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黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究

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黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究 新疆医科大学 硕士学位论文黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究 姓名:赵文惠 申请学 位级别:硕士 专业:药剂学 指导教师:高晓黎 2009-04 摘 要 黄体酮乳膏经皮给 药制剂的研究 研究生:赵文惠 导师:高晓黎 教授 摘 要 目的:测定黄体酮在三 种植物油中的平衡溶解度、制备工艺研究、质量标准研究、研究黄体酮乳膏剂与胶 囊剂在大鼠体内的药物动力学和相对生物利用度、考察局部用药安全性及初步稳定 性,研制黄体酮乳膏经皮给药制剂。方法:1.HPLC法测定黄体酮的平衡溶解度。应 用单因素试验筛选黄体酮乳膏...
黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究
黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究 新疆医科大学 硕士学位论文黄体酮乳膏经皮给药制剂的研究 姓名:赵文惠 申请学 位级别:硕士 专业:药剂学 指导教师:高晓黎 2009-04 摘 要 黄体酮乳膏经皮给 药制剂的研究 研究生:赵文惠 导师:高晓黎 教授 摘 要 目的:测定黄体酮在三 种植物油中的平衡溶解度、制备工艺研究、质量标准研究、研究黄体酮乳膏剂与胶 囊剂在大鼠体内的药物动力学和相对生物利用度、考察局部用药安全性及初步稳定 性,研制黄体酮乳膏经皮给药制剂。:1.HPLC法测定黄体酮的平衡溶解度。应 用单因素试验筛选黄体酮乳膏的基质组成;用正交试验优选乳化剂;2.采用HPLC测 定乳膏剂中黄体酮含量,制定质量标准;3.通过加速试验和长期试验考察制剂的初 步稳定性;4.采用酶联免疫法测定大鼠血清中黄体酮药物浓度,用DAS程序计算药 物动力学参数;5.采用2黄体酮乳膏对新西兰白兔进行皮肤急性毒性实验、皮肤刺激 性试验对健康豚鼠进行皮肤过敏试验。结果:1.黄体酮在辛葵酸甘油酯的平衡溶解 度为45.53μg/ml,在红花油的平衡溶解为16.46μg/ml,在橄榄油的平衡溶解度为 15.37μg/ml。2.优选确定黄体酮乳膏的处方组成。3.确定制剂的质量标准,用高效液 相色谱法进行有关物质的检查和含量测定,未发现其他甾体;选铝管为黄体酮乳膏 的包装。4.在室温和加速条件下观察,样品的各项指标均无明显变化;5.黄体酮 乳膏体内药动学行为符合一室开放模型,体内吸收血药浓度平稳,维持1-2天释放, 与对照组相比,AUC值有显著性差异,生物利用度明显增加,相对生物利用度为 353.7。6.2黄体酮乳膏对新西兰白兔未引起急性毒性反应,对新西兰白兔完整皮肤和 破损皮肤无刺激性反应对豚鼠完整皮肤无致敏作用。结论:1.HPLC适用于黄体酮的 平衡溶解度的测定;2.黄体酮乳膏剂的处方组成稳定、合理、外观色泽光亮、质地 细腻、涂展性好;3.制剂的质量标准可行,质量可控,并且定量方法分离度好, 灵敏度高;4.制剂的初步稳定性良好,为处方工艺及包装材料的可行性提供依据; 5.与黄体酮胶囊相比 黄体酮乳膏的药物动力学参数呈现明显的长效缓释特征。应可 成为安全长效且使用方便的制剂。6.局部应用黄体酮乳膏是安全的,对完整皮肤不 产生刺激性、过敏性和急性毒性;关键词: 黄体酮乳膏;平衡溶解度;制备工艺; 质量标准;药物动力学; —1— 新疆医科大学医学硕士学位论文 Study on theTransdermal Drug Delivery Preparation for Progesterone Cream Postgraduate:Zhao Wenhui Supervisor:Gao Xiaoli Prof. Abstract Objectives: To determine equilibrium solubility of Progesterone in three kindVegetable oil,study on the preparation technology and quality standard To study thepharmacokinetics and relative bioavailability of the progesterone cream and capsule in rats.To test the safety of the localized administration and the preliminary stability. To developthe Transdermal Drug Delivery preparation of progesterone cream. Method: 1. HPLC wasestablished to determ the equilibrium solubility of the progesterone. The monofactor testwas used to select the bases of the progesterone cream the orthogonal test was used tooptimize emulsifying agent. 2. To determine the content of progesterone in theprogesterone cream by HPLC and set up the quality standard of progesterone cream.3. Tostudy the premliminary stability of the progesterone cream by the accelerated test and thelong-term test. 4. The concentration of the progesterone in the rats serum was mensured bythe ELISA.The DAS software was used to calculate pharmacokinetic parameters. 5. The2 progesterone cream was tested the acute cutaneous toxicity experiment and skinirritation experiment were smeared on the alba-New Zealand rabbits and the skin allergyreaction was performed in guinea pigs. Result: 1. the equilibrium solubility ofprogesterone in Octyl and Decyl Glycerate was 45.53μg/ml,which in safflower oil was16.46μg/mlwhich in Olive oil was 15.37μg/ml. 2. The prescription composition of theprogesterone cream was maked certain. 3. The quality criteria of the progesterone creamwas setted up. With the content of the progesterone and its related substance wasdetermined other Steroids were not detected by HPLCthe aluminium-pipe was selectedto the packed material of the progesterone cream. 4. on the normal and acceleratedconditionthe indicaters of the progesterone cream didn’t change significantly. 5. Theresults indicated that the Plasma concentration -time curves for Progesterone cream andProgesterone capsule fit one compartment open model after applied to the rats. the plasmaconcentration in the rat of the progesterone cream was relased and maintain in the 1-2days . there was significant difference in AUC between cream and capsule which —2— Abstractsuggested that cream had Higher bioavailability than capsule the relative bioavailability is353.7. 6. The 2 progesterone cream hadn’t the acute toxicity and irritation to the intactor damaged skin of the alba-New Zealand rabbits and hadn’t allergy - inducing to the skinof guinea pigs.Conclusion: 1. The HPLC can be applied to the determine of theequilibrium solubility of the progesterone 2. The prescription of the progesterone creamwas stable proper and its outer appearance color was bright its coating malleability wasgood. 3. The quality standard of the preparation was feasible and controllable and theresults showed that the quantitative analysis had the good resolving power and the highsensibility 4. The preliminary stability of the preparation was sound which providedevidence for the feasibility of the technology and packing materials 5. Compared with theprogesterone capsule the pharmacokinetic parameters of the progesterone creampresented significant slowing releasing characterit should be safe long-acting andconvenient. 6. The local application of the progesterone cream was safe and no irritationallergia and toxicity to the intact skin.Key words: progesterone cream equilibrium solubility preparation technology study quality standard pharmacokinetics —3— 中英文缩略词对照表英文缩写 英文全名 中文译名 ERT Estrogen replacement therapy 雌激素替代疗法 激素替代疗法 HRT Hormone Replacement Therapy (雌,孕激素合用) HPLC High performance liquid chromatography 高效液相色谱法 PC Progesterone cream 黄体酮乳膏 YMX YiMaXin 益玛欣 TDDS Transdermal drug delivery system 经皮给药系统 TTS Transdermal therapeutic system 透皮治疗系统 ELISA Enzyme-linked immunosorbent assays 酶联免疫吸附法 液相色谱-质谱联 LC-MS liquid chromatography-mass spectrometry 用技术 气相色谱-质谱联 GC-MS Gas chromatography-mass spectrometry 用技术 GC Gas chromatography 气相色谱法 学位论文独创性说明 本 人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的成果。据我所知, 除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成 果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确的说明并表示 谢意。 研究生签名: 时间: 年 月 日 学位论文版权授权 本人完全了解新疆医 科大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门 或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于赢利目的的少量复制 并允许论文进入学校图书馆被查询。有权将学位论文的内容编入有关数据进行检索, 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后使用本规定。研 究生签名: 时间: 年 月 日导师签名: 时间: 年 月 日 新疆医科大学医学硕士 学位论文 前 言 黄体酮Progesterone,又名孕酮、助孕素、孕烯二酮,为一种 21 一 碳甾体天然孕激素。内源性黄体酮是在卵巢、睾丸、肾上腺、胎盘和中枢神经系统的神经胶质细胞中,在黄体生成激素LH的作用下,由孕二醇转化而得。内源性黄体酮可使子宫内膜从增生期转化为分泌期,从而促使子宫内膜成熟、剥脱并维持月经周期:黄体酮还可使子宫做好接受胚胎植入的准备,在妊娠早期可稳定子宫内膜并起保胎作用,是妊娠成功所必需的1-3。 黄体酮广泛应用于黄体功能不全,体外授精后,经前综合征、继发性闭经,激素补充疗法hormonereplacementtherapy,HRT中,在激素补充疗法中,给与雌激素的同时,必须长期连续或在月经后期同时给与孕激素,以避免子宫内膜的过度增生,降低因单用雌激素所引起的绝经后妇女患子宫内膜癌的风险,且能更好地预防骨质疏松与牙周疾病。而黄体酮是体内存在的成分,在孕激素类药物中副作用最小,因此,在 HRT 中口服天然黄体酮制剂有着极大的临床需求。随着 HRT 的更广泛应用,黄体酮的临床应用价值会越来越大4。 外源性黄体酮分为合成与天然黄体酮两大类。由于一些合成的孕激素在体内有过量雄激素样作用,因此临床上应用时首选生理性孕激素。特别适用于绝经前后妇女,因为生理性激素能持久为绝经后妇女作激素替代治疗。生理性黄体酮用于激素替代疗法(HRT) 具有不抵消性激素使高密度脂蛋白增加和心血管病降低的优点5。 ,黄体酮除了在妇科外,也应用于非妇产科疾病中,如输卵管结石、肾绞痛、胆总管结石与胆绞痛、前列腺增生症、食管癌等疾病的辅助治疗6-7。 黄体酮可从植物甾醇如薯预皂苷配基经化学反应合成。1934 年黄体酮首先合成出售,其与内源性黄体酮结构组成完全相同,统称天然黄体酮。天然黄体酮为白色或类白色粉末,无臭、无味,分子量 314.47,熔点 128 到 132?,脂溶性很强,在 37?水中溶解度仅为 2mg/L,在氯仿中极易溶解,在乙醇、乙醚、植物油中溶解8。 由于黄体酮特殊的理化性质,即黄体酮因溶解度很低仅为2mg/L,体内吸收差,且口服后存在强的首过效应,可在体内多个组织代谢,半衰期极短仅为数分钟,生物利用度很低且患者个体差异较大,临床上一般作为肌注使用。但黄体酮在治疗中常需长期给药,肌注给药给患者带来了极大的不便,且黄体酮注射剂为油溶液,注射后疼痛,长期给药也会使给药部位产生萎缩,所以克服黄体酮的吸收差与代谢问题,已成为黄体酮应用中的关键问题9。 黄体酮作为一种天然孕激素,在临床上应用广泛,因黄体酮需长期应用,克服黄体酮口服后的首过效应和广泛的代谢问题,以及改善黄体酮生物利用度低问题成 —4— 前 言为目前国内外研究的重点。因此近年来不断探索其他的给药途径 经研究证实,黄体酮经皮下、直肠、阴道给药后均可被吸收10。药物透皮吸收为理想的零级动力学过程。在激素的透皮吸收研究中发现甾体激素比其他激素易于透过皮肤11 黄体酮是甾体激素 黄体酮注射剂的临床不良反应6及它的分子量、理化性质、用药量也都表明黄体酮有可能成为理想的透皮给药的药物,透皮吸收是被动吸收过程12 黄体酮在临床应用比较广泛具有重要的临床应用价值。但目前临床多以注射剂或口服制剂给药这种全身用药方式具有明显不良反应研究高选择性作用于子宫内膜、对其它组织影响较小、不良反应更少的黄体酮制剂是克服该药全身用药不良反应的研究方向13。 经皮给药系统transdermal drug delivery system TDDS是指在经皮肤给药后,药物迅速穿进皮肤,进入血液循环而起全身治疗作用的控释剂。TTS 系统具有超越一般给药方法的独特优点,可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏,且皮肤间层还有储存作用,使药物浓度曲线平级,避免了“峰谷现象”,提供可预定的和较长的作用时间,维持稳定持久的血药浓度,毒性和不良反应小,使用方 便。经皮给药系统以其独特的优点,成为近年来国内外医药工作者的研究热点,发展迅速。研究中的经皮制剂有膏药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴片、膜控型贴片、微乳、脂质体、包合物、前体药物与低共融物等14。 透皮给药制剂(经皮给药系统)是目前国际重点开发内容之一 其成果不断涌现上市产品不断增多它还可以与缓释制剂、前体药物、控释制剂及靶向制剂相结合形成更新的透皮缓释制剂、透皮前体药物、透皮控释制剂、透皮靶向制剂使之成为第三代药物制剂重点开发的给药系统15。药物透皮吸收临床应用领域发展最快最具有临床应用价值当属透皮控释制剂。它将药物透皮吸收临床应用推向崭新的台阶。真正吻合了现代药剂发展的节拍,达到专属性强、定向、定位、便利、稳定、安全、副作用小的特点16。此外,如果其可用现代经皮给药方法代替传统的注射方法 将广泛地节约医疗资源:不需要专业的医护人员注射;减少一次性注射用品的丢弃对环境造成的污染和浪费;避免针头共用造成的疾病传染等。总之 经皮给药系统可使患者受益且给药方便具有良好的社会效益和经济效益其发展前景广阔市场潜力巨大,值得继续研究17 。 黄 ”和体酮乳膏作为一种经皮吸收制剂,可避免口服给药可能发生的肝脏的“首过效应胃肠道灭活、可维持恒定的血药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用、延长作用时间,减少用药次数、通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体间的差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。该制剂在国外广泛的应用于绝经及更年期综合征的治疗,能够减轻绝经及更年期妇女的各类症状,即潮热、烦躁焦虑、内心不安、记忆力减退、胸闷及皮肤张力下降、干燥、变薄等。国外的同类产品有 Progesta Natural Liposomic Progesterone Cream、progesterone Liposomal Skin —5— 新疆医科大学医学硕士学位论文Cream Fem Cream Pro-Gest Cream Pro-Gest Body Cream、Women’s Balance Cream、Pro-Fem Progesterone Cream 等18-27 。但目前国内尚未见黄体酮乳膏的报道。 本课题研究目的是开发黄体酮乳膏经皮吸收制剂,由于黄体酮的溶解度低,为了防止黄体酮由于未充分溶解导致黄体酮乳膏在放置过程中主药析出的现象发生,拟通过处方前研究考察黄体酮在三种油溶剂中的平衡溶解度,根据黄体酮在三种油溶剂中的平衡溶解度确定各种油溶剂的用量,确保黄体酮乳膏的含量均匀性;拟单因素试验筛选黄体酮乳膏的基质组成,用正交试验优选乳化剂,同时以外观性状、离心试验、耐热试验、耐寒试验、pH 测定为评价指标确定乳膏的最终处方与制备工艺;用放大三批的供试品建立黄体酮乳膏的质量标准,在此基础上,进一步考察黄体酮乳膏的稳定性为制剂的开发奠定基础;为指导临床用药剂量,对黄体酮乳膏和黄体酮胶囊进行在大鼠体内的药物动力学研究,对其相对生物利用度进行考察;为考察皮肤局部用药安全性,对黄体酮乳膏进行皮肤急性毒性实验、皮肤刺激性试验、皮肤过敏性试验。通过上述试验对该新制剂的开发研究奠定基础。 实验仪器与材料1(仪器 上海光学仪器六厂生物显微镜 XSP-3CAI,恒温恒湿培养箱 HH-500SD(重庆市 (重庆市永生实验仪器厂) LC-20AB永生实验仪器厂) 强光照射试验箱 SHH-100GD ; ;高效液相色谱仪、SPD-M20A 检测器(日本岛津);Waters 2690 高效液相色谱仪、Waters2487 紫外检测器;高速低温离心机(SIGMA2-16K);美国伯乐公司酶标仪model550;离心机 TGL-16B上海安亭科学仪器厂;电子天平(北京赛多利斯天平有限公司)电热恒温水浴锅 DK-S22 型(上海精宏实验设备有限公司);pH 计 FE20梅特勒—托利多仪器有限公司;KQ3200 超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);2(药品与试剂 黄体 酮对准品(中国药品生物制品鉴定所提供,20041205);黄体酮 原料药,陕西汉江药业股份有限公司,批号 20041221);辛葵酸甘油酯浙江建德市千岛精细 ;橄化工实业有限公司,食品级,20071202;红花油(新疆塔原红花有限责任公司)榄油(青岛海逸宏基健保食品有限公司);甲醇(美国天地公司,色谱纯);泊洛萨姆 407(德国 BASF 公司,20080312);氮酮(天津市福晨化学试剂厂,分析纯,20061218);二甲基硅油(自贡晨光药业有限公司,药用级,;天然 VE(德国 Cogin )公司,药用级);硬脂酸聚烃氧(40)酯(南京威尔化工有限公司,药用级);甘油(湖南尔康制药有限公司,药用级 20080118);丙二醇(湖南尔康制药有限公司,药 —6— 实验方法与结果用级 20071206) 孕酮 ELISA 试剂盒 ; (美国 Adlitteram Diagnostic Laboratories 公司提供) 黄体酮胶囊 ; (商品名益玛欣,国药准字 H20041902标示量 50mg,批号 20080424,浙江仙琚制药股份有限公司)。3(动物 Wistar 大鼠,体重 250,320g;新西兰白兔雌性体重 2.0 ,2.5 kg;豚鼠 30 只,雌性体重(300 ?20g) 动物均由新疆医科大学实验动物中心提供许可证号: ; 2003-0001)。 实验方法与结果1(黄体酮的平衡溶解度测定处方前研SYXK(新 究1.1 色谱系统适用性条件 色谱柱:Waters SymmetryShieldTM RP 18 150mm×4.6mm,5μm 流动相:甲醇-水65?35 检测波长:245nm 流速:1ml/min柱温:25 ?。在上述色谱条件下黄体酮的保留时间为 14.56min,色谱图见图 1 a b 图1 对照品(a)与样品(b)色谱图1.2 标准曲线的制备1.2.1 储备液的制备 精密称 5ml 的容量瓶中,加甲醇溶解,并稀释至刻度,摇匀,取黄体酮标准品 10mg 置 得 2mg/ml 的原液;从原液中精密吸取 1ml 原液置 10ml 容量瓶中,加甲醇稀释至刻度,得 200μg/ml 的储备液。1.2.2 标准曲线的绘制 精密吸取黄体酮的储备液 0.3ml、0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0 ml、2.5ml 分别置于10ml 的容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得到浓度分别为 6.
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