传染性单核细胞增多症

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)是由EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染所引起的一种急性的单核-吞噬细胞系统增生性疾病,病程常具自限性。主要临床特征为不规则发热、咽痛、肝、脾、淋巴结大、外周血液中淋巴细胞显著增多,并出现异常淋巴细胞、嗜异性凝集试验阳性,血清中可测得抗EBV的抗体。在青年与成年发生的EBV原发性感染者,约有半数表现为传染性单核细胞增多症。 EBV是1964年Epstein和Barr等首先从非洲儿童恶性伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)组织体外培养的淋巴瘤细胞系中发现的一种新的人类疱疹病毒,1968年确定为本病的病原体。EBV是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒,完整的病毒颗粒由类核、膜壳、壳微粒、包膜所组成,主要侵犯B细胞,电镜下呈球形,直径150~180 nm,病毒核酸为双链DNA,其线性分子能整合于宿主细胞染色体DNA中,而环形分子游离于宿主细胞DNA之外,两种形式的病毒DNA分子依据宿主细胞不同可单独存在或并存。EBV对生长要求极为特殊,仅在非洲淋巴瘤细胞、传染性单核细胞增多症患者血液、白血病细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖,因此病毒分离困难。EBV基因组编码5个抗原蛋白:衣壳抗原(viral capsid antigen, VCA)、膜抗原(membrane antigen,MA)、早期抗原(early antigen,EA,可再分为弥散成分D和局限成分R)、EBV核抗原(EBV nuclear antigen,EBNA)和淋巴细胞检出的膜抗原(lymphocyte detected membrane antigen,LYDMA)。其中VCA-IgM抗体早期出现,在1~2个月后消失,是新近被EBV感染的。EA-IgG抗体是近期感染或EBV活跃增殖的标志。 本病世界各地均有发生,通常呈散发性,一年四季均可发病有发生,亦可引起流行。 1.传染源 人是EBV的贮存宿主,病人和EBV携带者为传染源。病毒在口咽部上皮细胞内增殖,故唾液中含有大量病毒,排毒时间可持续数周至数月。EBV感染后长期病毒携带者,可持续或间断排毒达数年之久。 2.传播途径 主要经口密切接触而传播(口-口传播),飞沫传播虽有可能,但并不重要。偶可通过输血传播。 3.易感人群 本病多见于儿童和少年,但近年16~30岁青年患者占相当大比例。6岁以下幼儿多呈隐性感染或轻症感染,体内出现EBV抗体,但无嗜异性抗体。15岁以上青年中 多呈现典型发病,EBV抗体和嗜异性抗体均阳性。35岁以上患者少见。发病后可获得持久免疫力,第二次发病罕见。 其发病原理尚未完全阐明。EBV进人口腔后先在咽部淋巴组织内复制,导致渗出性咽扁桃体炎,局部淋巴管受累、淋巴结肿大,继而侵入血循环产生病毒血症,进一步累及淋巴系统的各组织和脏器。因B细胞表面有EBV受体,故EBV主要感染B细胞,使B细胞表面抗原性改变。EBV在B细胞内将其基因上的各不同片断所编码的特异抗原表达在B细胞膜上,继而引起T细胞的强烈免疫应答而转化为细胞毒性效应细胞,直接破坏携带EBV的B细胞。病人血中的大量异常淋巴细胞(又称异型淋巴细胞)就是这种具杀伤能力的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。因此,CTL细胞在免疫病理损伤形成中起着重要作用。它一方面杀伤携带EBV基因的B细胞,另一方面破坏许多组织器官,致临床发病。EBV可引起B细胞多克隆活化,产生非特异性多克隆免疫球蛋白,其中有些免疫球蛋白对本病具特征性,如 Pawl-Bunnell嗜异性抗体。 本病基本病理特征为淋巴组织的良性增生。多为自限过程,单核-吞噬细胞系统为主要病变所在,其中淋巴结肿大,但不化脓,淋巴细胞及单核-吞噬细胞高度增生,胸腺依赖副皮质区的T细胞增生最为显著。肝、脾、肾、骨髓、中枢神经系统均可受累,主要为异常的多形性淋巴细胞浸润。 潜伏期儿童9~11天(5~15天),成人通常为4~7周。起病急缓不一,症状呈多样性,约40%有全身不适、头痛、头昏、畏寒、鼻塞、食欲不振、恶心、呕吐、轻度腹泻等前驱症状。本病病程2~3周,少数可延至数月。发病期典型表现有: 1.发热 除极轻型病例外,均有发热,体温38.5~40.0℃不等,无固定热型,部分患者伴畏 寒、寒战,热程不一,数日至数周,也有长达2~4个月者,热渐退或骤退,多伴有出汗。病程早期可有相对缓脉。 2.淋巴结肿大 70%患者有明显淋巴结肿大,在病程第一周内即可出现,浅表淋巴结普遍受累,以 颈部淋巴结最为常见,腋下、腹股沟次之,胸廓、纵隔、肠系膜淋巴结偶尔亦可累 及。直径1~4cm,呈中等硬度,分散而不粘连,无明显压痛,不化脓,两侧不对称。 肠系膜淋巴结受累时可引起腹痛等症状。 3.咽峡炎 约半数患者咽部,扁桃体、悬雍垂充血肿胀,少数有溃疡或假膜形成,伴有咽痛、 肿胀严重者可出现呼吸困难及吞咽困难。 4.肝、脾大 大约10%病例有肝大,多在肋下2cm以内,肝功能异常者可达2/3,ALT升高,部分病人有黄疸,半数患者有轻度脾大,有疼痛及压痛,偶可发生脾破裂。 5.皮疹 约10%的病例出现皮疹,呈多形性,有斑丘疹、猩红热样皮疹、结节性红斑、荨麻疹等,偶呈出血性。多见于躯干部,常在起病后1~2周内出现,3~7天消退,不留痕迹,未见脱屑。比较典型者为黏膜疹,表现为多发性针尖样瘀点,见于软、硬腭 的交界处。 6.其他 患者可出现神经症状,表现为急性无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、周围神经 炎等,临床上可出现相应的症状。偶见心包炎、心肌炎、肾炎或肺炎,腹泻。 约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。急性肾炎的发生率可高达13%,临床表现似一般肾炎。脾破裂发生率约0.2%,通常多见于疾病的10~21天内。约6%的患者并发心肌炎。 1.血象 血象改变是本病的重要特征,早期白细胞总数可正常或偏低,以后逐渐升高,一般 为(10~20)×109/L,亦有高达(30~50)×109/L者,分类时单个核细胞可高达60%以上,其中具有诊断意义的是异型淋巴细胞增多,可达10%~30%,异型淋巴细胞 超过10%或其绝对数超过1.0×109/L,具有诊断价值。依其细胞形态可分为泡沫型、不规则型、幼稚型等三型。其他病毒性疾病也可出现异常淋巴细胞,但其百分比一 般低于10%。此外,常见血小板计数减少。 2.血清学检查 1.嗜异性凝集试验 嗜异性凝集试验的阳性率达80%~90%,其原理是病人血清中常含有属于IgM嗜异性抗体,可和绵羊红细胞或马红细胞凝集。效价高于1:64有诊断意义,若逐周测定效价上升4倍以上,则意义更大。本病的嗜异凝集素可被牛红细胞吸附而不被豚鼠肾细胞吸附,而正常人及其他疾病时血中嗜异凝集素(抗Forssman抗原)则均可被牛细胞和豚鼠肾细胞吸附,故应做吸附实验以鉴别。正常人、血清病患者以及少数患淋巴网状细胞瘤,单核细胞白血病、结核病等患者,其嗜异性凝集试验也可呈阳性结果(除血清病外,抗体效价均较低),但可用豚鼠肾和牛红细胞吸收试验加以鉴别。少数病例(约10%)的嗜异性凝集试验始终阴性,大多属轻型,尤以儿童患者为多。 2.EB病毒抗体测定 近年用免疫荧光法和EIA法可检测EBV特异性抗体,有助于嗜异性抗体阴性EBV感染的诊断;膜壳抗体IgM型灵敏性与特异性高,是新近EBV感染的标志。 3.EBV DNA检测 Southern印迹法可检测整合的EBV DNA;原位杂交可确定口咽上皮细胞中EBV的存 在;聚合酶链反应可敏感、快速、特异地检出标本中的EBV DNA。 主要依据临床表现、特异血象、嗜异性凝集试验及EBV抗体、EBV DNA检测进行诊断。当出现局部流行时,流行病学资料有重要参考价值。嗜异性凝集试验阴性者可查EBV抗体及EBV DNA。 注意与巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、甲型肝炎病毒、风疹病毒等所致的单核细胞增多相区别。其中以CMV所致者最常见,有人认为在嗜异性抗体阴性的传染性单核细胞增多症中,几乎半数与CMV有关。本病也需与急性淋巴细胞性白血病相鉴别,骨髓细胞学检查有确诊价值。儿童中本病尚需与急性感染性淋巴细胞增多症鉴别,后者多见于幼儿,大多有上呼吸道症状,淋巴结肿大少见,无脾大。 9治疗 本病多为自限性,预后良好,一般不需特殊治疗,主要为对症治疗。急性期特别是并发肝炎时应卧床休息,有肝损伤时按病毒性肝炎对症治疗,抗菌药物对本病无效,仅用于咽或扁桃体继发链球菌感染时,一般采用青霉素G,疗程7~10天;忌用氨苄西林或阿莫西林,因出 现多形性皮疹机会显著增加。肌内注射恢复期血清20~30ml有一定疗效;早期应用阿糖腺苷、阿昔洛韦、干扰素等抗病毒制剂亦有一定治疗作用。 重型患者,如咽喉严重病变或水肿时,有神经系统并发症及心肌炎、溶血性贫血,血小板减少性紫癜等并发症时,应用短疗程肾上腺皮质激素可明显减轻症状。脾破裂若能及时确诊,迅速处理常可获救。 10预后 本病预后大多良好。病程一般为1~2周,但可有复发。本病病死率为1%以下,死因为脾破裂、脑膜炎、心肌炎等。有先天性免疫缺陷者感染本病后,病情迅速恶化而死亡。 本病尚无有效的预防措施。急性期应呼吸道隔离,其呼吸道分泌物宜用漂白粉、氯胺或煮沸消毒。目前有两种疫苗,其中之一为我国用基因工程方法构建的同时表达EBVgp320和HBsAg的痘苗疫苗,重点使用在鼻咽癌高发区。另一为提纯病毒gp320膜蛋白疫苗,正在观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率。