肺部肿瘤消融治疗：射频消融治疗，立体定向放疗和微波消融

肺部肿瘤消融治疗：射频消融治疗，立体定向放疗和微波消融 美国近来每年的新检出肺癌患者持续增加大约为175000例。肺癌已经成为持续保持肿 瘤相关死亡的第一位，尽管外科切除术仍然是早期NSCLC的主要治疗方法，但是诸多患者 因为晚期肺癌或是机体因为心血管疾病等身体状况不能耐受手术治疗。 体外放射治疗（放疗）作为那些不能耐受手术的患者仍然是一种选择，尽管这种治疗方 法治疗效果和治愈率比手术效果差。在一项关于71例原发性淋巴结阴性肺癌患者接受60Gy体外放疗的研究中，3和5年的生存率仅为19%和12%。最近的一项60例I期和II期NSCLC患者接受体外放疗的研究中，有53%的患者在平均18.3个月后发生肿瘤生长，全部的平均 中位生存率为20个月。另外体外放疗具有副反应，其中放射性肺炎是一种潜在的致命性并 发症，尤其对那些由于肺功能差而不能耐受手术的患者。上面的研究中有8.3%的放射性肺炎的发生率。 作为体外放疗技术的新的发展方法正在逐步进入临床应用来治疗那些不能耐受手 术或者不适合手术的肺癌患者治疗其原发肺癌和一部分局限的肺部转移瘤。现在正在为世界 多个医学治疗中心所应用的新方法是射频消融技术（RFA）和立体定向放射技术(SRS)。另一种消融技术，就是微波消融术（MWA），也已经开始用于临床，尽管对这种方法临床还没 有经验。本文回顾综述这些治疗方法的特点，及其在治疗胸部肿瘤方面的意义。 射频消融的原理是利用高频波使目标蛋白受热变形达到治疗目的的。射频消融系统由3个主要部件：1、主机，2、一个置入肿瘤的主动电极，3、一个贴在患者大腿上的体外电极 （电极板）。当射频能量经主机发出，经由体内电极、人体，然后经体外电极回到主机，形 成回路的时候，粒子在组织内振动，摩擦生热。随着组织内温度的增高，达到60度以上时，因为蛋白变性和凝固坏死，细胞就会随之死亡。 RFA最多的经验来自于肝肿瘤的应用，不论是用于手术的辅助治疗还是主要治疗。因 为较少的并发症发生率，RFA已经较多的替代了其他的未创治疗方法。一项更大的国际性 多中心参与的关于2320例经皮穿刺肝部恶性肿瘤RFA报告了仅0.3%的死亡率，和7.1%的并发症发生率。世界上几个医疗中心已经发了关于RFA治疗肺癌的报道。这些论文主要 论述了RFA治疗肺癌的安全性和可行性。 已经建立了动物模型来研究RFA治疗肺部肿瘤的可行性，并且了解治疗人体的各项参 数。在Ｇoldberg和他助手的兔子肺癌动物模型的研究中，用RFA对一只兔子身上11个肿瘤其中的七处进行为时6分钟的90度高温治疗，其他的四个肿瘤未作治疗，作为对照。作 者记录到，CT的结果显示了射频后肿瘤凝固坏死的证据。环绕肿瘤的凝结坏死物质增加了 包裹损害处的不透明性。随之而来的是暂时的与空泡数保持一致的中央组织稀薄化。组织学 表明至少95%的肿瘤结节已坏死，尽管有些兔子（43%）肿瘤的外围还有残余的肿瘤组 织。气胸是与此有关的唯一并发症，其发生比率在经过治疗的兔子身上是29% ，在参照对象身上是25% 。另一项研究，Miao和他的助手通过VX2肉瘤种植制作18只兔子肺癌动物模型（12只治疗，6只作为对照），治疗组用冷冻电极对受损部位进行60秒钟的RFA治疗，33% 的试验对象肿瘤得到了根除，41.6%的局部复发，但都存活超过3个月。从病理组织学的评估中，被消融的病灶处仍然保留基本的组织结构，消融灶坏死很明显。在正常的相邻的 肺中可见环绕性水肿和炎症反应。经过一到三个月的治疗后，消融的肿瘤成为凝固坏死的微 缩性结节并为纤维素包绕。这些随时间推移的消融灶变化现象是消融后治疗反应的一个 重要标准。 一些调查者在进行完RFA之后随之进行切除术，以此来评估在切除范本中消融进程的 功效。在多个医疗中心对15个病人进行的一项研究中，13例中消融是明显的。70%的肿瘤 被消融掉。有7位病人达到了100%消融，而其中的后六例中有五例似乎又说明了存在一个 曲线效应。最近，Nguyen和他的同事们公布了关于“消融和切除”的研究结果，研究中通 过生物染色法来评价肿瘤细胞的存活能力。研究结果表明，在这种技术检测下被研究的七个 肿瘤中，大约肿瘤的80%失去活力。只有三个病人（38%）的被消融肿瘤显示了肿瘤完全失去存活力，而这三个肿瘤的直径都小于2厘米。但是应该被指出的是，对于单一的消融，一 般采用3厘米或3.5厘米的主动电极（体内电极），因此，可能更大的肿瘤没有得到完全消 融。这项研究提示：尽管RFA可以产生有效的消融，但是几乎没有使肿瘤完全消融的可能。 现在，美国FDA批准了三家RFA制造商：1、Boston 科技（Boston MA）2、RITA 3、 威力公司（Valley laboratory CO）。Boston 科技公司的设备是电阻依赖型系统，治疗终点时 间是由组织电阻明显升高决定的，依据是肿瘤消融后不能继续导电。RITA公司和威力公司的设备是温度依赖型系统，通过设定消融时间来提高肿瘤内温度实现的。Boston 科技和 RITA的主动电极都是包括可以伞状扩张的系统电极，但是威力公司的电极则是1根或者三 个平行的电极都可以同时放置在肿瘤中。威力公司的电极包含着近端的绝缘部分和远端的非 绝缘的导电部分，电极在使用的时候需要持续不断的冰水冷却降温，所以也叫冷冻电极。已 经有一项动物实验确切证明了这种电极在猪和小牛肝脏的作用，无论是体内试验还是体外试 验。最近，没有报导评价关于这些电极的不同。 对于NSCLS, RFA能治疗那些手术切除风险过大的人群，和拒绝手术的患者。外科手 术对于部分晚期肺癌（如淋巴结转移）患者或许有益。有时，RFA可能是一个晚期肺癌不适合手术患者所采取的更好的治疗方法。直径超过5cm的病灶消融效果较差。对于侵犯纵隔的病灶也不推荐施行RFA。其余病人一般适合RFA治疗，包括那些晚期肺癌，已经施行了终末放疗和化疗但是仍然存在实体肿瘤的患者，和具有手术后复发的孤立性的病灶的患 者。 RFA也适合一些已经有局限性的肺周围转移灶的患者。作为手术的辅助，可以处理那 围转移的病灶、局限于胸腔的疾病和那些无论原发肿瘤是否得到控制的转移性病灶。和原发 性肺癌一样，RFA同样适合那些不能耐受手术切除的肺内转移瘤的处理。在很多情况下， 完全的切除所有的肺部转移灶是不可能的，这时RFA就可以作为术中辅助治疗方式。作者认为RFA也用在这样的情况下，当肿瘤侵及临近肺叶的时候，为了尽可能的保存肺组织， 我们应用RFA处理，避免了更多的肺叶切除甚至全肺切除术。下表列举了RFA治疗的适应症。 RFA适应症 适应症： I期或IIa期NSCLC，不能施行手术患者 NSCLC IIIb期（同一肺叶有转移）或者IV期（其他肺叶有转移或对侧肺转移），不能施 行手术患者 IIIa期或IV期标准治疗后存在单独肺结节 肺转移瘤，无论原发肿瘤是否得到有效控制，不能施行手术患者 肿瘤不大于5cm 禁忌症： 肿瘤侵及肺门或大血管 恶性胸腔积液 肺动脉高压 一叶肺中大于3个肿瘤病灶 肿瘤直径大于5cm 附：因为RFA不能处理N1，所以II期病人需要配合其他另外的治疗（体外放疗或化疗等） 最初，RFA是用在开胸手术后，尽管这种方法效果最好，但是很少有病人会采用。大 多数的开胸后就会实行外科肺叶切除手术。有些情况例外，就是当患者有不止一个肿瘤的时 候，部分通过切除治疗，部分通过RFA治疗。尽管曾经电视胸腔镜曾被认为是一种RFA可行的办法，但是要想将穿刺针理想放置在肿瘤中，对于萎缩后的肺组织来说仍然非常困难。 最常用的肺RFA施行方法是CT定位导引经皮穿刺技术。CT定位导引经皮穿刺RFA可以采用全身麻醉或者局麻即可。作者认为采用全麻更好，这样可以更从容而保险的施行穿 刺、消融和活检（如果需要）。另外，具有严重心肺并发症等的患者很难在清醒或者有意识 状态下保持平躺操作需要的较长的时间。CT定位导引经皮穿刺RFA时患者的体位非常关键。 作者认为让患者的体位保持在适合穿刺时能经过最少的健康肺组织且进针距离最短的体位 为好，这样可以减少出血和漏气的风险。合适的体位对于穿刺时CT能完全准确清晰的显示 RFA穿刺针也同样重要。对于一次设置和穿刺消融尽可能多的病灶还存在争议。一般认为， 一次穿刺设置消融超过2到3个病灶是不可取的。 RFA后会有炎症反应，可以持续达3个月，导致消融局部是否为消融炎症反应或瘢痕 还是肿瘤复发难以分辨。也是因为炎症反应的存在，在RFA初期，影像学上判断看局部病 变阴影增大，随时间推移，逐渐减小。消融区域中心表现为空腔影像或怎大的泡状透亮区， 也同样证实了RFA的治疗效果。 有些医学中心用CT密度变化来评估病变复发的可能。密度记录是在注射造影剂后0、45、180和300秒时扫描。在1注射造影剂1分钟扫描时那些消融灶直径大于9mm增强扫描后CT值大于或等于15HU的病灶高度怀疑为肿瘤。这种密度变化评估法是时间依赖性的， 也仅仅适用于那些典型的单一病灶患者。作者总结了评价实体肿瘤治疗效果的标准（见表 1）。治疗3个月后CT扫描用于研究肿瘤的复发情况。如果条件允许，PET也是一种用于评价治疗效果的有效方法。 美国的外科肿瘤研究学院也在2006年开始了一项多中心参与的对于那些高危手术患 者，Ia期NSCLC采用RFA治疗效果的评价。这项研究（研究代号Z4033）通过在不同地点实行标准的随访来研究并发表相关结果。随访手段包括CT（病灶大小和密度）和连续 PET扫描。 在RFA最初的临床治疗中，作者在18例病人施行了33个肿瘤的治疗。肿瘤的病理性 质转移瘤（8例），肉瘤（5例），NSCLC(5例)。平均年龄为60岁（27—95岁）。这项研究最主要的发现是肿瘤大于5cm时治疗效果欠佳。利用实体肿瘤评价标准衡量，他们从影像 学上分析，大约66%的肿瘤不大于5cm直径，而大于5cm直径的肿瘤占33%。 一项多中心研究的综述结果显示，493例病人的肺部肿瘤施行了RFA治疗，结论是RFA是安全的。只有极少的发病和死亡率（0.4%）。并且多数改善了生活质量。 作者也报道了一项18例NSCLC采用RFA治疗的结果。共计治疗21个肿瘤，多数病人是I期NSCLC患者，4例是IV期，3例是肺叶切除术后复发患者，1例是同时具有肝转移并同时也对转移瘤实行了RFA治疗。肿瘤平均直径是2.8（1.2----4.5）cm。尽管有55.6%发生并发症，多数是很小的，最常见的并发症是气胸（38.9%）,大多数经过细管胸腔引流 24小时就好了。平均回访时间是14个月，83.3%存活。38.1%发生了消融灶增大。对于I期患者，平均肿瘤增长期为17.6个月。总体的肿瘤增长时间没有得到。尽管这是小样本研究， 这相对于体外标准放疗的50%的病灶增长率来说还是感到欣慰的。 最新的报道，作者提供了他们治疗I期NSCLC RFA 治疗的经验。3年来19例病人RFA治疗，平均年龄为78岁（68——88岁），初期结果反应，消融完全的2例（10.5%），部分消融的10例（53%），病变稳定没有变化的5例（26%）。2例发生早期增长（10.5%）。随访中，肿瘤局部增长者8例（42%），其中为生长期为27月。这些患者没有因为操作而死亡的， 尽管6例患者死在随访时间内，其他病人平均随访时间为23月。1年的生存率大约为95%，确切的中位生存时间没有报告。 表1 实体肿瘤治疗效果标准评价体系 反应 CT大小 CT表现 PET 完全（2） 病灶消失（瘢痕）或空泡或空腔，全部病SUV＜2.5 者小于原尺寸的25% 灶低密度 部分（1） 目标病灶LD减小大中心空腔或中心坏SUV降低或者FDG 于30% 死，液性密度 区域摄取显像 没有变化或病变稳定目标病灶LD减小小实体肿瘤，没有中央SUV增强或者FDG（1） 于30% 坏死或液性密度 区域摄取显像 生长 目标病灶LD增大大大的实体瘤，侵入临高SUV或者FDG摄 于20% 近组织 取显像区域增大 注释：FDG氟脱氧葡萄糖，LD 病灶最大直径，PET 正电子体层扫描， SUV PET扫描时18-FDG标准摄取量