免疫及抑2 制细胞坏死、抑制肿瘤的浸润和转移等方面发挥着重要作用。 VDR在甲状旁腺、肠道、胃、骨骼、肾脏、胰腺、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等人体各组织细胞和许多癌细胞中广泛存在，几乎所有有核细胞均能表达VDR，结肠、肾上腺皮质、肺等部位的细胞中表达量较高。VDR分为细胞膜受体(membrane vitamin D receptor，mVDR)和细胞核受体(nucler vitamin D receptor，nVDR)两大类，其分子量分别为60KD和50KD。mVDR主要参与钙磷平衡 [10]的维持，而nVDR通过影响基因表达来调控相应蛋白质的合成。nVDR存在于人体的30个靶细胞内，属于核受体超家族成员，是介导1α,25-(OH)D3发挥生物效应的主要途径。1α,25-(OH)D32 2 除了通过nVDR产生基因效应作用于靶细胞外，还存在由mVDR介导的快速非基因效应，该效应产生和完成所需要的时间仅为数秒到数 [10]分钟，而基因效应通常需要数小时到数天才可显现出来。Norman 2+等研究表明1α,25-(OH)D3在小肠对Ca快速吸收、胰岛β细胞2 分泌胰岛素、破骨细胞离子通道的开放和内皮细胞的快速迁移等方面 [10]均发挥了快速非基因效应。 2 VDR相关的信号转导通路 [11] 研究表明，1α,25-(OH)D3对激活人体免疫系统至关重要。2 5 由于人原态T细胞中的磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)含量较低，导致PLC-γ1依赖的T细胞受体信号通路被抑制，而1α,25-(OH)D3作用于VDR2 可诱导PLC-γ1基因表达，使PLC-γ1含量上升至原来的75倍，从而激活PLC-γ1依赖的T细胞受体信号通路，促使T细胞检测并杀死细 [11]菌、病毒等外来病原体。 1α,25-(OH)D3通过多种途径和机制干扰肿瘤细胞的信号转导2 来抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管新生以及协 [4]同增强其它抗肿瘤药物的活性。研究显示，1α,25-(OH)D3对前2 列腺癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征等均有较好的防治作用[12,13]。1α,25-(OH)D3的抗肿瘤信号转导通路包括:(1)1α,25-(OH)2 D3通过抑制表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和胰岛2 素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)来抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)—细胞外信号调节激酶l/2(extracellular-signal regulated kinase1/2，ERK1/2)信号转导，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。(2)1α,25-(OH)D3可通过IGFR-1—磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 2 3-kinase，PI3K)—AKT依赖的信号转导途径，抑制端粒酶活性，负调节Bcl2、诱导BAX以及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)清除能力等，诱导肿瘤细胞凋亡。(3)1α,25-(OH)D3可通过作用于S期激2 酶相关蛋白(S-phase kinase associated protein-2，Skp2)泛素连接酶，降解p27;作用于Myc，使PRb去磷酸化，并影响转化生长因子-β 6 (transforming growth factor-β，TGF-β)的交互调节等，干扰肿瘤细 胞的周期，最终影响调节细胞周期基因转录相关的视网膜母细胞瘤袋 状蛋白(PRB及P107/P130)、转录因子E2F家族、DP多肽(DP-1) 异质二聚体之间的结合。E2F-1，2和3与高度磷酸化的PRB结合， 以及E2F-4，5转录抑制子、DP-1异质二聚体与P107/P130的结合， 使肿瘤细胞周期停滞。(4)1α,25-(OH)D3作用于VDR可诱导E-2 钙粘蛋白的表达，以抑制Myc、转录因子TCF-1、细胞表面糖蛋白 CD44及过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator- [14]activated receptor，PPAR)等，从而发挥抗肿瘤的作用(图2)。 [4]图2 活性维生素D3与肿瘤信号转导 Figure 2 Active vitamin D3 and tumor signal transduction 3 活性维生素D3及其衍生物——VDR激动剂 活性维生素D3及其衍生物——VDR激动剂(vitamin D receptor 7 agonist，VDRA)多为生物制剂，与VDR有较高的亲和力，相对比较安全，在调节免疫、预防糖尿病、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡等方面的作用备受关注。与目前常用的绝大多数抗肿瘤药物相比，活性维生素D3及其衍生物的不良反应较少，主要是高钙血症，偶在大剂量应用时出现心脏毒性或泌尿系结石等。目前临床应用的VDRA主要分为非选择性VDRA和选择性VDRA两大类。非选择性VDRA主要包括阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇和度骨化醇等;选择性VDRA主要包括钙泊三醇、他卡西醇、帕立骨化醇、马沙骨化醇、氟骨三醇和西奥骨化醇等。 3.1 阿法骨化醇 阿法骨化醇(Alfacalcidol)分子式为CHO，分子量为400.6，27442 化学结构式见图3，是由中外制药株式会社和帝人制药株式会社联合开发的第1代活性维生素D3类药物，1981年在日本获准上市。阿法骨化醇在肝脏经25-羟化酶作用迅速转化成1α,25-(OH)D3，其临2 床效应与后者基本一致，主要作用机理是提高血液循环中1α,25-(OH)D3水平，增加小肠和肾小管对钙、磷的重吸收，抑制甲状2 旁腺增生，减少甲状旁腺激素合成与释放，降低血浆中甲状旁腺激素水平，同时促进骨矿化，减少骨钙消溶，调节钙磷平衡。另外还可增加TGF-β和IGF-1合成，促进胶原和骨基质蛋白合成，并能调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向。临床上适用于防治骨质疏松症，肾源性骨病，继发性甲状旁腺功能亢进(伴有骨病者)，甲状旁腺功能减退，营养和吸收障碍 8 [15]引起的佝偻病和骨软化症，假性缺钙的佝偻病和骨软化症等。 3.2 骨化二醇 骨化二醇(Calcifediol)分子式为CHO，分子量为400.6，化27442 学结构式见图4，是由美国Upjohn公司开发的第1代活性维生素D3类药物，1982年获准上市。它是自然存在人体内Vit D3的活性代谢产物，也是肾脏羟化成三醇的中间体。骨化二醇能促进小肠钙、磷吸收，提高血清钙、磷浓度，降低碱性磷酸酶和某些病人的甲状旁腺激素水平，减少某些病人的矿物质缺乏现象，主要适用于防治代谢性骨病、各种慢性骨紊乱和肾脏疾病，对进行肾透析的慢性肾衰患者的低钙血症、缺乏性佝偻病、各类难治型佝偻病、老年性骨质疏松症、抗惊厥药引起的骨质疏松症等有较好的疗效。骨化二醇常规剂量服用，一般无明显不良反应，服用过量会引起Vit D中毒，出现乏力、头痛、嗜睡、恶心、呕吐、口干、多尿、烦渴、易怒、消瘦、便秘、肌肉痛、骨痛和金属味等症状。另外，消胆胺和抗惊厥药可影响患者对骨化二 [16]醇的需要量;合用洋地黄类时应谨慎使用本品，以防止心律失常。 图3 阿法骨化醇 图4 骨化二醇 Figure 3 Alfacalcidol Figure 4 Calcifediol 9 3.3 骨化三醇 骨化三醇(罗盖全，Rocalirol，Calcitriol)分子式为CHO，27443分子量为416.6，化学结构式见图5，是由罗氏公司开发的第1代活性维生素D3类药物，1982年获准上市，已被美国、英国、澳大利亚、意大利、日本和新西兰等国家批准为防治骨质疏松症、肾性骨营养不 [17]良和甲状旁腺功能低下的药物并广泛应用于临床。骨化三醇可直接作用于小肠，促进肠道对钙磷的吸收及肾小管对钙的重吸收，升高血中钙磷含量，增加钙磷对骨的供应，促进骨骼正常钙化。该药能活化破骨细胞和成骨细胞，通过血钙增加所致的反馈作用，使甲状旁腺分泌减少，破骨作用减弱而成骨作用相对增强，最终使骨量丢失延缓，有效缓解骨质疏松症患者的疼痛并降低发病率。骨化三醇的半衰期较短，药动学研究表明停药或减量数天后，钙含量即可恢复正常，这一过程比Vit D3快，一旦出现不良反应，停药即可避免高血钙综合征或钙中毒等。骨化三醇也有助于恢复或降低过高的血清碱性磷酸酶和甲状腺素水平，对于手术后甲状旁腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下和假性甲状旁腺功能低下，可以缓解低血钙及其临床症状。至于Vit D依赖性佝偻病，其血清骨化三醇水平极低或为零，由肾脏合成的内源性骨化三醇不足，需要本药替代治疗。对于抗Vit D型佝偻病，虽然长期疗效尚未肯定，服用本药可能有益，某些患者服用后能缓解低血磷症。 3.4 钙泊三醇 第2代活性维生素D3类药物钙泊三醇(卡泊三醇，Calcipotriol) 10 分子式为CHO，分子量为412.6，化学结构式见图6。1988年27403 Calverley首先报道其合成，由丹麦Leo Pharmaceuticals Produs公司开发生产，1991年在英国、丹麦和爱尔兰上市。角质细胞、附件细胞、成纤维细胞、单核细胞、T淋巴细胞和已激活的B淋巴细胞等参与银屑病发病的皮肤细胞中均有VDR，而钙泊三醇是角质细胞分化和增生的强调节剂，其与nVDR结合后，调节细胞内生物变化，减少银屑病患者表皮白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)含量及活化的表皮T淋巴细胞数，抑制角质细胞过度增生并诱导其分化成熟，使细胞按正常规律生长增殖，纠正银屑病皮损的增生及分化异常。钙泊三醇也能与皮肤炎症和免疫应答中的细胞激肽途径相互作用并加以调节，抑制炎症反应和免疫应答。本药主要用于治疗红皮病型银屑病、脓疱性银屑病等严重银屑病及其他角化性皮肤病。少数患者使用时可能出现暂时性局部刺激，极少数患者可能发生面部皮炎等不良反应。以钙泊三醇为主要成分的Dovonex软膏于2000年在日本上市，它对干性癣患 [18]者皮肤具有中等程度以上的改善，而对全身钙代谢调节影响较小。 图5 骨化三醇 图6 钙泊三醇 Figure 5 Rocalirol Figure 6 Calcipotriol 11 3.5 他卡西醇 第3代活性维生素D3类药物他卡西醇(Tacalcitol)分子式为CHO，分子量为416.6，化学结构式见图7，由日本帝人制药株式27443 会社医药岩国制造所开发，1993年获准上市。他卡西醇软膏剂于2002年上市，商品名为Bonalfa。研究表明，他卡西醇对白鼠表皮培养细胞、正常人或银屑病患者表皮培养细胞的特异性VDR有很强的亲和性，能抑制DNA合成和细胞分裂、使S期细胞减少、促进细胞内不溶性膜的形成、抑制表皮细胞增殖、诱导表皮细胞分化。另外，对银屑病患者涂抹Bonalfa后的病灶部位皮肤进行电镜观察，发现角质层 [18]蛋白模型形成及表皮透明角质蛋白颗粒层形成等正常角化倾向。他卡西醇主要用于治疗银屑病、鱼鳞癣、掌跖脓包病、掌跖角化病、毛孔性红糠疹及角化症等。少数患者使用时可能出现瘙痒、发红、肿胀、刺激感、微痛感等皮肤症状，头痛和谷草转氨酶、谷丙转氨酶上升等不良反应。Bonalfa大量涂抹有使血钙上升的可能性，在症状未得到改善的情况下应停止使用;注意不要涂在眼角膜、结膜上;高龄者注意不要过量使用;妊娠期、哺乳期妇女应避免大量或长期大面积使用。 3.6 帕立骨化醇 由美国雅培(Abbott)公司研发的帕立骨化醇(Paricalcitol)，是第一个用于治疗肾病的第3代活性维生素D3 类药物，分子式为CHO，分子量为416.6，化学结构式见图8。帕立骨化醇注射液(商27443 品名Zemplar)于1998年在美国首次获准上市，用于防治与慢性肾病(接受血液透析的慢性肾病患者)相关的继发性甲状旁腺功能亢进症 12 (secondary hyperparathyroidism，SHPT)，具有抑制甲状旁腺激素(parathyroid hormon，PTH)分泌，降低血浆PTH水平的作用，对血钙、血磷水平影响较小，并于2002年在欧盟国家获得上市许可，目前已在60余个国家应用。2004年美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准Zemplar用于治疗5 ~ 19 岁青少年肾透析患者的SHPT。2005年美国FDA批准帕立骨化醇胶囊剂用于SHPT，对接受透析和移植手术前的?期、?期慢性肾脏疾病患者的 [18]SHPT 具有防治作用。本品常见的不良反应为高钙血症，这与过度抑制PTH有关，通过适当调整剂量可使其发生率降低。另外偶见治疗不当引发的Vit D中毒及过敏反应。 图7 他卡西醇 图8 帕立骨化醇 Figure 7 Tacalcitol Figure 8 Paricalcitol 3.7 度骨化醇 度骨化醇(Doxercalciferol)分子式为CHO，分子量为412.6，28442 化学结构式见图9，是由美国Bone Care International公司研制的第3代活性维生素D3类药物，1999年获准上市。度骨化醇可作为骨化三醇的适宜替代物，安全地抑制PTH，用于治疗骨质疏松症和SHPT等 13 [15]，它也是首个用于SHPT适应症的维生素D2类似物，目前正在进行度骨化醇治疗前列腺癌、结肠癌和乳腺癌的中期临床研究。最近研究表明，度骨化醇对骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndromes，MDS)、慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)等恶性肿瘤有一定的疗效。本品常见的不良反应为高钙血症，这与过度抑制PTH有关，通过适当调整剂量可使其发生率降低。 3.8 马沙骨化醇 马沙骨化醇(Maxacalcitol)是由日本中外制药株式会社开发的第3代新型活性维生素D3类药物，分子式为CHO，分子量为26424418.6，化学结构式见图10。马沙骨化醇注射液(商品名Oxarol)于2000年上市，用于治疗SHPT引起的Vit D代谢异常。对正常牛甲状旁腺细胞以及慢性肾功能衰竭引起SHPT患者的甲状旁腺细胞研究显示，马沙骨化醇有抑制PTH分泌的作用。在肾功能衰竭动物模型上，本品在不引起血钙升高的情况下，对PTH分泌仍有抑制作用。对肾炎大鼠的研究表明，马沙骨化醇可减少SHPT导致的骨骼病变。此外，对狗肾功能衰竭模型的骨病变也有抑制纤维性骨形成的作用。对正常大鼠和肾功能衰竭的大鼠，本品能抑制甲状旁腺激素原mRNA的表达，还可作用于成骨细胞样细胞，促进骨钙素基因的表达。马沙骨化醇软膏于2001年上市，它与人表皮角质细胞的VDR结合后进入细胞核内, 抑制表皮角质细胞增殖并诱导其分化，对皮肤红斑、鳞屑、 [18]肥厚等干癣类皮肤病具有显著的改善和治疗效果。马沙骨化醇对IL-6分泌及T 淋巴细胞增殖也具有抑制作用。本品主要不良反应为 14 高钙血症，其次是失眠、瘙痒感、肌酸激酶水平上升、焦躁感及肌红蛋白、乳糖脱氢酶、血清无机磷水平上升和白细胞分化的淋巴细胞异常、嗜酸性粒细胞异常等。本品与阿法骨化醇、骨化三醇合用时有可能使血清钙值上升，与洋地黄类合用时有可能导致心律失常。 图9 度骨化醇 图10 马沙骨化醇 Figure 9 Doxercalciferol Figure 10 Maxacalcitol 3.9 氟骨三醇 氟骨三醇(Falecalcitriol)是由日本大正制药株式会社和住友株式会社联合开发的第3代新型活性维生素D3类药物，分子式为CHFO，分子量为524.6，化学结构式见图11。氟骨三醇于2001273863 年获准上市，可用于治疗骨质疏松等钙代谢失调症以及甲状旁腺功能 [18]亢进，试用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的SHPT。在多种生物检测系统中，氟骨三醇均比骨化三醇表现出更强的生物活性。体外试验中，比较了氟骨三醇与骨化三醇对大鼠成骨细胞株ROB-C26 Vit D-反应性基因的激活作用。在加入Vit D后6 h检测1α,25-(OH)D-24羟化酶mRNA表达水平，发现氟骨三醇的作用比骨23 化三醇强10倍，其在细胞内的滞留时间更长，能持久激活细胞内的 15 靶基因。对肾切除大鼠的研究结果显示，本品对慢性肾衰引起的SHPT和骨营养不良有一定治疗作用，且用药剂量低于骨化三醇。 3.10 西奥骨化醇 西奥骨化醇(Seocalcito)是由丹麦Leo Pharmaceuticals Produs 公司研制的第3代新型活性维生素D3类药物，代号为EB1089，分子式为CHO，分子量为454.6，化学结构式见图12，目前已进入30463 临床?期试验。临床前研究表明，西奥骨化醇与VDR有很高的亲和力，抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化的能力是骨化三醇的50 ~ [19]200倍，可用于治疗前列腺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌等。西奥骨化醇还能促进肿瘤细胞凋亡，清除对辐射有耐受性的细胞，同时它增加血清钙、磷浓度的作用较弱，几乎不会引起机体血钙上升，因此在肿瘤治疗过程中引起高血钙或骨骼变化的可能性降低，有望成为新型的抗肿瘤药物。 图11 氟骨三醇 图12 西奥骨化醇 Figure 11 Falecalcitriol Figure 12 Seocalcito 4 研究前景与展望 活性维生素D3及其衍生物——VDRA多为生物制剂，与VDR 16 [20]亲和力很高，不良反应较小，相对比较安全，作为一种细胞循环调 节剂，在免疫调节、预防糖尿病、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞 分化、促进肿瘤细胞凋亡等方面具有巨大的应用价值和发展前景。活 性维生素D3及其衍生物的抗肿瘤信号转导途径众多，机制极为复杂， 对不同来源的肿瘤细胞作用机制也不尽相同，解释其关键环节仍面临 漫长的道路。尽管已有临床研究证明活性维生素D3及其衍生物对多 种疾病有效，但其安全有效的剂量仍需进一步探索。 目前活性维生素D3及其衍生物的研究方向主要是结构的改造和 修饰，使其钙磷调节作用与非钙调作用彻底分离。近年来，C-2取代、 19-失碳、A环修饰、A环和侧链同时改造、非天然构型的活性维生 素D3衍生物的合成及其活性研究非常活跃，众多科学家致力于探索 其构效关系，正进一步开发第4代选择性更强的活性维生素D3类药 物。随着研究的深入，新型活性维生素D3类药物必将在治疗癌症、 老年性痴呆、免疫功能紊乱和心脑血管病等方面得到更广泛的应用。 参考文献 [1] Michigami T. 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