爱爱医资源-遗传咨询、产前筛查、产前诊断与胎儿干预[设计]

爱爱医资源-遗传咨询、产前筛查、产前诊断与胎儿干预[设计] 遗传咨询、产前筛查、产前诊断与胎儿干预 出生缺陷( birth defects)指出生前已经存在(在出生前或生后数年内发现)的结构或功能异常，其产生原因包括遗传、环境及二者共同作用。提高人口素质，实行优生优育是我国的一项重要国策，出生缺陷的防治越来越受到重视。遗传咨询、产前筛查和产前诊断是出生缺陷防治过程中十分重要的环节。 出生缺陷可以分三类:?由于胎儿本身发育异常导致胎儿的结构和功能畸形，如肢体挛缩导致的弯曲变形、发育不良。?子宫内环境发生改变导致胎儿结构的畸形，如羊水过少导致胎儿肢体畸形。?发育正常的胎儿遭受外界的损害，阻断了正常的发育过程。如妊娠早期的胎膜早破，导致胎儿肢体变形。胎儿畸形常表现为多器官、多系统的畸形或功能异常。 出生缺陷的防治可分三级:一级预防是受孕前干预，防止出生缺陷胎儿的发生。二级预防产前干预，是在出生缺陷胎儿发生之后，通过各种手段检出严重缺陷的胎儿，阻止出生;或通过胎儿干预，矫正畸形。三级预防是产后干预，在缺陷胎儿出生之后，及时诊断，给予适宜的治疗，防止致残。遗传咨询、产前遗传学筛查和产前诊断是出生缺陷一?级和二级防治的主要方法。三级防治不在本章讨论的范畴。 笫一节 遗传咨询 ?咨询对象为遗传性疾病高风险人群。 ?应包括明确诊断，确定遗传方式和评估遗传风险，并提出医学建议等步骤。 ?需遵循收集证据、非指令性、尊重患者、知情同意及守密和信任等原则。 遗传咨询( genetic counselling)是由从事医学遗传的专业人员或咨询医师，对咨询者就其提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险、防治等问予以解答，并就咨询者提出的婚育问题提出医学建议。遗传咨询是预防遗传性疾病十分重要的环节。 一、遗传咨询的意义 遗传疾病已成为人类常见病、多发病。病情严重者可导致终生残废，给患者带来痛苦，给家庭、国家造成严重的精神和经济负担。遗传咨询是在临床遗传学、细胞遗传学、分子遗传学的基础上，及时确定遗传性疾病患者和携带者，并对其后代患病风险进行预测，商讨应对策略，从而减少遗传病儿的出生，降低遗传性疾病的发生率，提高人群遗传素质和人口质量。 遗传咨询是一个交流过程，在某种情况下则是一种心理治疗过程，让咨询者理解相关疾病的性质及其发生，了解对疾病防治的各种可能性，最后作出自己的决定。 二、遗传咨询的对象 咨询的对象为遗传病高风险人群:?夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者，曾生育过遗传病患儿或先天畸形的夫妇;?不明原因智力低下或先天畸形儿的父母;?不明原因的反复流产或有死胎、死产等病史的夫妇;?孕期接触不良环境因素及患有某些慢'性病的夫妇;?常规检查或常见遗传病筛查发现异常者;?其他需要咨询者，如婚后多年不育的夫妇，35岁以上的高龄孕妇。 三、人类疾病的遗传方式 人类遗传性疾病可分为5类:?染色体疾病;?单基因遗传病;?多基因遗传病;?体细 胞遗传病;?线粒体遗传病:体细胞遗传病和线粒体遗传病多发生在成人，目前尚无产前诊断的方法，本节讨论染色体疾病、单基因遗传病及多基因遗传病。 1(染色体疾病 染色体病是导致新生儿出生缺陷最多的一类遗传学疾病。染色体异常包 括染色体数目异常和结构异常两类。染色体数目异常包括整倍体(如多出一倍体、二倍体或三倍体等)和非整倍体(如21-三体、18-三体、13 -三体等，47，XXX综合征、45，X综合征等)异常;结构异常包括染色体部分缺失、易位、倒位、环形染色体等。绝大多数染色体病在妊娠早期发生死胎流产而被淘汰，自然淘汰率为94%，仅6%的染色体异常胎儿可维持富内生存到胎儿成熟。在新生儿中约有0. 5%患有染色体病。目前对先天性染色体疾病尚无有效的治疗方法，因此，应争取早期诊断，及时终止妊娠，达到优生优育的目的。 2(单基因遗传病许多遗传病的染色体外观正常，但染色体上的基因发生突变，由单个基 因突变引起的疾病称为单基因病。其遗传方式遵循盂德尔法别，遗传方式可分为常染色体显性遗传( autosomal dominant inheritance. AD)、常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance，AR)、性连锁显性遗传(sex-linked dominant inheritance，XD)或性连锁隐性遗传(sex-linked recessive inheritance，XR)等。这类单基因病较少见，发生率高时也仅为1/500，但由于疾病可遗传，危害很大。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常分为分子病和先天性代谢缺陷两类。 3(多基因遗传病 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对基因，而是几 eritance)，因每对基因对遗传病的形成对基因，这种遗传方式称为多基因遗传( polygenic inlh作用微小，故称为微效基因(minor gene)，若干对基因作用积累之后，形成一个明显的表型效应，称为累加效应( additive effect)。在微效基因中可能存在一些起主要作用的基因，称为主基因(majorgene)，这使得多基因遗传更加复杂，主基因对了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防均有十分重要的意义。 多基因疾病有一定家族史，但没有单基因遗传中所见到的系谱特征，如先天性畸形(无脑儿、脊柱裂、唇腭裂、先天性心脏病、髋关节脱臼等)，以及某些人类常见病(高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等)。 多基因疾病往往是许多基因和环境因素相互作用的结果。其遗传特点有:?畸形显示从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷;?常有性别转移，如足内翻多见于男性，腭裂多见于女性;?累加效应。 四、遗传咨的步骤 1(明确诊断 首先通过家系调查、家谱分析、临床表现和实验室检查等手段，明确是否存在遗传性疾病。收集详细的病史资料，了解夫妇双方三代直系血亲相关疾病状况。若咨询者为近亲结婚，对其遗传性疾病的影响应作正确的估计。同时，根据其临床表现进行系统的体格检查和实验室检查以明确诊断。 2(确定遗传方式 评估遗传风险预测遗传性疾病患者子代再发风险率，可根据遗传性疾病类型和遗传方式作出评估。至于宫内胚胎或胎儿接触致畸因素，则应根据致畸原的毒性、接触方式、剂量、持续时间以及胎龄等岗素，综合分析其对胚胎、胎儿的影响作出判断。 3(近亲结婚对遣传性疾病的影响 近亲结婚指夫妇有共同祖先，有血缘关系，故有共同的特定基因，包括致病基因。近亲结婚增加夫妻双方将相同的有害隐性基因传给下一代的几率。当一方为某种致病基因的携带者，另一方很可能也是携带者，婚后所生的子女中常染色 体隐性遗传病发生率将会明显升高。 4(提出医学建议 产前诊断并不是预防遗传病唯一的选择，有些夫妇宁愿领养一个孩子或者选择用捐精者的精子进行人工授精。因此，在进行遗传咨询时，必须确信咨询者充分理解提出的各种选择。在面临较高风险时，通常有如下选择: (1)不能结婚:?直系血亲和三代以内旁系血亲;?男女双方均患有相同的遗传性疾病，或男女双方家系中患相同的遗传性疾病;?严重智力低下者，常有各种畸形，生活不能自理。男女双方均患病无法承担家庭义务及养育子女，其子女智力低下概率大，故不能结婚。 (2)暂缓结婚:如可以矫正的生殖器畸形，在矫正之前暂缓结婚，畸形矫治后再结婚。 (3)可以结婚，但禁止生育:?男女一方患严重的常染色体显性遗传性疾病，如强直性肌营养不良、先天性成骨发育不全等，目前尚无有效治疗方法。子女发病率高，且产前不能作出诊断。?男女双方均患严重的相同的常染色体隐性遗传病，如男女均患白化病，若致痫基因相同，子女发病率几乎l00%。?男女一方患者中的多基因遗传病，如精神分裂症、躁狂忧郁性精神病、原发性癫痫等，又属于该病的高发家系，后代再现风险率高。若病情稳定，可以结婚，但不能 生育。 (4)限制生育:对于产前能够作出准确诊断或植入前诊断的遗传病可在获确诊报告后对健康胎儿作选择性生育。对产前不能作出诊断的x连锁隐性遗传，可在作出性别诊断后，选择性生育。 (5)领养孩子:对一些高风险的夫妇，领养不失为一种较好的选择。 (6)人工授精:夫妇双方都是常染色体隐性遗传病的携带者;或者男方为常染色体显性遗传病患者;或男方为能导致高风险、可存活出生畸胎的染色体平衡易位携带者等，采用健康捐精者的精液人工授精，可以预防遗传病的发生。 (7)捐卵者卵子体外受精，子宫内植入:适用于常染色显性遗传病患者，或可导致高风险可活出生畸形的染色体平衡移位携带者等情况。 五、遗传咨询类别和对策 遗传咨询常分为婚前咨询、孕前咨询、产前咨询和一般遗传咨询。 1(婚前咨询婚前医学检查:通过询问病史、家系调查、家谱分析，再借助全面的医学检查，确诊遗传缺陷。根据其遗传规律，评估下一代优生的风险度，提出对结婚、生育的具体指导意见，从而减少葚至可避免遗传病儿的出生。婚前医学检查是防治遗传性疾病延续的第一关。婚前咨询涉及的内容是婚前医学检查，发现男女一方或核实各方以及家属中有遗传性疾病，回答能否结婚、能否生育等具体问题。发现影响婚育的先天畸形或遗传性疾病者，按暂缓结婚、可以结婚但禁止生育、限制生育、不能结婚4类情况指导。 2(孕前咨询 我国新的《婚姻法》取消了强制性婚前检查的要求，婚前检查的比例急剧下降。孕前咨询为此提供了新的选择，婚前检查的项目均可在孕前得到检查，同时，可以检查各种婚后发生的疾病，如性传播疾病等。对神经管缺陷高发的地区，如果在孕前开始补充叶酸，将可降低70%的先天性神经管畸形的发生，因此妊娠和孕前咨询是预防神经管畸形的关键。、 3(产前咨询 产前咨询的主要要问题有:?夫妻一方或家属曾有遗传病儿或先天畸形儿，下一代患病几率有多大，能否预测出来;?已生育患儿再生育是否仍为患儿;?妊娠期 间，尤其在妊娠前3个月接触过放射线、化学物质或感染过风疹、弓形虫等病原体，是否会导敛畸形。 4(一般遗传咨询 主要咨询的内容为:?夫妇一方有遗传病家族史，该病能否累及本人及其子女;?生育过畸形儿是否为遗传性疾病，能否影响下一代;?夫妻多年不孕或习惯性流产，希望获得生育指导;@-夫妻一方已确诊为遗传病，询问治疗方法及疗效;?夫妻一方接受放射线、化学物质或有害生物因素影响，是否会影响下一代。 六、 传咨询过程中必须遵循的'原则: 在遗传咨询过程中，必须遵循以下'原则: 1(尽可能收集证据原则 进行遗传咨询，首先要尽可能地获得正确的诊断。确切的诊断不仅对发病风险的推算足重要的，而且对未来准确地产前诊断也是必要的。为了获得准确的诊断，除了要了解有关的病例资料外，还必须尽可能多地获得其他资料，如死者的照片、尸检报告、医院以及以往基因诊断为携带者检测报告等，这些都可为诊断提供肯定或否定的信息。流产、死胎等不良分娩史也有重要的意义。 2(非指令性咨询原则 在遗传咨询的选择中，没有绝对正确的，也没有绝对错误的方案。因此，非指令性原则一直是医学遗传咨询遵循的原则，同时也被世界卫生组织遗传咨询专家委员会认可。2003年我国卫生部颁布的《产前诊断管理办法》中明确提出医生可以提出医学建议，患者及其家属有选择权。 3(尊重患者原则 忧虑、有罪感、羞耻感等是咨询者在咨询过程中常见的表现，在对疾病不了解和等待诊断结果期问更是如比，因此。在咨询过程中，必须将咨询者本人的利益放在第一位，针对所暴露出来的疑问，有目的地予以解释，最大限度地减少咨询者及其家属的忧虑。 4(知情同意原则 为了不伤害病人的感情，防止病人希望破灭，家属常希望医生不要告知病人真相。随着现代道德的变化，告知真相已成为合乎道德的职责。特别是对于产前诊断技术及诊断结果，经治医师应本着科学、负责的态度，向孕妇或家属告知技术的安全性、有效性和风险性，使孕妇或家属理解技术可能存在的风险和结果的不确定性。 5(守密和信任原则 保守秘密是遗传咨询的一种职业道德。在未经许可的情况下，将遗传检查结果告知除了亲属外的第三者，包括雇主、保险公司和学校等是对这一原则的破坏。 第二节 产前筛查 ?唐氏综合征妊娠早期筛查包括孕妇血清β-hCG和妊娠相关蛋白A测定及超声检查;妊娠中期筛查指标有血清AFP、hCG和游离E3。 ?神经管畸形无固定遗传方式，要重点注意各种高危因素，主要的筛查方法有孕妇血清AFP检测和超声检查。 妊娠18 - 24周，通过超声对胎儿的各器官进行系统的检查，可发现以下严重致死性畸形;有条件的单位可行先天性心脏病的超声筛查。 遗传筛查( genetic screen)包括对成人、胎儿及新生儿遗传性疾病筛查三种，对胎儿的遗传筛查又称产前筛查( prenatal screen)，为本节主要阐述内容。产前遗传筛查是通过可行的方法，对一般妊娠妇女进行筛查，发现子代具有患遗传性疾病高风险的可疑人群。筛查出可疑者进一步确诊，是预防遗传疾病出生的重要步骤。产前筛查是减少缺陷儿出生，提高人口素质的一个重要方面。从理论上讲，要防止缺陷胎儿出生，需对每一例妊娠妇女孕育的胎儿作遗传病或先天性畸形的产前诊断，但这需要投入大量人力、物力和财力，通常采用经济、 简便、无创伤及安令的生化检测进行产前筛查，可达到事半功倍的效果。 遗传筛查方案应符合以下标准:?被筛查疾病在被筛苍人群中应有较高的发病率并严影影响健康，筛查出生后或与预防的方法;?筛查方法应是非创伤性的、容易实施且性价比好: ?筛查方法应统一，易推广，易为做筛合营接受，被筛者自愿参与，做到知情选择;为被筛查者提供有关的医学信息和咨询服务，建立相应的控制系统对于保证筛查质量、提高检出率十分重要。 产前筛查试验不是确诊试验，筛查阳性结果意味着患病的风险升高，并非诊断疾病，阴性结果提示风险未增加，并非正常。筛查结果阳性的患者需要进一步确诊试验，染色体疾病高风险患者需要行胎儿核型分析。产前筛查和诊断要遵循知情同意原则。目前广泛应用的产前筛查的疾病有唐氏综合征筛查和神经管畸形筛查。 一、非整倍体染色体异常 大约有8%的受精卵是非整倍体染色体畸形的胎儿，其中50%在妊娠早期流产，占死胎和新生儿死亡的7% -8%。存活下来但伴有缺陷的染色体畸形占新生儿的0.64%。以唐氏综合征为代表的染色体疾病是产前筛查的重点，根据检查方法可分为孕妇血清学检查和超声检查，根据筛查时间可分为孕早期和孕中期筛查。 1(妊娠中期筛查妊娠中期的血清学筛查通常采用三联法，即甲胎蛋白( AFP)、绒毛膜促 性腺激素( hCG)和游离雌三醇(E3)。唐氏综合征患者AFP降低、hCG升高、E3降低，根据三者的变化，结合孕妇年龄、孕龄等情况，计算出唐氏综合征的风险度。当风险阈值设定为35岁孕妇的风险度(妊娠中期为1:280)时，阳性率约为5%，能检出60%~75%的唐氏综合征和郜分其他非整倍体染色体畸形。 血清学筛查还有一些改良方法，如应用AFP和hCG两项指标;应用β-hCG取代hCC应用抑制素( inhibin A)作为第4个指标。有把孕妇血清学检查和超声检测胎儿颈项透明层、长骨长度等指标结合在一起的筛查方案。 2(妊娠早期筛查有条件的医疗机构可采用妊娠早期筛查，妊娠早期进行唐氏综合征筛查有很多优势，阳性结果的孕妇有更长的时间进行进一步确诊和处理。妊娠早期筛查的方法包括孕妇血清学检查、超声检查或者二者结合。常用的血清学检查的指标有β-hCG和妊娠相关血浆蛋白A( pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)。超声检查的指标有胎儿颈项透明层和胎儿鼻骨。联合应用血清学和NT的方法，对唐氏综合征的检出率在85%- 90%。但NT检测者需经过专门技术培训，建立相应的质量控制体系。 3(染色体疾病的高危因素可使胎儿发生染色体风险增加之高危因素如下: :280，发 (1)孕妇年龄大于35岁的单胎妊娠。妊娠中期发生21-三体综合征的风险为1生非整倍体畸形的风险为l:132;在妊娠晚期发生21-三体的风险为1:384，发生非整倍体畸形的风险为1:204; (2)孕妇年龄大于31岁的双卵双胎妊娠。在双卵双胎中其中一胎发生21三体的风险比 单胎高，风险约为1:190。 (3)夫妇中一方染色体易位。下一代发生异常的风险应根据异常染色体的位置、父母性别差异等具体分析。由于有部分异常胎儿流产或死亡，存活的异常胎儿发生的风险低于理论风险。在平衡易位中，子代发生异常的风险在5%~ 30%，伴有不孕症的患者，由于不孕症易导致胚胎发育停滞或死胎，存活子代发生异常的风险为0~ 5%。 (4)夫妇中一方染色体倒置。子代发生染色体异常的风险取决于异常染色体位置、倒置染色体的大小等。新生儿出生后检测到染色体异常的风险在5% - 10%之间。 (5)夫妇非整倍体异常。21-三体或47，XXX的女性和47，XXY的男性具有生育能力，子代出现非整倍体的风险为30%。男性为21-三体或47，XXY者往往不孕。 (6)前胎常染色体三体史。曾妊娠过一次常染色体三体的妇女，再次妊娠发生染色体畸形的风险约为1:1 00，或更高(根据年龄计算)。 (7)前胎X染色体三体(47，XXX或47，XXY)者，多余的X染色体可能来自母系或父系，再次发生染色体非整倍体畸形的风险也为1:100。前脂为47，XYY或45，X者，再次妊娠发生畸形的风险不增加，因为多余的Y染色体来自于父系，父系的错误很少重复。 (8)前胎染色体三倍体。复发的风险为l% -1.5%。 (9)妊娠早期反复流产。妊娠早期流产的主要原因之一是非整倍体畸形，夫妇染色体畸形(如易位、倒置)亦可导致妊娠早期流产:因此建议检测夫妇的染色体。 (10)产前超声检查发现胎儿存在严重的结构畸形。不管孕妇的年龄或血清学筛查是否异 常，该胎儿发生染色体畸形的风险大大提高。 二、神经管畸形 1(血清学筛查 约95%的神经管畸形(NTDs)患者无家族史，但90%患者的血清和羊水中的AFP水平升高，因此血清的AFP可作为NTDs的筛查指标。筛查应在妊娠14 - 22周进行，以中位数的倍数( multiple of median，MOM)为单位。如果以2.0 MOM为AFP正常值的上限，筛查的阳性率为3% -5 %，敏感性至少90%(阳性预测值为2% -6%。影响孕妇血清AFP水平的因素包括孕龄、孕妇体重、种族、糖尿病、死胎、多胎、胎儿畸形、胎盘异常等。 2(超声筛查 99%的NTDs可通过妊娠中期的超声检查获得诊断，而且3% -5%的NTDs患看因为非开放性畸形，羊水AFP水平在正常范围，因此孕妇血清AFP升高但超声检查正常的患者不必羊水检查AFP。 3(高危因素 神经管畸形无固定的遗传方式，但存在高危因素，对高危人群妊娠期要重点观察，加强产前筛查和诊断。 (1)神经管畸形家族史:约5%的NTDs有家族史。如果直系亲属中有一位NTDs患者，胎儿发生畸形的风险约为2% - 3%(如果患者>1人，风险相应增加。 (2)暴露在特定的环境中:妊娠28日内暴露在特定的环境下，可能导致NTDs。l型糖尿病患者中的高血糖可能是NTDs的高危因素。高热可使NTDs的发病风险升高6倍。某些药物如抗惊厥药卡马西平和丙戊酸使畸形的风险明显增加;氨基蝶呤、异维A酸等可能与无脑儿或脑膨出等发病有关。 (3)与NTDs有关的遗传综合征和结构畸形:某些遗传综合征包括有NTDs的表现，如Meckel-Cruber综合征、Roberts-SC海豹肢畸形、Jarco-Levin综合征、脑积水(无脑回(视网膜发育不良-脑膨出综合征(hydrocephalus-agyria-retinal dysplasia-encephalocele syndromes，HARDE): (4) NTDs离发的地区如中国东北、印度等地的发病率约为1%，在低发地区为0.2%。饮食中缺乏叶酸-维生素是NTDs的高发因素。 (5)在NTDs患者中发现，抗叶酸受体抗体的比例增高。 三、胎儿结构畸形筛查 在妊娠18 - 24周期问，通过超声对胎儿的各器官进行系统筛查，目的是发现严重致死性畸形无脑儿、严重脑膨出、严重开放性脊柱裂、严重胸腹壁缺损并内脏外翻、单腔心、致死性软骨发育不良等疾病。建议所有孕妇在此时期均进行一次系统胎儿超声检查，胎儿畸形的产前超声检出率约为50% - 70%。漏诊的主要原因为:?超声检查受孕周、羊水、胎位、母体腹壁薄厚等多种因素的影响，许多器官可能无法显示或显示不清。?部分胎儿畸形的产前超声检出率极低，如房间隔缺损、室间隔缺损、耳畸形、指,趾异常、肛门闭锁、食管闭锁、外生殖器畸形、闭合性脊柱裂等。?还有部分胎儿畸形日前还不能为超声所发现，如甲状腺缺如、先天性巨结肠等。 四、先天性心脏病 大部分的先天性心脏病(conmgenital heart defects)无遗传背景，发病率约为0.7%。有条件的单位可在妊娠18 - 24周行先天性心脏病的超声筛查，四腔心切面、左心室流出遒及主动脉长轴切面、右心室流出道及肺动脉长轴切面检查可筛查出大部分的严重的先天性心脏畸形。但是，部分心脏血流异常，特别是发育不良或闭锁等疾病往往在妊娠晚期出现。某些单纯性的瓣膜病变无法产前诊断，如室间隔缺损、房间隔缺损等。因此，对于怀疑心脏血流异常的高危胎儿[如左(右)心脏发育不良、主动脉狭窄、主动脉瓣或肺动脉瓣狭窄等]，在妊娠20 - 22周常规心脏超声心动图检查后，在妊娠晚期应该复查。 第三节 产前诊断 ?对象为出生缺陷的高风险人群，可诊断的疾病包括染色体异常、性连锁遗传病、遗传性代谢病及先天性结构畸形。 ?胎儿染色体疾病通过对获得的胎儿染色体进行细胞遗传学检查作出诊断。 ?胎儿结构畸形常通过胎儿超声诊断，胎儿MRI用于不确定超声发现的进一步评估。 产前诊断( prenatal diagnosis)又称宫内诊断(intrauterine diagnosis)或出生前诊断(antenatal diagnosis)，指在胎儿出生之前应用各种先进的检测手段，影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在宫内的发育状况，如观察胎儿有无畸形，分析胎儿柒色体核型，监测胎儿的生化检查项目和基因等，对先天性和遗传性疾病作出诊断，为胎儿宫内治疗(手术、药物、基因治疗等)及选择性流产创造条件。 (一)产前诊断的对象 根据2003年卫生部《产前诊断技术管理办法》，孕妇有下列情形之一者，需要建议其进行产 前诊断检查: 1-羊水过多或者过少。 2-胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形。 3(孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质。 4(夫妇一方患有先天性疾病或遗传性疾病，或有遗传病家族史。 5(曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿。 6(年龄35周岁。 (二)产前诊断的疾病 1(染色体异常 包括染色体数目异常和结构异常两类。染色体数目异常包括整倍体和非整倍体;结构异常包括染色体部分缺失、易位、倒位、环形染色体等。 2(性连锁遗传病 以x连锁隐性遗传病居多，如红绿色盲、血友病等。致病基因在x染色体上，携带致病基因的男性必定发病，携带致病基因的女性为携带者，生育的男孩可能一半是患病，一半为健康者;生育的女孩表型均正常，但可能一半为携带者，故判断为男胎后，应行人工流产终止妊娠。 3(遗传性代谢缺陷病 多为常染色体隐性遗传病。因基因突变导致某种酶的缺失引起代谢抑制，代谢中间产物累积而出现临床表现。隙极少数疾病在早期用饮食控制法(如苯丙酮尿症)、药物治疗(如肝豆状核变性)外，至今尚无有效治疗方法。 4(先天性结构畸形 其特点是有明显结构改变，如无脑儿、脊柱裂、唇腭裂、先天性心脏病、髋关节脱臼等: (三)产前诊断常用的方法 1(观察胎儿的结构利用超声.X线检查、胎儿镜、磁共振等观察胎儿的结构是否存在畸形。 2(分析染色体核型利用羊水、绒毛、胎儿细胞培养，检测胎儿染色体疾病 3.检测基因 利用胎儿DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应技术、原位杂交等技术检测胎儿基因的核苷酸序列，诊断胎儿基因疾病。 (检测基因产物 利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢 4 产物检测，诊断胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病等。 (四)胎儿染色体病的产前诊断 近年来，分子细胞遗传学的进展迅速，如免疫荧光原位杂交技术、引物原位DNA合成技术、多聚酶链式反应技术等，使染色体核型分析更加准确、快速。染色体疾病的产前诊断主要依靠细胞遗传学方法，因此必须获得胎儿细胞及胎儿的染色体。 获取胎儿细胞和染色体的方法有胚胎植入前遗传诊断( preimplantation genetic diagnosis)、绒毛穿刺取样( chorionic、villus sampling, CVS)、羊膜腔穿刺术(amniocentesis)、经皮脐血穿刺技术(percutaneous umbilical cord blood sampling(PUBS)、胎儿组织活检(fetal tissue biopsy)。 (五)胎儿结构畸形的产前诊断 各种因素导致的出生缺陷表现为子代的结构畸形和功能异常，其中结构异常可以通过影像学获得诊断。 1(胎儿超声检查 妊娠期胎儿超声检查可以发现许多严重的结构畸形以及各种细微酌变化，逐渐成为产前诊断重要的手段之一。超声诊断的出生缺陷必须存在以下特点:?出生缺陷必须存在解剖异常，超声诊断是从形态学观察，因此胎儿必须存在解剖上的畸形，且畸形必须明显到足以让超声影像所分辨和显现。?超声诊断与孕龄有关。有些畸形可在妊娠早期获得诊断(如脊柱裂、全前啮、右位心、联体双胎等);有些迟发性异常在妊娠晚期才能诊断(如脑积水、肾盂积水、多囊肾等);还有些异常的影像学改变在妊娠早期出现，以后随访时消失。?胎儿非整倍体畸形往往伴有结构畸形，如果超声发现与染色体疾病有关的结构畸形，应建议行胎儿核型分析。 2.胎儿磁共振成像( MRI)检查20世纪90年代初期，回波平面成像等快速MRI成像技术得以发展，使胎儿MRI成像成为可能。MRI的优点在于可通过多平面重建及大范围扫 描，使得对复杂畸形的观察更加容易。胎儿MRI检查的主要指征是对不确定的超声检查发现作进一步评估。 在胎儿中枢神经系统，MRI优良的组织分辨能力，很好地显示脑部的成熟与结构的关系，可以很好地区别和诊断中枢神经系统的畸形。在胎儿颈部肿块，MRI可以帮助评估胎儿气道，以便于在出生时做好合理的预案。在胎儿胸部疾病，MRI在胸部畸形诊斯中最常用的是先天性膈疝的诊断，MRI则可以直接分辨肝脏疝入的部位和程度。在胎儿盆腹腔畸形中，MRI不同的信号强度有助于区分近端和远端小肠。 第四节 胎儿干预 ?胎儿分流手术可用于胎儿尿路梗阻、先天性肺气道畸形等。 ?药物治疗可用于胎儿完全性心脏传导阻滞。 ?胎儿镜手术适用于胎儿泌尿道梗阻、先天性膈疝及双胎输血综合征等。 ?子宫外产时处理技术适用于胎儿颈部巨大肿块等。 一旦产前发现胎儿畸形，父母有以下几种选择:?终止妊娠或继续妊娠。?安排孕妇在拥有儿科专家的三级医疗机构分娩，使先天性畸形的新生儿有条件在出生时即得到治疗。?为了避免胎儿畸形导致官内损害进一步恶化，医源性早产也是一种治疗选择。?随着对产前发现的胎儿疾病发病机制和病理生理的进一步理解，胎儿干预正成为另一个选择之一。本节重点描述胎儿干预的方法和指征。 (一)宫内分流手术 可以行胎儿分流术的疾病有尿路梗阻、胸腔积液、先天性肺气道畸形等、重度尿路梗阻的 胎儿足月娩出时常合并严重肾盂积水、膀胱发育不良和肺发育不全而无法存活。对于尿路梗阻。患儿采用宫内膀胱羊膜腔引流术，可以使婴儿存活率升高，羊水量回复正常，肺发育不良的比例降低。对胸腔积液的胎儿行胸腔羊膜腔引流术，使胎儿胸腔持续减压利于肺部扩张，有利于肺部代偿性生长，避免因肺发育不全导致的新生儿死亡。羊膜腔引流术还可用于治疗胎儿先天性肺气道畸形、腹腔巨大囊肿等疾病。 (二)胎儿心脏疾病的治疗 孕妇胶原血管病患者的抗体穿过胎盘后，易导致胎儿发生完全性心脏传导阻滞，进一步导致心衰、水肿和死亡。类固醇可以降低孕妇抗体效价，减少对胎儿传导系统和心肌的进行性损伤;β受体激动剂可以增加胎儿心率。如果以上两种方法无效，可安装胎儿心脏起搏器。胎儿室间隔完整的肺动脉闭锁或严重的主动脉狭窄，可导致血流受阻，进而影响胎儿肺循环或体循环的发育，继发性心脏发育不良是死亡的主要原因。理论上讲，宫内解除结构梗阻利于心脏正常发育。目前常用的方法为胎儿球囊瓣膜成形术，其疗效有待于进一步评估。 (三)胎儿镜( fetoscope)手术 1(诊断性胎儿镜 随着经皮穿刺技术的发展，胎儿镜可用于直按经腹进入羊膜腔内，并可以活检胎儿组织。如进行性退行性肌营养不良是一种常见的x连锁隐性遗传病，当怀疑胎儿可能患有该疾病时，可在胎儿镜下活检。 2(治疗性胎儿镜 (1)下尿路梗阻:胎儿下尿路梗阻可导致进行性羊水过少、肺发育不全和囊性肾发育不良，常见病因包括后尿道瓣膜、尿道闭锁、尿道发育不全。妊娠中期解除梗阻可避免肾功能恶化，改善新生儿存活率和肾功能预后。常用的手术方式是胎儿镜下胎儿手术、膀胱羊膜腔引流术将尿液从膀胱引流到羊膜腔，或者胎儿膀胱镜下采用激光消融后尿道瓣膜，同时放置尿路支架。 (2)先天性膈疝:是发生在横膈的简单的解剖学缺损，但严重的患儿可能因为严重肺发育不全而导致出生后无法存活。生理学研究发现闭塞胎儿气管有利于胎儿肺发育。目前的治疗方法是在胎儿镜下行腔内球囊气管闭塞术，其手术效果有待于进一步评估。 ( (3)羊膜带综合征(amniotic band syndrome，ABS):是一组散在的先天性畸形(包括肢体、颜 面部和躯干)，表现为束带征、并指,趾乃至宫内截肢，也会有颜面部、内脏和体壁复合缺失。束带常影响四肢，但也能缠绕脐带以致胎死宫内。在胎儿损失不可逆前，采用胎儿镜羊膜束带松 解术可以挽救肢体和生命。 (4)单绒毛膜双胎合并症 1)单绒毛膜双胎一胎畸形:单绒毛膜双胎妊娠中一胎畸形的发病风险增高，如无脑儿、脐膨出、胃肠道闭锁,狭窄较为常见。对另一个健康胎儿来说，风险不仅来自于异常胎儿死亡带来的风险，也来自于早产的风险。目前可选择的治疗方法有胎儿镜下脐带结扎或超声引导下胎儿内脐血管射频治疗。 2)双胎反向动脉灌注:仅发生在单绒毛膜双胎中，循环异常血量的增加逐渐加重了泵血儿心脏负担，易造成心力衰竭。如果不处理，50%~75%的泵血儿将死亡。目前可选择的手术有脐带结扎、凝固治疗和射频治疗。 3)双胎输血综合征:如果不予治疗，严重双胎输血综合征患儿的死亡率接近1 00%。目前治疗方法有胎儿镜下激光凝固吻合支血管。该方法是目前最有效的方法，可提高胎儿存活率，降低存活胎儿的神经系统并发症。 (四)胎儿手术 子宫开放性手术对于孕妇和胎儿均有很大风险，需谨慎选择，最近打开和关闭妊娠子宫的技术创新最大限度地降低了对母亲健康的风险和对未来生育功能的影响。开放性手术的关键技术有以下几方面:减少子宫肌层出血的缝汀装置;子宫切开后注人生理盐水以防脐带受压;胎儿手术时采用小型的脉搏血氧仪监测胎儿的血氧饱和度;关闭子宫后羊膜腔内灌注含苯唑西林的温生理盐水;以及手术后的抑制宫缩治疗。可行开放性胎儿手术的胎儿畸形包括后尿道瓣膜、先天性肺囊性腺瘤样畸形、先天性膈疝、无心胎畸形、骶尾部畸胎瘤、胎儿颈部肿块等:其疗效有待于进一步评估。 (五)产时子宫外处理 产时子宫外处理( exuterointrapartum treatment，EXIT)技术的核心原则是在进行胎儿治疗的同时保持子宫低张状态和子宫胎盘循环，在维持子宫胎盘循环的情况下暴露胎儿颈部，解除气管梗阻，直至气管插管使气道畅通。目前E IT技术的适应证包括胎儿颈部巨大肿块、胎儿纵隔或肺部肿块、先天性高位气道阻塞综合征(congenital high ainvay obstruction syndrome, CHAOS)以及需立即行体外膜肺氧合( extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术的先天性心脏病。