[汇总]口服含屈螺酮或左炔诺孕酮避孕药物女性的静脉血栓的风险

[汇总]口服含屈螺酮或左炔诺孕酮避孕药物女性的静脉血栓的风险 口服含屈螺酮或左炔诺孕酮避孕药物女性的静脉血栓的风险 以英国全科医疗研究数据库为依据的巢式病例对照研究 LianneParkin,seniorlecturerinepidemiology, KatrinaSharples,seniorlecturerinbiostatistics, RohiniK Hernandez,epidemiologist, SusanSJick,director 摘要 目的 研究口服含屈螺酮或左炔诺孕酮的复方避孕药患者发生非致死性特发性静脉血栓栓塞的风险 方法 巢式病例对照研究 条件 英国全科医疗研究数据库 研究对象 没有静脉栓塞危险因素的15-44岁的妇女，从2002年5月至2009年9月开始口服含有30μg雌激素和屈螺酮或者左炔诺孕酮的复方避孕药。病例组为第一次诊断为静脉血栓栓塞的妇女;四个对照，通过年龄，有记录信息的持续时间和全科医疗随机选择匹配病例组。 主要结果测定 通过条件logistic回归得出比数比和95%的可信区间;通过泊松回归得出年龄标化后的相对发病率指数。 结果 61例特发性静脉血栓栓塞和215例对照病例进入研究。在病例对照分析中，当前使用含有屈螺酮的避孕药的患者比使用含有左炔诺酮的患者患非致死性特发性静脉血栓栓塞风险高3倍;根据体重指数调整的比数比为3.3(95%的可信区间1.4到7.6)。进一步研究显示转诊，诊断，首次使用者，使用时间，转换偏倚都不能解释这个结果。当前口服屈螺酮避孕药妇女的粗发病率为23.0(95%可信区间13.4到36.9)每100000妇女年。而口服左炔诺孕酮避孕药的为9.1(95%可信区间6.6到12.2)每100000妇女年。年龄标化的发病率比为2.7(1.5比4.7)。 结论 研究证明含有屈螺酮的复方口服避孕药致静脉血栓栓塞的风险高于含有左炔诺孕酮的复方口服避孕药。 简介 2002年，一系列的病例报道引起人们对新近上市的含有30μg雌激素和一种新型孕激素，屈螺酮的口服避孕药引起静脉血栓栓塞的风险的关注。1这些报道显示包含新型的孕激素去氧孕烯，孕二烯酮(第三代药物)和醋酸环丙孕酮比含有传统的左炔诺孕酮的药物有更 2-7高的发生静脉血栓的风险。. 8-11自2002年，数个研究表明口服含屈螺酮避孕药患者存在发生静脉血栓栓塞的风险。然而，这种新型口服避孕药是否比含左炔诺孕酮制剂风险性高仍不得而知。为了满足市场后监督承诺，两行业建立了队列研究，报道了在口服屈螺酮和其他避孕药妇女中相似的发生静 89脉血栓栓塞的风险。然而，在一项研究中，对照组定义模糊且可能包含了口服含高风险致 8静脉血栓栓塞的避孕药。在第二项研究报道口服含左炔诺孕酮妇女静脉血栓栓塞的发生率 9不仅与使用屈螺酮的妇女相似，并且与口服其他未知避孕药的妇女相似。如果对照组口服了其他高风险的避孕药，那么后者的结论与预期相矛盾。另外两项研究发现服用屈螺酮的风 10 11险比左炔诺孕酮略高。在一项丹麦的注册队列研究中，相对危险度为1.64(95%的可信 10区间1.27到2.1.)。荷兰的一项以全人群为基础的病例对照研究报道了比数比为1.7(95%可信区间0.7到3.9) 所有这四项研究包含了一些非特发性病例(有其他已知的静脉血栓栓塞高危因素的妇女)。这些风险因素的存在不仅影响了妇女情况发展的几率，而且也影响了为她们开避孕药处方的决定。因为在这些人群的研究中包含了这些有风险因素的妇女，所以使得出有根据的 12因果推论更为困难。此外，没有排除有引起该疾病的其他风险因素的妇女也削弱了结果的 13真实性。由于这些因素，在药物安全性的研究中使用的普遍方法是建立在对没有该疾病主 12要风险因素的人群研究的调查基础上。因此我们做了巢式病例对照研究来评价当前口服含有屈螺酮的避孕药相对于口服含有左炔诺孕酮的避孕药的引起非致死性特发性静脉血栓栓塞的风险。 方法 我们对口服含30μg雌激素和屈螺酮或者左炔诺孕酮的复发避孕药的妇女进行了一项巢式病例对照研究。研究建立在英国全科医疗研究数据库数据的基础上。之前的数个口服避 3 5 7孕药和静脉血栓栓塞的研究均使用了这个数据库。它包含了英国超过三百万妇女的全科医疗记录的信息，包括了人口统计学数据和处方药的细节，医学诊断，住院和死亡信息。 队列研究的确认 因为屈螺酮最先与2002年4月在英国上世，我们将研究日期限制在这天以后。我们确定所有的妇女在2002年5月1日到2009年9月30日(研究时期)之间至少接受了一次30μg雌激素结合屈螺酮或者结合左炔诺孕酮的口服避孕药的处方。 我们排除了有静脉血栓栓塞风险因素病史的妇女，和其他可能影响使用口服避孕药的情况，比如既往静脉血栓栓塞史，癌症(除外非黑色素瘤)，慢性肾功能衰竭，心肌梗死，卒 中，其他心血管疾病，接受治疗的高血压和高血脂症，?型糖尿病，溃疡性和其他结肠炎，系统性红斑狼疮，风湿性关节炎，强直性脊柱炎和其他脊椎病，银屑病性关节炎，囊胞性纤维症，注射毒品和凝血缺陷。 为了避免比较不同口服避孕药妇女组的静脉血栓栓塞的风险，这项队列研究只包含了在2002年5月1日后开始使用研究的口服避孕药的妇女(这包含了之前从未口服避孕药的妇女，也包含了之前服用过，中断以后重新开始服用药物的妇女)。我们排除了那些在研究阶段只服用研究避孕药，而在2002年5月1日前连续口服避孕药的妇女。我们将第一张研究口服避孕药的处方时间定在2002年5月1日之后，作为进入队列研究的时间。 为了评估妇女在队列研究中多年使用的屈螺酮或者左炔诺孕酮口服避孕药，我们的研究时间为第一次处方的时间到最后一次处方的时间再加上45天。如果任意一个周期的结束之后到下一周期开始的时间不超过100天，我们认为这是连续使用研究的口服避孕药的一个周期中的一部分。 潜在病例和对照组的确定 我们在不知道妇女服用某一特定的研究用的避孕药的情况下，在探查潜在病例和挑选对照组的过程中执行每一步骤。 病例 我们在妇女进入队列后，利用同样的读操作和牛津医疗信息系统规范从电脑记录中确定有记录的静脉血栓栓塞的妇女(深静脉血栓或者肺栓塞)，如同之前建立在全科医疗研究数据库 3 5 7的研究中的运用。我们排除了那些没有抗凝治疗记录的，和那些在索引日期后继续服用避孕药的妇女，因为这些妇女诊断静脉血栓栓塞的有效性不确定。我们将诊断为静脉血栓栓塞的日期作为索引日期。如果妇女在索引日期时年龄为15到44岁并且是当前使用研究用的口服避孕药，那她们是合适的潜在病例。我们定义当时使用者为接受处方并且使用至索引日期或者在这日期内的30天的妇女。我们把当前使用作为相关暴露，因为当妇女使用口服 14避孕药时及一旦停用回到正常的基线水平时，会增加静脉血栓栓塞的风险。如果要进入该研究，有药物信息的使用的记录至少在索引日期前维持一年。我们定义当前使用阶段为连续使用口服避孕药至索引日期阶段。这个阶段包括使用一种口服避孕药或者使用多种避孕药，当一名妇女在没有停药的情况下调整一种药物至另一种药物。 两名研究人员，不知道暴露状态的情况下，独立评估了潜在病例的电脑化医疗记录以鉴定出在索引日期前暂时有静脉血栓栓塞风险因素的妇女。我们排除了在索引日期前三个月中 有妊娠史，手术史，重大外伤史或者长期不能移动的妇女。如果评论员意见则不一致需要再讨论并且最终达成共识。 对于其余的潜在病例(最初确定的42例)，我们取得了出院总结或者门诊的临床通讯的复印件(因为在英国，没有主诉的深静脉血栓病人越来越多的在门诊接受治疗15)以决定其中可以确定静脉血栓栓塞诊断妇女的比例以及没有其他主要静脉血栓栓塞风险因素的妇女的比例。 对照 我们从研究组中随机选择合适的病例组成四组对照，并根据年龄(2年内)，数据记录年数和全科医疗配对。每个病例的索引日期作为她对照组的索引日期。病例中，潜在组必须是目前正在使用研究的口服避孕药并且必须在索引日期前有至少一年的医疗信息记录。两名研究人员，在不知道暴露状态的情况下，独立评估潜在组的电脑记录。对照组受同样的排除标准。 统计分析 我们在病例对照分析中运用条件logistic回归计算比数比和95%的可信区间。主要分析评估了目前服用含有屈螺酮的避孕药相对于服用含有左炔诺孕酮的避孕药引起的非致死性特发性静脉血栓栓塞的风险。为了做根据使用口服避孕药史(第一次使用或者既往周期使用)的分层分析，我们也做了非配对的分析，但是通过校正出生年份和有医疗信息记录的时间和校正全科医疗聚类分析的标准差说明了配对设计。我们运用了链式方程插补体重指数和吸烟 16-18状况的缺失值;我们运用了100个插补获得了一个小数位的稳定。在插补模型中的变量是配对变量(出生年份和有信息记录的持续时间)，结果(深静脉血栓，肺栓塞或者对照)，口服避孕药的种类(屈螺酮或左炔诺孕酮)和协变量((体重指数的对数值)，索引日期的年龄，吸烟状况，目前使用抗抑郁药，静脉曲张史，在当前周期前使用口服避孕药史，目前周期使用避孕药时间和此周期是否使用一种以上口服避孕药)。 这个分析模型中探索的潜在的混在因素是体重指数(作为一个连续变量)，静脉曲张史，吸烟状况(非吸烟者，目前吸烟者，既往既往吸烟者)和抗抑郁药物的使用。我们也探寻了目前周期使用口服避孕药持续时间的效果。我们在所有模型中保留了体重指数的调整;如果其他变量是重要的预测指标或者他们的加入会改变口服避孕药种类关联的比数比10%以上， 19我们也会包含这些变量。对主要分析，我们提供了了完整病例以及插补的数据分析。我们所有的分析运用了Stata11.0。我们运用Stata11.0和Episheet计算发生了吧和年龄标化的率 20比。 结果 通过电脑记录，我们确定了65个静脉血栓栓塞的病例。我们向42名妇女索要出院证明或者门诊医疗记录，收到了31份信息。在这信息的基础上，我们排除了四名妇女。一名妇女有一次贵要静脉血栓，病因被认为是解剖学异常;其余三名妇女存在静脉血栓栓塞的先兆条件(抗磷脂综合症，重大创伤，长时间制动)。此外，有两名妇女的资料不全，我们无法判断诊断(一例为深静脉血栓，一例为肺栓塞)是否在客观的测试后得出或者有诱发事件发生。在这项研究中，我们包含了61个病例;27例单独诊断深静脉血栓，34例有肺栓塞。 表1总结了61个病例和215个对照个体的特点。病例组的平均年龄为32.2岁，对照组为31.8岁。在这些有体重指数的妇女中(病例组的93%，对照组的86%)，病例组中35个(61%)，对照组中的57(31%)体重指数?25。病例组的中位体重指数为26.1(19.1-45.7)，对照组为23.3(17.3-43.2)。34名妇女的体重指数缺失(病例组4例);她们中的5名(均为对照组)吸烟情况不明。那些体重指数缺失的病例更易得深静脉血栓，相对于肺栓塞(病例组)，多为左炔诺孕酮避孕药的使用者，多使用抗抑郁药物，更年轻，更多为第一次使用口服避孕药。病例组目前吸烟的比例略小于对照组。3个病例和9个对照案例有静脉曲张史。相对于对照组，病例组更多为目前使用抗抑郁药物。 表2显示了主要分析的结果。17个病例(28%)和26个对照案例(12%)是目前使用口服屈螺酮避孕药。在包含所有病例和对照的配对分析中，未校正的比数比是3.2(95%可信区间1.5-7.0)。体重指数校正过的比数比是3.3(1.4-7.6)。利用静脉曲张史，吸烟情况和抗抑郁药物使用史(任何抗抑郁药物或者分别为三环类或非三环类抗抑郁药)的进一步校正后影响不大，比数比是3.1(1.3-7.5)。在利用这些因素和目前使用避孕药的持续时间校正的模型中，比数比为3.2(1.3-7.6)。通过插补缺失数据分析的比数比略高于从完整病例分析(排除缺失体重指数的病例和对照组)中得出的比数比。 我们在交互作用项的模型中估算了确认的和未确认的病例的关联。在经过体重指数校正后，经确认的病例的比数比为4.0(0.9-16.5)，而未确认的病例为3.0(1.0-8.5);交互作用的P值为0.8。经过进一步抗抑郁药物使用的校正，经确认和未确认的病例的比数比分别为3.4(0.8-14.9)和3.4(1.2-10.1)。 我们分别调查了肺栓塞和深静脉血栓的风险;肺栓塞(经体重指数的校正)的配对比数比为2.1(0.8-5.6)。未校正的深静脉血栓(建立在10组不一致的病例对照基础上)的配对比数比为8.6(1.8-41.6)。经体重指数校正后甚至得出了更高的比数比且可信区间加大，提 示在这个小的组中调查的不可靠性。 我们还做了配对分析以调查服用屈螺酮避孕药的患静脉血栓栓塞相对于服用左炔诺孕酮的额外风险是否因年龄而不同(,35岁，?35岁);从交互作用模型获得年轻妇女的比数比为3.7(1.3-10.7)而年长妇女的为2.8(0.7-10.7);交互影响的P值为0.7。进一步经过是 0.6-10.2);P值为0.6。否使用抗抑郁药物校正的比数比分别为4.1(1.4-12.2)和2.4( 表1 病例和对照组的特点。除去状态，数值为数字(百分比) 特点 病例组 对照组 未经校正的配对比数比 (n=61) (n=215) (95%可信区间) 平均(标准差)年龄(年份) 32.2(7.2) 31.8(7.4) - 体重指数分类(kg/m2): ,20 2(3) 27(13) 0.4(0.1-1.7) 20-24.9 20(33) 101(47) 1.0 25-29.9 20(33) 42(20) 2.4(1.2-4.8) ?30 15(25) 15(7) 5.5(2.1-14.0) 不详 4(7) 30(14) 0.7(0.2-4.4) 静脉曲张史 3(5) 9(4) 1.2(0.3-4.4) 吸烟状况: 目前吸烟 11(18) 47(22) 0.7(0.3-1.5) 既往吸烟 9(15) 39(18) 0.7(0.3-1.5) 不吸烟 41(67) 124(58) 1.0 不详 0 5(2) - 目前药物使用情况: 安定 0 1(,1) - 任何郁药 7(11) 11(5) 2.5(0.9-7.1) 三环类抗抑郁药 3(5) 2(1) 5.1(0.8-30.4) 非三环类抗抑郁药 4(7) 9(4) 1.6(0.5-5.0) 氨甲环酸 2(3) 0 - 14个(23%)病例和36个(17%)的对照在此次使用口服避孕药之前没有使用口服避 孕药的记录。我们做了一个分析，调查是否使用含屈螺酮口服避孕药增加的静脉血栓栓塞的风险与此用药前有口服避孕药史存在关联(之前未用药，之前至少使用过一次)。在首次使用妇女中，用匹配因子和体重指数校正的交互作用模型的未配对比数比为8.6(1.7-42.8)。在之前使用过口服避孕药的妇女中，相应的校正的比数比为2.4(1.1-5.2)。交互作用的P值为0.17。 我们也做了配对分析以研究是否目前使用屈螺酮避孕药的妇女增加的静脉血栓栓塞的风险与既往使用有关，因为之前该产品已经推荐上市。我们选择了2007年1月1日为截止日期，让足够的多年使用这两种避孕药的妇女累积起来。我们发现在2007年1月前后风险上升。第一阶段的交互作用模型的比数比(经体重指数校正)为2.2(0.5-9.2)，第二阶段的为4.1(1.4-11.8);交互作用的P值为0.5。 6个病例和17个对照在目前使用口服避孕药的过程中，使用超过一种以上口服避孕药。当我们排除这些妇女，校正后的配对比数比为3.2(1.1-8.7)。转换后经体重指数校正，而不是排除这些妇女，得到相似的结果;比数比为3.6(1.4-9.0)。 我们发现318825名符合队列研究条件的妇女。该队列研究包含了73853名多年使用30μg雌激素和屈螺酮的复方口服避孕药的妇女和482229名多年使用30μg雌激素和左炔诺孕酮的妇女。目前口服屈螺酮避孕药的粗发生率为23(95%可信区间13.4-36.9)每100000妇女年，口服左炔诺孕酮避孕药的粗发生率为9.1(6.6-12.2)每100000妇女你那。年龄校正后的发生率比为2.7(1.5-4.7)。 讨论 在本研究中，目前口服屈螺酮避孕药的妇女发生非致死性特发性静脉血栓栓塞的风险是口服左炔诺孕酮避孕药妇女的3倍。病例对照分析中配对比数比(经体重指数校正)为3.3(95%可信区间1.4-7.6)，队列研究中经年龄校正的发生率比为2.7(95%可信区间1.5-4.7)。 研究的优势和缺陷 本研究有几项优势。首先，我们在队列研究中有可能鉴定了所有潜在诊断为非致死性静脉血栓栓塞的病例，因为在英国门诊、急诊和住院患者的信息都送至全科医生处，有助于全科医疗数据库的医疗机构被训练记录这些门急诊就诊和入院的患者相关的诊断。其次，选送和诊断偏倚似乎并不能解释我们的结果，因为服用屈螺酮避孕药的妇女风险增加也很明显的体现在仅限制于肺栓塞的病例的分析中，这些患者病情严重使任何关于使用新口服避孕药的患者存在潜在选送差异的可能很小。第三，所有的病例和对照，医疗史的信息和口服避孕 药和其他药物的处方均来自于医疗记录，这样就避免了回忆偏倚。妇女的体重指数也来自于这些记录，而不是妇女自己报道。对照组和病例组一样来自于全科医疗数据，并在多年医疗信息记录的数目上得到匹配，确保了信息的质量和持续时间的可比性。另外，记录信息的持续时间长(平均10年)，确保了综合医疗和避孕史的确认。第四，我们将研究限制于那些目前使用从她们的全科医生那得到屈螺酮或左炔诺孕酮避孕药的妇女。一些目前用药的妇女被排除在研究外，因为她们从其他来源比如计划生育诊所取得避孕药，在被排除组中屈螺酮避孕药相对于左炔诺孕酮避孕药致静脉血栓栓塞的风险会不同，这会干扰我们的结果。第五，不可能存在将主要结果根据年龄，体重指数，吸烟，其他药物使用，基础医疗状况混杂的情况:我们排除了有主要引起静脉血栓栓塞的危险因素的病例和对照，对照组根据出生年份匹配病例组，我们在分析中研究了可能的混杂因素。我们运用了多重插补方法插补缺失的体重指数和吸烟情况的数据;尽管这个方法假定数据的缺失是随机的，不可忽略的对估算的比数比造成一定影响的机制是不存在的。 我们没有静脉血栓栓塞家族史的信息，但是这个危险因素在两组中的流行病学差异不可能大到可以解释增加三倍的风险。因此我们的结果不能解释为选择性地为有更高静脉血栓栓塞风险的妇女开具更新产品。最后，为了比较相似的妇女组，我们限制研究的对象为屈螺酮上市后新开始使用口服避孕药的妇女。我们没有发现证据表明目前使用屈螺酮的妇女包括短期使用或者首次使用比目前使用左炔诺孕酮的妇女有更高的静脉血栓栓塞风险。21此外，与屈螺酮相关的明显增加的风险在经过使用时间校正后仍然增加;即使在第一次使用和既往使用过的妇女中风险仍然明显增加，在屈螺酮引进后的时间里风险比以后数年低(如果妇女可能是首次使用，那么屈螺酮的风险高于左炔诺孕酮)。当我们考虑到药物的转换，点估计也高于3.0。 病例数相对小是本研究的主要缺陷，不可避免的限制我们层分析中估计相对危险的准确性，这体现在大范围的95%的可信区间上。虽然如此，在分析中通过年龄，诊断的确定性，避孕药使用史和病程得到的点估计稳定于使用屈螺酮避孕药患静脉血栓栓塞是使用左炔诺孕酮的两倍到三倍风险。而且，本研究的结果与其他同样从英国全科医疗数据库获得信息的大型研究的结果非常相似。22 表2 目前使用口服避孕药和静脉血栓栓塞 口服避孕药中的孕病例 对照 未校正匹配的比数比校正匹配的比数比(95%激素 (n=61) (n=215) (95%可信区间) 可信区间)* 多重插补分析+: 左炔诺孕酮 44 189 1.0 1.0 屈螺酮 17 26 3.2(1.5-7.0) 3.3(1.4-7.6) 完全病例分析++: 左炔诺孕酮 42 154 - 1.0 屈螺酮 15 22 - 2.9(1.1-7.4) *经体重指数校正作为连续变量。 +插补缺失的体重指数和吸烟情况。 ++通过描述经体重指数校正的完全病例分析，显示了多重插补的效果;含有缺失体重指数的病例和对照从完全病例分析中被排除。 我们并有获得所有可能病例的出院证明或者门诊临床医疗记录，但是我们获得这些信息的妇女均确诊患静脉血栓栓塞，其中只有4例被认为是非特发性。这确保了这项研究中所有的妇女是真实的病例。尽管一些我们没有获得额外信息的妇女可能有条件或者事件促使了她们发生静脉血栓栓塞，这个比例可能很小，就算有的话，包含这样的妇女，也只可能使相对风险变得更小。在任何情况下，我们发现确诊病例的风险上升。 此话题中已知 含有去氧孕烯，孕二烯酮和醋酸环丙孕酮的复方口服避孕药相比含有左炔诺孕酮的与较高的静脉血栓栓塞风险相关 有限的证据提示新型含屈螺酮的避孕药也有较高的静脉血栓栓塞的风险 此研究增加表明 尽管总发生率低，目前服用含屈螺酮避孕药的妇女相比使用含有左炔诺孕酮的妇女有增加特发性非致死性静脉血栓栓塞三倍风险相关 转诊，诊断，回忆，首次使用，使用时间，转换偏倚和混淆都不能解释这个结果 在当前服用屈螺酮和左炔诺孕酮避孕药的妇女中粗发生率分别为23.0(95%可信区间13.4-36.9)和9.1(95%可信区间6.6-12.2)每100000妇女年 与其他研究比较 我们的研究发现服用含有屈螺酮避孕药妇女患非致死性静脉血栓栓塞的风险高于服用 10 11含有左炔诺孕酮避孕药的妇女的结果与之前两项流行病学研究结果相一致。我们得出的 10 11相对风险比荷兰和丹麦报道的略高，但是设计上的区别可能可以说明原因。不同于丹麦 10的队列研究，我们排除了有暂时静脉血栓栓塞高危因素的妇女，比如手术，创伤，制动， 11并且研究了体重指数和吸烟的影响。在荷兰的研究中，在病例发生的同时，对照组可能没有提供很好的关于使用不同类型口服避孕药的估计——40%的对照组是静脉血栓栓塞男性的配偶，60%的妇女是电话随机选择;两组对照组的索引时间分别为配偶诊断静脉血栓栓塞的日期和接受采访的日期;合适的参加研究的妇女的比例不高。 我们的结果还与一研究所发现服用屈螺酮避孕药的妇女抗活化蛋白C高于左炔诺孕酮 23 24妇女，而在去氧孕烯，孕二烯酮和醋酸环丙孕酮的含量相似的研究相一致， 研究人员在一项市场后期的研究中报道肥胖妇女有区别的被开具含屈螺酮的避孕药在以她们为主导的德国人口研究中9;然而，我们没有发现证据在我们研究中英国妇女有这种区别处方。事实上，在有体重指数记录的对照组中，相对于服用左炔诺孕酮妇女较小比例的服用屈螺酮的妇女体重指数超过25(31%v29%);两组的中位体重指数为23.3(17.3-43.2)和22.4(17.9-30.8)。 结论与政策建议