1_苯基_3_甲基_5_吡唑酮酰化反应的密度泛函研究

1_苯基_3_甲基_5_吡唑酮酰化反应的密度泛函研究 Journa of Fuzhou Unversty Natura Scence Edton lii(liii)Dec. 2009 2009 12 年 月 :1000 , 2243(2009)06 , 0914, 05文章编号 1--3--5-苯基甲基吡唑酮酰化反应的密度泛函研究 ，，，罗灿洲樊 佳王文峰袁耀锋 (，35010)8福州大学化学化工学院福建 福州 摘要: 采用酰化方法对 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮进行合成得到二茂铁基吡唑酮，并用密度泛函方法计算了它的 3 ，. ，1--3-种互变异构体解释了酮式是最稳定异构体的原因同时根据计算得到的分子轨道图推测出 苯基甲 5.--，基吡唑酮的酰化反应位置计算结果得到实验结果验证 : 1--3--5-; ; ; 关键词苯基甲基吡唑酮酰基化二茂铁基密度泛函 : O641. 12: A中图分类号文献标识码 DFT study on the acylation of 1-phenyl-3-methyl ) 5-pyrazolone LUO Can, zhou，FAN Ja，WANG Wen, feng，UAN Yao, fengiY (College of Chemistry and Chemical Engineering，Fuzhou University，Fuzhou，Fujian 35010，8China) Abstract: Ferrocenyl pyrazolones were botained by acylation of 1-phenyl-3-mehtyl-5-pyrazolone，three tautomers1 of-p henyl-3-mehtyl-5-pyrazolone were lsao calculated. The ersults revealed the reasontha t the ketone, f orm was the mstoabslet . The position of acylation of 1-phenyl-3-mehtyl-5-pyrazolone was predicted by theo rbital map，the veracity of perdicted result had been provede xbype rimental result. Keywords: 1-phenyl-3-mehtyl-5-pyrazolone; acylation; ferrocenyl; DFT ,1 , 5, ，吡唑酮化合物已经在生物化学和制药化学领域得到了广泛应用如安替比林和氨基比林都是具 ,6,. ，有止痛和退热功能的药物吡唑酮类化合物由于能形成多种互变异构体而性质不太稳定一般通过两 : N H ，( 1); 种方法克服这个缺点一是把所有 上的 都取代如羟基保泰松和安替比林见图 二是将吡唑酮 ,7,N O . ，，、在 或 原子上酰化酰化的吡唑酮不但稳定还具有新的生物活性如抗病毒植物生长调节和除 ,8, ，、.二茂铁杂环化合物的生理活性近年来也受到高度重视一些化学家已经把二茂铁引入核苷胸腺嘧草 ,9，10,、DNA 、. 啶脱氧核苷磷酸基团嘌呤等生物活性基团研究其抗氧化和抗癌等生理功能本研究通过对 ，，.吡唑酮的酰化将二茂铁基团引入吡唑酮环期待目标产物具有更高的药物活性 1 图 吡唑酮衍生物的结构 Fig. 1 The structures of somaze olponyer derivatives ，1 ，1-吡唑酮通常由取代肼和乙酰乙酸乙酯反应得到因此 位往往带有取代基如本研究所合成的 苯 -3--5-1). 2 N、4 5 O. (C 基甲基吡唑酮见图 此时能酰化的位置只剩下 位的 位的 以及连在 位上的 从文献 ,11 , 13, Ca(OH)，4 4 ，，C ，C H 报道来看在碱性条件下比如加入 总是酰化在 位的 上原因是 位 上的 原子 2 ,6，14,，C . O . 酸性较强碱性下容易脱去形成 负离子而酰基化中性条件下酰化则主要发生在 上生成酯但 收稿日期: 2009, 06 , 23 : 1982 , )，，; : .(，作者简介罗灿洲男硕士生通讯联系人王文峰副教授 : (JA07017); ( 2006J0112)基金项目福建省教育厅科研资助项目福建省自然科学基金资助项目 ,15，16,2 . N 也有报道表明 位的 也能发生酰基化本文采用量子化学计算讨论了吡唑酮的互变异构问题和酰 ，.化位置问题从微观结构层次解释了目前已知的实验结果 1实验部分 1. 1 主要仪器和试剂 . . 实验中所有使用的化学试剂均为分析纯红外光谱在傅立叶变换光谱仪上测试得到核磁共振谱在 400 .兆核磁共振仪上测试得到 1. 2量子化学计算方法 B3LYP 6 , 311G*，采用密度泛函的 方法在 . Gaussian03 . 水平优化所有体系全部计算用 软件包完成 1. 3合成路线 2 . 合成路线见到图 所示 2 3 5 图 二茂铁基吡唑酮 和 的合成路线 Fig. 2 The styhnetic route ofef rrocenyl pyrazolone 3 and 5 1. 4合成方法 1)1--3--5-1，，Edaravone). ,17,，80% ，(苯基甲基吡唑酮俗名依达拉奉的合成参照文献合成得率 白 色 ，127, 128? .晶体熔点 2)(2)(4). ，,18,二茂铁甲酰氯和二茂铁丙烯酰氯的合成从二茂铁出发参照文献经多步合成反应得 ，，.到使用前制备随后使用 3)-1--3--5-3). 2. 3 g(10 mmlo) 50 mL (二茂铁甲酸苯基甲基吡唑酚酯的合成二茂铁甲酰氯用 干燥二 氯甲 ，1. 74 (g10 mmlo)1，12h. NaCl ，烷溶解加入 依达拉奉 室温下搅拌 反应完成后将烧瓶内溶液依次用饱和 水 、5% NaOH ，HCl ，( ) 溶液溶液和水洗涤除去副产物 和二茂铁甲酸剩余的有机相二氯甲烷溶液用 无水硫 . ，，(60 , 90 ? ): 酸镁干燥干燥后蒸除二氯甲烷剩余液体进行柱层析洗脱剂为石油醚乙酸乙酯 1 = 8? 1()，R= 02. 0()，1. 6g ，41% ，137, 138? ;H体积比展开剂与洗脱剂相同得红色晶体 产率 熔点 f NMR(CDCl，400M Hz)? 2.4 2(s，3 H)，4. 10 , 4.9 4(m，9 H)，6. 24(s，1 H)，7. 38 , 7.5 3(m，5 H); IRδ 3 , 1 65. 31，H: C (KBr) v: 3 472()，3 084，2 900，1 745，1 561，1 507 cm ; CFeN OH 理论值为宽峰 21 1 82 2 4.7 0，N 7.2 5; 65.3 1，H 4.6 8，N 6. 76.C 实验值为 4)1355). 2. 56 (g10 mmlo)50 mL ------(二茂铁丙烯酸苯基甲基吡唑酚酯的合成二茂铁丙烯酰氯用 干 ，1. 74 (g10 mmlo)，2 h，，燥二氯甲烷溶解加入 依达拉奉室温下搅拌 反应完成后将烧瓶内溶液依次用饱 NaCl 5% NaOH 、，HCl ，( 和 水溶液溶液和水洗涤除去副产物 和二茂铁丙烯酸剩余的有机相二氯甲烷溶 ). ，，(60 , 90 ? ): 液用无水硫酸镁干燥干燥后蒸除二氯甲烷剩余液体进行柱层析洗脱剂为石油醚乙酸 = 8? 1()，R= 045. ( )，1. 9g ，46% . 125, 126乙酯 体积比展开剂与洗脱剂相同得红色晶体 产率 熔点 f 1 ? ; H NMR(CDCl ，400M Hz)? 2. 32, 2.3 8(s，3 H) ，4. 20 , 4. 56 ( m，9 H)，6. 07 , 6. 11 ( d，J = 15. 6δ 3 Hz，1 H)，6. 19(s，1 H)，7. 32 , 7.6 3(m，5 H)，7. 76 , 7.8 0(d，J = 15. 6H z，1 H); IR (KBr) v: 3 448(宽 , 1 69.8 8，H 6. 88，N: C 2 924，2 853，1 733，1 611，1 561，1 505 cm ; C)，FeN O , C H理论值为H 峰 23 2 0 2 2 6 14 5.6 2; 70.1 0，H 6.6 5，N 5. 29.C 实验值为 2结果与讨论 2. 1 1--3--5-()苯基甲基吡唑酮依达拉奉互变异构研究 3 1)). ，，((依达拉奉有 种互变异构体见式从表面上酚式应当最稳定因为只有这种结构中五元环才 ，. .有芳香性但实验已显示酮式才是最稳定的结构依达拉奉的化学名称显然也是按照酮式结构来命名的 ，3 3.，酮式最稳定的原因目前尚不明了所以先对 种异构体进行了全优化计算结果见图 (1) 3 1--3--5-3 图 苯基甲基吡唑酮 种互变异构体的结构式和相对能量 Fig. 3 The structures aneladti vre energies of three tautome1rs-p hoenf yl-3-mehtyl-5-pyrazolone . 3 ，，计算结果显示酮式的能量确实最低与实验结果一致种结构中只有在酮式中上面的吡唑环与下 ，; 面的苯环才是共平面的此时苯环与吡唑环形成一个大共轭体系而氨基式和酚式中这两个环均不能共，30?，. 平面两个环平面的夹角都大约为 所以苯环和吡唑环不能形成大共轭体系显然这是酮式最稳定的 . ，N2 H5 C10 H10 ，; 主要原因在氨基式中上的 原子与 上的 产生排斥导致吡唑环和苯环不能共平面在酚 ，O C6 H6 0. 230 nm. ，式中羟基 上的孤对电子和 上的 原子互相排斥排斥后的原子间距离是 如果吡唑环 和 ，O 0. 230 mn，. H 苯环保持共平面则 和 原子间距离将大大小于 势必形成较强的排斥作用现在需要解 释酮 ，H6 0. 222 mn，O H6 式中羰基氧上也有孤对电子它和 原子间距离为 为什么羰基 原子和 原子却不会 产生排?斥 3 sp，已知羟基氧肯定是 杂化的但羰基氧是什么杂化形式则很少 2 ，sp. ，报道普遍认为应是 杂化对吡唑酮的计算表明该分子中的羰基 sp O ，p ( 氧是 杂化因为 上孤对电子占据的是一个未杂化的 轨道该轨 2 C , O 4 sp)，; O 道垂直于 键如图 所示如果是 杂化则 的两对孤对电 2 sp, O .(C )子都占据 杂化轨道该轨道不垂直于 键 3 ，sp sp，众所周知杂化的原子电负性比 杂化的大如同炔基碳电 ()，负性比烷基碳电负性大一样炔氢有酸性即源于此所以羰基氧电负 . ，性大于羟基氧更高的电负性容易使电子云收缩使电子不易失去所 ; ，O 以它的电子云更不容易与别的原子的电子云产生排斥另外羰基 H6 . ，的孤对电子与 原子指向不同也不容易引起排斥本研究认为这是 41--3--5-图 苯基甲基吡唑 H6 酮式结构中羰基氧原子不与 原子排斥而能使上下两个环保持共平 HOMO , 2 酮的 轨道 .面的主要原因 HOMO2 of 1phenyl3----ig. 4F 2. 2 依达拉奉酰化位置的量子化学计算研究 mehtyl-5-pyrazolone 1--3--5-O ，N 苯基甲基吡唑酮的互变异构体中虽然以酮式为最稳定但是酮式结构中 原子和 原子上都 H，. 4 4 C H ，H没有 不能被酰化只有 位的 原子上有 原子但是许多实验事实表明只有在强碱夺去 位的 4 4 ，C ，，原子的前提下 位 才能酰基化而本实验没有采用碱性条件位也不可能被酰化所以本实验中依达 . ，. 拉奉不可能以酮式结构被酰化依达拉奉的氨基式和酚式结构中氨基和羟基都可以被酰化按照常规判 ，N ，; O . ，，断氨基式肯定酰化在 上生成酰胺酚式肯定酰化在 上生产酯但酰化反应是一个亲核反应理 (HOMO HOMO, 1) ，论上说应该是前线轨道中主要是 或 电子密度大的位置优先被酰基化所以先计算了 ，5 .这两种结构的前线 π 轨道图结果如图 所示 图 5 氨基式(左)和酚式(右)中的前线 π 轨道图 Frontier orbitals of NH , form(left) and OH , form(right)ig. 5Fπ 5 O ，N，O ; N 图 结果显示氨基式前线轨道中 上电子密度大于 应当酰化在 上酚式前线轨道中 上电 O，N . ，.子密度大于 应当酰化在 上这个结果与常规判断刚好相反这种现象可以用共振论进行解释 ，O ，O ; N ，根据共振论观点氨基式中由于 上带负电荷所以酰化在 上酚式中由于 上带负电荷所以 N . (6)，O N , 0. 38酰化在 上计算得到的电荷布居数图 证实了共振论观点氨基式中 和 的电荷数分别是 , 0.1 1，O O , 0. 15 , 0. 25，N N; N 和 电子密度明显大于 酚式中 和 的电荷数分别是 和 的电子密度明显 O. O .，，大于 由于氨基式比酚式稳定依达拉奉主要以氨基式形式被酰化结果是 原子被酰化生成酯 6 图 氨基式和酚式异构体的共振杂化 Fig. 6 The resonancesN Ho f, form andO H , form ofd aeravone 2. 3 依达拉奉酰化位置的实验确定结果 ,6,Maruoka. ，N O 对依达拉奉进行苯甲酰化得到了 端和 端酰化产物经过比较红外光谱和核磁共振 ，O .谱容易确认本文合成得到的是 端酰化产物 3结语 . ，依达拉奉的酮式结构中由于上下两个环能保持共平面所以是最稳定的异构体但酮式异构体中没 H ，. O N，有可以酰化的 原子所以依达拉奉应当以氨基式结构被酰化氨基式结构中 的电子密度大于 所 O . .，以酰化在 原子上得到一个酯该理论推测得到了实验结果的确认 :参考文献 ,1,，，，. 1--3--2--5-,J,. ，2007，24 (7): 30 ,赵剑锋徐丽敏雷玉平等苯基甲基吡唑啉酮衍生物的合成化学与生物工程 31. ,2,，，. 1，3--4--5-,J,. ，二甲基酰基吡唑酮二烃基锡抗癌配合物与单核苷酸作用的研究药学学报宁美英李庭芳李青山 2002，37(6): 433, 436. ,3,Pégurier C，Collart P，Danhaive P，et al. Pyrazolone mehtylamino piperidine derivatives as novel CCR3a ntagonists,J,. Bioorg Med Chem Le，200tt7，17: 4 228, 4 231. ,4,Golebiowski A，TownesJ A，Laufersweiler M J，et al. The development of mnoocyclic pyrazolone basedc ytokine synthesis in- hibitors,J,. 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