阿尔兹海默症

阿尔兹海默症 β-淀粉样蛋白------Aβ神经纤维缠结------NFTs β-淀粉样蛋白前体蛋白------APP CaMK-? 乙酰胆碱------Ach 活性氧类------ROS ApoE 胆碱乙酰转移酶------ChAT 乙酰胆碱酯酶------AchE 长时程突触增强效应------LTD 高度磷酸化Tau蛋白------PHF-Tau N型乙酰胆碱受体------nAchRs N-甲基-D-天冬氨酸受体------NMDA 甲肾上腺素------NE 5-羟色胺------5-HT 环氧合酶-2抑制剂-----COX-2Is 老年斑------SP 环氧合酶------COX 神经生长因子------NFG 因德国医生阿尔茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名 罗纳德?里根的 美国第49、50届总统， 曾经是好莱坞华纳兄弟电影公司的著名演员。 有传言说里根需要依靠提示卡片才能完成演讲，会在白宫会议中打瞌睡。 记者招待会上的含糊不清的回答。 有几次都无法认出某些自己的家庭成员 。 里根总统的病因分析 遗传——里根总统的母亲死于AD。 个人应激模式 里根总统在一个酗酒和经济窘迫的家庭环境中长大 ; 巨大的工作压力; 经历了许多躯体创伤 。 里根两大贡献 一是极大地提高了公众对这种病的认识; 二是使人们敢于公开谈论这种疾病。 妇女患病率约 3 倍于男性。目前在世界范围内约有 1500 万人罹 患 AD，65 岁以上老年人中 AD 发病率以每年 0.5%的速度稳定增加，85 岁以上老 年人则以每年 8%的速度增长。 美国每年用于 AD 的财政花费竟高达 600 亿美元。 家族性 Alzheimer 病(FAD)约占 AD 患者的 1%以下，为常染色体显性遗传， 病人的一级亲属尤其女性患病风险高，常在 70 岁前发生 AD，但遗传素质也受多 种因素的影响，例如，双胞胎之一于60 岁发病，姊妹也可能 80 岁才发病或因其 他疾病死亡时未发生 AD。 二、症状 典型临床现: ?记忆障碍:学习新知识或信息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷。 ?认知能力下降:失语症，失用症，失认症，大脑高级整合功能障碍，如，组织，先后序列及抽象思维能力障碍等。 ?病程特点为缓慢起病，进行性认知功能下降，造成明显的社会或职业的功能障碍，与以往相比呈现功能水平明显下降。 ?生理功能上肌张力增高，肌体屈曲，病程呈进行性，一般经历8,10年左右，最后发展为严重痴呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而导致死亡。 AD的病理特征: ?β淀粉样蛋白(Aβ)沉积所形成的老年斑(SP)。 ?细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFTs)。 ?脑皮层和海马区神经元细胞丢失。 神经病理机制1 大量神经元被破坏，导致乙酰胆碱(Ach)含量减少和胆碱乙酰化酶活性降低，使胆碱能投射通路中的胆碱能神经元的选择性丧失。其它神经核团如蓝斑和中脑缝核的神经元病损后，可分别导致去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)的缺失。神经元的丧失及神经递质的缺乏导致记忆和认知功能障碍等。 神经病理机制2 β淀粉样蛋白(Aβ)，在细胞基质沉淀后有很强的神经毒性作用，Aβ是β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的酶解产物，在正常生理条件下，APP由a-分泌酶裂解成可溶性的αAPPs蛋白，不产生Aβ成分;极少部分APP在胞质溶酶体经β分泌酶、γ分泌酶作用裂解为Aβ。 神经病理机制3 神经纤维缠结是AD的另一病理特征，它是由对称螺旋丝在神经元内互相缠结而成，是由高度磷酸化Tau蛋白(PHF-Tau)组成。Tau蛋白是一种微管蛋白相关蛋白，在细胞中促进微管形成和维持微管的稳定性。但在神经纤维缠结中，Tau蛋白被异常磷酸化，失去了结合微管蛋白的能力，使微管的形成和稳定性发生障碍，是神经纤维缠结产生的主要原因。目前研究发现AD患者脑脊液中PHF-Tau水平较高。 病因1 1、胆碱能神经元损伤机制:乙酰胆碱(Ach)是一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach与其受体(AchR)结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶(AchE)水解成胆碱和乙酸。Ach的含量会随着年龄的增加而下降，而老年痴呆患者下降至70,一80,。 ChAT和AchE活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经生长因子(NFG)的合成与释放。Aβ沉积会增加AchE表达，在AD患者的大脑中神经纤维缠结和SP内AchE活性显著升高，造成Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致Aβ的沉积和NFT形成，产生恶性循环的Aβ毒害作用。因此，抑制AchE的活性，对AD症状的缓解，能起到一定的积极作用。 2、Aβ的神经毒性机制:SP的主要成分是含39—42个氨基酸残基的Aβ，Aβ是由该蛋白前体(APP)降解所产生。有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑Aβ仅有极少量表达，低浓度的Aβ对未分化、不成熟的神经元有营养作用;而在神经退行性AD大脑中Aβ异常表达，高浓度的Aβ对已分化的、成熟的神经元有毒性作用。 2、Aβ的神经毒性机制:当APP基因或早老素基因PS-1产生突变后，将导致APP经β分泌酶和γ分泌酶裂解作用增加，Aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP。Aβ的神经毒性的分子机制包括:?炎症反应:聚集的Aβ引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应;?氧化应激作用:聚集的Aβ直接或间接引起神经元反应性活性氧(ROS)增高，造成神经元氧化损伤;?破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起Tau蛋白过磷酸化。 3、tau蛋白过磷酸化机制:tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性。正常状态下人体内tau蛋白的磷酸化,去磷酸化水平维持一定平衡状态，当tau蛋白过磷酸化形成双螺旋丝及NFT而沉积于脑中导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。tau蛋白的过磷酸化与Aβ有密切的关系，Aβ的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，造成Ca2+超载，而Ca2+可以激活CaMK,II进一步导致tau过度磷酸化。 神经元纤维缠结(NFT)—— NFT的超微结构是双股螺旋细丝，其化学成分主要是异常磷酸化的Tau蛋白。 4、氧化应激作用机制:氧化应激在AD发病中起重要作用,发生在脑神经元和组织损伤之前，包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和DNA氧化作用增强。目前，氧化损害机制尚不清楚，可能与活性氧类(ROS)物质、过渡金属铁铜离子等氧化还原作用、激活环绕SP的胶质细胞及线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的AD致病基因(APP、ApoE及P,基因)在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关。 5 、金属作用机制:金属铁、铝、铜、锌等可改变AD患者的金属代谢、氧化还原作用及促进Aβ聚集作用。Cu2+对Aβ的聚集表现出双向的调制作用:在微酸性pH下，诱导Aβ聚集，而在中性及碱性pH下，则强烈抑制Aβ聚集。Cu,，是具有氧化还原活性的金属离子，Aβ可以通过与Cu2+相结合，将Cu2+还原为Cu+，同时将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著的氧化损伤。 6、 Ca2+调节作用机制:Aβ在质膜上形成通道可使膜电势降低，而膜电势降低能增加Ca2+流动，Ca2+通过Aβ形成的通道向内流动，使得细胞内钙离子([,a2+]i)升高，引起[,a2+]i超载。[,a2+]i超载一方面损伤氧化磷酸化，另一方面导致钙依赖性ATP酶的超常活动。结果导致细胞的能量不足甚至耗竭，细胞结构和功能破坏，影响长时程突触增强效应(LTD)，突触可塑性下降。更为严重的是[,a2+]i超载反过来影响APP的代谢，加速APP裂解产生更多的Aβ，形成恶性循环。 四、诊断 病理改变: 皮质萎缩 老年斑(SP) 神经元纤维缠结(NFT) 颗粒空泡变性(GD) 平野小体(HB) 神经元减少 美国马萨诸塞州总医院和匹兹堡大学发明的四维空间大脑影像检测系统，首次使老年痴呆症的诊断获得突破性进展。其具体做法是将荧光标记的物质通过血管打入试验动物体内，发现正常动物在短短的20分钟内可将荧光物质排出体外。而具有老年痴呆症的动物因为荧光物质可以与脑中的淀粉样蛋白结合而无法及时排除荧光物质。 遗传相关因素: 遗传性AD大多在<60a发病，与编码APP、早老素-1、早老素-2等蛋白基因的突变有关。早老素-1基因突变可影响APP的加工，使Aβ生成增加，同时能与糖原合成酶激酶的相互作用 发生改变，导致tau蛋白过度磷酸化，形成老年斑和神经纤维缠结。 散在性AD和某些家族性AD: 血脂代谢紊乱在,,的发展中起着重要作用。载脂蛋白,基因异常，尤其是载脂蛋白,-4等位基因频率明显增高，影响胆固醇的储存、转运和代谢，造成高胆固醇血症，增加AD的发生率。 推测: 血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化，降低脑血流量，从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性，同时高胆固醇血症可能影响神经细胞的淀粉样前体,β蛋白的代谢，加速AD的沉积，导致神经元变性，加速AD的发病过程。 五、药物治疗 临床上常用的治疗策略有:(1)增加脑内乙酰胆碱(Ach)浓度的药物; (2)促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物; (3)减少Αβ的产生或促进其降解的药物。 药物治疗(1)-针对神经递质的药物 一、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEIs) : 1.1他克林 毒扁豆碱是经典的胆碱酯酶抑制剂，应用后可增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，提高中枢胆碱能活性，改善AD患者的症状。但随治疗时间延长，疗效反而减弱，且有副作用，因而应用有限。 他克林(tacrine)(四氢氨基吖啶，THA)或是中枢神经系统的强抗乙酰胆碱酶药。又因结构上的原因还能提高乙酰胆碱释放及延长突触前胆碱能神经元活性，自Summers等报道他克林治疗17例AD，14例的认知缺陷明显改善后，引起学者们更多的研究。Davis等8篇他克林治疗AD的报道。4篇肯定了他克林的疗效，AD患者的认知功能有改善;但另4篇观察结果认为他克林治AD的效果可疑或无效。结合其他作者的研究结果，Davis等认为他克林治疗AD时，用量要充足，每天160mg。但仅1/4的患者能耐受此剂量。判断是否有效则应观察30周。治疗从小剂量开始，40mg/d，用6周，第6周增至80mg/d，第13周起，120mg/d，第19周起160mg/d。副作用是恶心、呕吐、转氨酶升高、灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中，均应检测肝功能。 他克林 多奈哌齐 1.2多奈哌齐(donepezil) :商品名,安理申。能抑制突触后膜的AchE对Ach递质的水解作用，增加Ach的浓度，从而增加胆碱能神经传导活性，达到治疗目的。 卡巴拉汀 石杉碱甲 1.3卡巴拉汀(Rivastigmine):商品名,艾斯能。又名利凡斯的明。其一方面可抑制AchE提高胆碱功能，另一方面在早期阶段可通过影响APP的代谢，减少Aβ产物的生成，从而减弱Aβ对神经系统的毒性作用。 1.4石杉碱甲(Huperzine A) :商品名，哈伯因。可有效缓解AD患者的记忆减退，与现在常用的AchEIs相比具有较小的外周胆碱能的不良反应。另外，其具有防止细胞发生过氧化反应，减少Aβ沉淀，防止因谷氨酸盐、缺血引起的细胞毒性和凋亡。 1.5加兰他敏(Galantamine) :商品名，洛法新。一方面可抑制AchE提高胆碱功能，另一方面是通过活化N型乙酰胆碱受体(nAchRs)，正面调控nAChRs，增强Ach生理功能。 加兰他敏 1.2盐酸乙酰-L肉碱:作为一种Ach前体具有神经和线粒体保护作用(线粒体代谢异常可导致神经损伤)，能主动透过血脑屏障，转化为Ach,还有膜稳定作用，并能提高神经生长因子水平 盐酸乙酰-L肉碱 药物治疗(2)-突触后用药 2.1作用于NMDA受体的盐酸美金刚胺:商品名,美金刚。它是一弱的NMDA受体拈抗剂，不影响NMDA受体的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情况下可保护兴奋性毒性物质对细胞的损害。 盐酸美金刚系一种特异非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是目前唯一用于AD治疗的NMDA受体阻滞剂。NMDA受体阻滞剂盐酸美金刚(简称美金刚)是FDA批准的第1个用于治疗中、重度AD的药物。 盐酸美金刚主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，通过与NMDA受体作用降低背景噪声，使谷酰胺信号恢复至正常生理状态，从而改善学习和记忆功能。国外的临床试验提示能够改善阿尔茨海默病患者的认知和日常生活能力。 盐酸美金刚 2.2氯贝胆碱:氯贝胆碱(氨甲酰甲胆碱)为高选择性乙酰胆碱受体激动剂，可显著提高乙酰胆碱系统的活性。但它不通过血脑屏障，需在腹壁等处置药泵，或通过导管给予脑室内注射。治疗后患者的记忆、情绪、行为、学习和生活自理能力可显著改善。部分患者有恶心，少数有抑郁。 氯贝胆碱 五、药物治疗(3)-Aβ形成抑制剂 3.,降胆固醇药物:高胆固醇饮食不但影响Aβ代谢，而且对细胞内APP表达水平有影响，对Aβ、SP形成起促进作用。因此，控制血胆固醇可有效减少Aβ的产生及积累。 3.2非甾体抗炎药物:目前多选用环氧合酶-2抑制剂(COX-2Is)，临床常用药物如:布洛芬、双氢麦角胺(商品名:喜得镇)、吲哚美辛(商品名:消炎痛)。 非甾体抗炎药物可通过改变γ分泌酶活性，从而减少Aβ的产生，也可通过抑制环氧合酶(COX)，具有消炎、解热的功能。 布洛芬 吲哚美辛 吲哚美辛 双氢麦角胺酒石酸盐 (商品名:喜得镇) 3.3 雌激素:17一β雌二醇具有抑制Aβ生产的作用，Baker等把20例女性AD患者分成两组，一组给予17-B雌二醇0(10 mg,d，另一组给予安慰剂，第8周末，激素治疗组血浆Aβ1-40水平明显下降。 Tang等随访长达5年的1124例绝经后妇女发现，服用雌激素者降低产生老年性痴呆的危险性30%,40%，服用者156例中仅6%产生老年性痴呆，而未服用者968例中16%患老年性痴呆。 17一β雌二醇 3.4金属螯合剂: 氧化还原性的过渡金属铁铜离子与SP及NFT有关。Cu2+,Cu+可能与Aβ通过金属酶样作用，Fe3+,Fe2+通过芬顿反应(Fenton Reaction)参与体内自由基的形成。研究显示，铁螯合剂去铁胺町阻止Aβ的形成及减轻其神经毒性作用。 药物治疗(4)-抗氧化剂 降低AD患者大脑内的氧化水平是预防AD发展的有效途径之一，已有一些抗氧化剂实验性地应用于AD的预防或治疗研究。如:维生素E、维生素C、艾地苯醌、褪黑素及银杏叶提取物。 4.1 司来吉兰(Selegiline):为选择性、不可逆性单胺氧化酶P 抑制剂，可减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神经细胞变性，减少线粒体自由基，具有神经保护作用。长期服用可防止和延缓神经细胞变性。有效剂量10mg/d。主要不良反应为体位性低血压。 司来吉兰为选择性MAO—p抑制剂，能抑制多巴胺的降解，减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神经细胞变性，减少线粒体自由基，具有神经保护作用。长期服用可防止和延缓神经 细胞变性。它的代谢产物可抑制多巴胺的再摄取，这些作用可加强脑中多巴胺能，而达到治疗震颤麻痹的作用。目前主要用于 Alzheimer病和忧郁症。 司来吉兰 4.2维生素E :具有抗氧化作用，可降低脂质过氧化，提高海马细胞对缺血的耐受;大剂量口服，可抑制和清除海马CA1区Aβ的沉积，产生延缓衰老的作用。 维生素C 4.3维生素C: 抗氧化剂:可以保护其它抗氧化剂，如维生素A、维生素E、不饱和脂肪酸，防止自由基对人体的伤害。 褪黑素 艾地苯醌 4.4艾地苯醌 艾地苯醌的作用机理:艾地苯醌能激活线粒体呼吸活性，其对具有传递电子功能的复合体?(NADH-泛醌还原酶)复合?(FADH-泛醌还原酶)复合体?(泛醌-细胞色素C还原酶)均有作用;改善脑缺血的脑能量代谢;改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加;抑制脑线粒体生成过氧化脂质;抑制脑线粒体膜脂质过氧化所致的膜障碍;有效的抗氧化剂, 是大脑细胞内自由基清除者 4.5褪黑素(ginko bilobi):为内源性抗氧化激素，能促进体内多种抗氧化酶的活性，直接清除自由基或协同抑制自由基的产生;同时还能干预APP的加工，减少Aβ的形成，抑制Aβ的集聚，减少Aβ的沉积，使其易于被机体吸收或降解，从而抑制Aβ的神经毒性作用。 五、药物治疗(5)-脑细胞代谢激活剂 脑细胞代谢激活剂:主要包括神经营养因子、吡拉西坦(脑复康)、茴拉西坦(三乐喜)、胞磷胆碱、三磷腺苷(ATP)、细胞色素C等。这类药物能促进大脑皮层细胞的氧、糖、核酸、脂质、蛋白质代谢，提高腺苷酸激酶活性和氮奥ATP/ADP 的比值，并能扩张脑血管，改善脑的血液循环，增强患者的反应性、兴奋性和记忆力，对,,的认知障碍及部分精神症状有不同程度的改善。 吡拉西坦;用大剂量吡拉西坦(脑复康)治疗可能性大的AD，观察1年。结果证 明大剂量吡拉西坦(脑复康)可延缓AD患者的病情发展，对改善命名、远和近记忆有较大作用。 茴拉西坦 奈非西坦 吡拉西坦 五、药物治疗(6)-钙离子拮抗剂 6.1双氢吡啶类 钙离子拮抗剂: 常用药有尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪(商品名:脑益嗪)等。 尼莫地平(尼莫通)是二氢吡啶类钙通道阻滞剂第2代新药，原先用于治疗和预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍等。后因发现钙离子水平升高与大脑老化和痴呆有关，故而推断阻断钙进入神经元的药物应能减少或推迟老年人脑功能的丧失。动物实验表明，该药在神经元中是一种强的钙拮抗剂。它作用于神经元依赖性L型钙通道上的双氢吡啶受体，使细胞内钙离子浓度降低，促进受伤神经元的再生，增强衰老动物中枢神经系统可塑性，改善学习和记忆能力。在临床治疗中，尼莫地平(尼莫通)对高血压、AD所致的记忆障碍有明显疗效。但其确切机制尚未阐明。 尼莫地平 6.2利嗪类 盐酸氟桂利嗪 盐酸桂利嗪 7.1免疫治疗:Lombardo等对AD的神经元细胞注射Aβ抗体，老年斑和神经元的形态发生了可逆性改变，最早出现在注射后4d，最晚见于32d。从而认为老年斑被清除后，神经元的形态改变可以被自行纠正，直接改善认知功能。被动免疫治疗虽较主动免疫治疗安全，但是其需要反复注射，价格昂贵;尤其是制备的单克隆抗体属于异源蛋白，可能出现的过敏反应也值得考虑。 7.2姜黄素(Curcumin):从姜黄属的姜黄中提取的一种多酚类化合物，分子中含有酚基和醌基基团。因姜黄素呈现黄色颜色，其广泛地用作天然色素及食品添加剂。另外，姜黄素还具有较好的生理活性作用，其毒性低，化学稳定性好，具有抗氧化、抗炎、清除自由基、降血 脂、抗肿瘤、抑制血管增生、保肝等药理作用。近年来姜黄素对AD的预防及治疗作用受到 极大的关注。