柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶 Sulfasalazine 【其它名称】 柳氮吡啶、柳氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、水杨酰偶氮磺胺吡啶、Gastropyrin、S.A.S-500、salazopyrin、Salaazosulfapyridine、salicylazosulfapyridine、SASP、Sulfasalazinum 【临床应用】 1(主要用于炎症性肠病，即溃疡性结肠炎和Crohn病。 2(可用于肠道手术前预防感染。 3(可用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的治疗。 【药理】 1(药效学 本药是水杨酸与磺胺吡啶(SP)的偶氮化合物，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。在肠道内被细菌分解为SP与5-氨基水杨酸(5-ASA)。SP有微弱的抗菌作用，它在药物分子中主要起载体作用，阻止5-ASA在胃和十二指肠部位吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道微生物使重氮键破裂而释出有效成分。其机制目前认为主要是5-ASA与大肠壁结缔组织络合后，能较长时间停留在肠壁组织中发挥抗菌消炎和免疫抑制作用，减少大肠杆菌和梭状芽胞杆菌，同时抑制肠前列腺素(溃疡性结肠炎患者前列腺素增加)及其它炎症介质(如白三烯)的合成。其抗风湿作用可能与SP抑制肠道中的某些抗原性物质，从而抑制强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程有关。 2(药动学 本药口服后部分在胃肠道吸收，通过胆汁可重新进入肠道(肠-肝循环)。未被吸收部分被回肠末段和结肠的细菌分解为5-ASA和sP，残留部分自粪便排出，也可透过胎盘及经乳汁排泄。5-ASA几乎不被吸收，大部分以原形自粪便排出，但其N-乙酰衍生物也可见于尿中;SP可被吸收并排泄，尿中可测到其乙酰化代谢产物。血清SP及其代谢产物的浓度(20-40μg/ml)与毒性有关，当SP浓度超过50μg,ml时具毒性，此时应减少剂量，避免毒性反应。 【注意事项】 1(交叉过敏 (1)对磺胺药过敏者对本药也过敏。(2)对呋塞米、磺酰基类、噻嗪类利尿药、碳酸酐酶抑制药或水杨酸类药物过敏者，对本药也会过敏。 2(禁忌症 (1)对本药及其代谢产物、磺胺类药物或水杨酸盐过敏(国外资料)。(2)妊娠及哺乳妇女。(3)2岁以下小儿。 3(慎用 (1)血小板、粒细胞减少。(2)肠道或尿路阻塞。(3)6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏。(4)血卟啉病。(5)肝功能损害。(6)肾功能不全。(7)哮喘患者。(8)慢乙酰化者(Slow acetylatorphenotypes)(国外资料)。(9)青少年类风湿性关节炎的全身用药(国外资料)。(10)纤维性肺泡炎(国外资料)。 4. 药物对妊娠的影响 本药可通过血胎盘屏障至胎儿体内，动物实验发现有致畸作用，孕妇禁用。但缺乏充足的人体研究资料。 5(药物对哺乳的影响 本药可分泌入乳汁，对6-磷酸葡萄糖脱氧酶缺乏的新生儿可引起溶血性贫血，故哺乳妇女禁用。 6. 药物对检验值或诊断的影响 本药能干扰氨基马尿酸钠肾脏清除率测定时的化学显色过程，故影响测定的精确度。 7(用药前后及用药时应当检查或监测 (1)治疗前作全血检查，以后每月复查一次。(2)直肠镜与乙状结肠镜检查，观察用药效果及调整剂量。(3)尿液检查，观察有无磺胺结晶(因长期服用可出现尿路结石)。(4)长期用药时应监测肝、肾功能。 【不良反应】 由于本药治疗时间较长，故不良反应较多。 1(过敏反应 可出现发热和皮疹，严重者引起皮肤坏死(Lyell综合征)。 2(呼吸系统 呼吸系统的不良反应不多见。有纤维性肺泡炎的报道，但应与溃疡性结肠炎的症状如发热、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多、肺浸润相区别。这类不良反应一般出现在服药后1-6月内，停药后即可恢复，但也有死亡的报道。对这类患者可用偶氮水杨酰水杨酸类代替。 3(血液系统 本药最需引起注意的不良反应是对造血系统的抑制。(1)可发生血小板减少症(严重者可引起出血倾向)和白细胞减少症(严重者可发生感染)。(2)本药亦可使叶酸吸收减少，引起巨幼红细胞贫血症。(3)对于缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的患者，血细胞溶解的倾向比较严重。(4)也有由于造血系统的损伤致死的报道。 4(消化系统 常见恶心、呕吐、腹部不适，也可出现咽痛、吞咽困难，罕见有胰腺炎、中毒性肝炎及结肠炎加重。对于慢乙酰化代谢的患者，消化系统不良反应的发生率较高。 5(生殖系统 本药可引起男性精子数减少、活动能力下降、畸形比例增高，致使生育力下降或不育。 6(精神神经系统 对某些异常过敏的患者，服用本药可能出现精神神经症状。有报道可出现严重抑郁。 7(泌尿系统 本药所含的磺胺吡啶吸收后可引起排尿困难、结晶尿和血尿。 8(耐药性 有研究发现本药能诱发细菌的耐药性。 9(其它 罕见甲状腺肿大。 [国外不良反应参考] 1(血液系统 本药所致的血液系统不良反应的发生率较低。(1)可见中性粒细胞减少。(2)可发生溶血性贫血。(3)可见白细胞减少。另有用药后出现白细胞增多症的报道，停药后症状消失。(4)有报道长期使用本药大剂量可出现因叶酸不足所致的巨幼红细胞性贫血。(5)罕见粒细胞缺乏症，通常发生于治疗开始后5-12周。其发生认为与免疫有关，而并非药物或其代谢产物的直接毒性作用。(6)有个案报道出现再生障碍性贫血、血小板减少症。 2(心血管系统 有个案报道可出现心动过速、结节性动脉周围炎。 3(精神神经系统 常见的中枢神经系统不良反应有:头痛、眩晕、听力受损、周围神经病变、横贯性脊髓炎、惊厥、失眠、抑郁症、急性感染性多发性神经炎(格林巴利综合征)和共济失调等。也有报道出现幻觉、一过性的脊髓病灶以及嗜睡。还有可能出现更严重但较少见的急性脑病、言语困难、癫痫发作和无菌性脑膜炎。 4(代谢,内分泌系统 有长期大剂量应用本药的患者发生因叶酸不足所致的巨幼细胞性贫血的报道。 5(胃肠道 最常见的胃肠道不良反应有:畏食、味觉异常、恶心、呕吐、腹部不适、胃肠胀气、胃灼热感。也有出现胰腺炎、腹泻及血性腹冯、口腔炎、中性粒细胞减少性小肠结肠炎。大多数反应是轻微的。 6(肝脏 (1)有报道本药可致肝脏毒性，表现为发热、皮疹伴瘙痒、淋巴结和肝肿大，伴白细胞增多、嗜酸粒细胞增多和肝酶升高。(2)可出现肝脏肉芽肿。停药后，肝功能恢复正常，肉芽肿消失。 7(泌尿生殖系统 (1)长期服用本药可导致男性不育症。(2)肾毒性。有个案报道可致肾炎、溶血性尿毒症综合征、中毒性肾病变(表现为少尿、无尿、结晶尿、血尿、蛋白尿)及肾病综合征。也有报道出现双侧肾结石。(3)可导致尿液变色。 8(呼吸系统 有报道可出现肺炎和肺部浸润。表现为干咳、发热和气促，在治疗数周或数月后出现。停药和给予皮质类固醇激素治疗后，症状消失;如果再次用药则又出现。该反应与5-ASA和SP成分有关。 9(皮肤 (1)药疹，可表现为大疱性类天疱疮或混合性药疹。(2)可引起皮疹、瘙痒及荨麻疹。(3)有个案报道可出现皮肤色素沉着。(4)有个案报道可出现多形糜烂性红斑(史-约综合征)及中毒性表皮坏死溶解。故在用本药治疗银屑病时，应警惕可能出现的严重的皮肤不良反应。 10(肌肉,骨胳 有个案报道可致肌病，表现为急性肌肉疼痛及瘙痒性皮疹，见于手臂，躯干和腿部。皮肤检查发现手臂、腿部和躯干有弥漫性的斑丘疹样红斑状皮损;肢端检查发现弥漫性的肌肉触痛，以股四头肌最为严重。 11(免疫系统 (1)有发生系统性红斑狼疮的报道，患者可能表现为发热、关节疼痛、胸膜腔积液、抗核抗体阳性以及心包填塞。停药后症状缓解。(2)过敏反应。(3)可出现继发性选择性的免疫球蛋白A(IgA)不足。该反应可能仅发生于有遗传易感性的患者，但尚需要更多的研究证实。 12(耳毒性 有报道可出现听力丧失和耳鸣。 【药物相互作用】 药物一药物相互作用 1(与保泰松合用时，本药的作用可能加强。 2(与丙磺舒合用可降低肾小管对磺胺的排泌量，使血中磺胺浓度上升，容易引起中毒。 3(与抗凝药、苯妥英钠、口服降糖药、硫喷妥类、甲氨蝶呤等合用时，本药的作用延长，毒性增加，要注意调整用量。 4(利鲁唑有潜在的肝毒性，与本药合用可增加肝脏损害的危险性。至今尚无两者合用的安全性资料。 5(与尿碱化药合用时，可增加磺胺在尿液中的溶解度，促使其排出。 6(与洋地黄糖苷类药物合用时，后者的吸收减少，血药浓度降低，因此须随时观察洋地黄糖苷类药物的作用与疗效。 7(与维生素B12合用时，将影响后者的吸收。 8(抑制肠道菌群的药物(尤其是各种广谱抗菌药物)，可抑制肠道菌群，影响本药在肠内的分解，使本药作用降低。 9(氨苄西林可影响本药的吸收程度，降低其利用度，但对吸收开始时间、峰浓度时间及吸收半衰期和分布半衰期无明显影响(其作用机制不清楚)。两者合用时，应注意观察本药的疗效是否降低。 10(由于络合作用，硫酸亚铁可能干扰本药在体内的吸收。 11(对大鼠进行的体内研究表明，考来烯胺在肠道中可与本药结合，使本药不能被肠道中的细菌分解，故以原形随粪便排出增加。该相互作用在人体内是否发生，尚有待进一步证实。但为避免此相互作用的发生，建议两药服用的间隔时间尽可能长一些。 12(本药与叶酸合用时，后者的吸收减少，血药浓度降低(其机制尚不清楚)。需要同时用药的炎症性肠病患者，胃肠外给予叶酸可避免此种相互影响。 13(与葡萄糖酸钙合用，可导致本药的吸收延迟。 14(本药可诱导细胞色素P450介导的环孢素的代谢，从而降低环孢素的药效。 15(与伤寒活疫苗合用，可降低后者的抗伤寒沙门菌的抗菌活性。故应在最后一次使用本药24小时或更长时间以后再给予伤寒活疫苗。 【给药说明】 1(本药在临床上广泛应用，但由于纯度不高，用药时必须使用含量为95,-97,的产品。 2(服用本药时，尿液可呈桔红色，此为正常现象，不应与血尿混淆。 3(用药期间应保障充足的水分供给。足量的水化作用和尿排出量可防止结晶尿和尿石形成。 4(本药的肛栓剂不良反应较小。 5(遇有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至可每小时1次，使症状减轻。夜间给药间隔不得超过8小时。 6(治疗期间应根据患者的反应与耐药性，随时调整剂量，部分患者可采用间歇治疗(用药2周，停药l周)。如腹泻不改善，可加大剂量。 7(重症炎性肠病患者宜合用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂硫唑嘌呤，以便及时控制病情。 8(小剂量长期应用可防止复发，延长其缓解期。 9(出现皮肤症状及血液紊乱时应立刻停止用药。 10(当每日用量达到或超过4g，或血药浓度超过50μg/ml时，本药的不良反应或毒性反应增多。 11(用药过量的表现:尿痛或排尿困难、血尿、下背部疼痛、嗜睡、腹泻、呕吐及癫痫发作。 12(用药过量的处理:(1)给予抗组胺药或糖皮质激素以控制过敏反应。(2)必要时催吐、洗胃，并使用泻药。(3)给予碳酸氢钠碱化尿液。(4)补液以维持高尿液排出量。(5)监测血清磺胺吡啶浓度以观察恢复进程。(6)必要时进行透析。 【用法与用量】 成人 ?常规剂量 口服给药 初始剂量为每日2-3g，分3-4次服用，吞服勿嚼。无反应时渐增至每日4-6g，症状缓解后逐渐减量至每日1.5-2g，直至症状消失。总疗程可达1年。 直肠给药 (1)重症患者，分别于每日早、中、晚，排便后使用肛栓剂0.5g。(2)中或轻症者，早、晚排便后各用0.5g。(3)症状明显改善后，改用维持量，即每晚或隔日睡前用0.5g。栓剂塞人肛门后侧卧半小时。 灌肠 每日2g，混悬于生理盐水20-50ml中，作保留灌肠，也可添加白芨粉以增大药液的粘滞度。 儿童 ?常规剂量 口服给药 2岁以上，初始剂量为每次5-10mg,kg，每4小时1次;或10-15mg,kg，每6小时1次。病情缓解后改为维持量，每次7.5-10mg,kg，每6小时1次。 [国外用法用量参考] 成人 ?常规剂量 口服给药 1(溃疡性结肠炎:初始剂量为每日3-4g(某些患者可耐受每日6g的剂量)，分次服用。建议从较小剂量开始(每日1-2g)，以减少胃肠反应。如果胃肠反应持续存在，应停药5-7曰，然后再从较低的日剂量重新开始。即使临床症状(如腹泻)已得以控制也应继续用药;若内镜检查疗效满意，可减少到维持剂量，每日2g。 2(类风湿性关节炎:患者对水杨酸盐或其它非甾体类抗炎药反应不佳时可使用本药。(1)给药程序:第l周，0.5g晚上服用;第2周，每次0.5g，每日2次;第3周，早0.5g，晚lg;第4周，每次lg，每日2次。临床改善可于4-12周出现。治疗12周后仍反应不佳的患者，剂量可增加到每日3g。用量大于每日2g的患者，应密切观察疗效和毒性反应。(2)单独使用甲氨蝶呤(MTX)或与柳氮磺吡啶、羟氯奎两者之一合用无效的患者，三联给药有效。给药剂量为:在3个月内氨甲蝶呤用量从每周0.0075g增加到0.0125g或0.0175g,柳氮磺吡啶每次0.5g，每日2次;羟氯奎每次0.2g，每日2次。 3(慢乙酰化者:由于本药在慢乙酰化者有累积作用，故建议每日剂量为2.5-3g。 直肠给药 1(有个案报道，本药1g溶于水中保留灌肠，可成功地缓解直肠和降结肠的活动性溃疡性结肠炎症状。 2(用本药3,的药液灌肠能有效治疗直肠炎、乙状结肠炎和溃疡性结肠炎。 ?肾功能不全时剂量 肾功能受损的患者本药的半衰期延长，从而导致药物蓄积，应减少用量。但文献尚未明确提出减量的具体剂量。 ?肝功能不全时剂量 文献尚未提供肝功能不全患者的具体给药量。只有在严格评估后才可使用本药。 ?透析时剂量 本药及其代谢产物为低分子量，可能促使其在透析时被清除。但文献尚无本药及其代谢产物的透析性的专门报道。 儿童 ?常规剂量 口服给药 溃疡性结肠炎:用于2岁及其以上儿童，初始量每日40-60mg，分3-6次服用;之后给予维持剂量每日30mg,kg，分4次服用。给药剂量应根据患儿的反应和耐受性而个体化。建议的每日最大量为2g。 2(类风湿性关节炎:6岁及其以上患儿，每日30-50mg/kg，分2次平均给药。为避免胃肠道不良反应的发生，建议给药初始剂量应为维持剂量的1/4-1/3，然后每周逐渐增加剂量直到1个月后达到所需的维持剂量。最大剂量通常为每日2g。 【制剂与规格】 柳氮磺吡啶片(1)O.125g。(2)0.25g。(3)O.5g。贮法:遮光，密封保存。 柳氮磺吡啶栓0.5g。贮法:遮光，密闭，在30?以下保存。 灌肠用柳氮磺吡啶散