SC-TP-019-02 注射用奥美拉唑钠工艺规程

SC-TP-019-02 注射用奥美拉唑钠工艺规程 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 文件名称 注射用奥美拉唑钠工艺规程 编 制 者 审 核 者 批 准 者 编制日期 审核日期 批准日期 《中华人民共和国药典》 2005版二部 《药品生产质量管理规范》 1998年修订 编制依据 《药品注册批件》 颁发部门 质量管理部 制作备份 分发部门 质量管理部、生产技术部 实施日期 一.目的:本工艺规程是经过验证的对注射用奥美拉唑钠的、生产、包装、规格标 准及质量控制进行全面描述的基准性技术文件，是制定岗位SOP、批生产记录和批生 产指令的重要依据。 二.范围:本规程适用于注射用奥美拉唑钠的生产和质量管理，以及相关物料的供应。 三.职责:生产技术部和质量管理部对本规程实施负责。 四. 依据:《中华人民共和国药典》2005版二部 国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》1998年修订 《药品注册批件》 五.目录 1. 产品概述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 2. 处方„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3. 制备工艺„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4. 工艺„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5. 操作过程及工艺参数„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6. 原料质量标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7. 辅料质量标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8. 包装材料质量标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 9. 中间产品质量标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 10. 成品质量标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 第 1 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 11. 质量监控„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 12. 物料消耗定额„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 13. 设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 14. 技术安全及劳动保护„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15. 卫生„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 16. 劳动组织与岗位定员、生产周期„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 17. 技术经济指标的计算„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 六. 内容 (产品概述 1 1.1 通用名称:注射用奥美拉唑钠 英文名称:Omeprazole Sodium for Injection 汉语拼音:Zhusheyong Aomeilazuona 1.2 剂 型:冻干粉针 1.3 性 状:本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。 1.4 适 应 症: 作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法:十二指肠溃疡、胃溃疡、反流 性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。 1.5 用法用量: 静脉滴注:临用前将瓶中的内容物溶于l00毫升0.9,氯化钠注射液或100毫 升5,葡萄糖注射液中，本品溶解后静脉滴注时间应在20,30分钟或更长。禁止用 其他溶剂或其他药物溶解和稀释。 当口服疗法不适用于十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎的患者时，推荐静 脉滴注本品的剂量为40mg，每日一次。 Zollinger-Ellison综合征患者推荐静脉滴注奥美拉唑60mg作为起始剂量，每 日一次。Zollinger-Ellison综合征患者每日剂量可能要求更高，剂量应个体化。 当每日剂量超过60mg时分两次给药。 1.6 规 格:40mg(以CHNOS计) 171933 1.7 有 效 期:24个月 1.8 贮 藏:遮光，在凉暗处(避光并不超过20?)保存。 第 2 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 1.9 包 装:西林瓶， 10瓶/盒。 2. 处 方 2.1 处方依据 注射用奥美拉唑钠为含奥美拉唑原料药40mg的冻干粉针剂。处方依据为国药准字H20067711。 2.2 历史沿革 该产品于2006年经国家药品监督管理局审查，依据《中华人民共和国药品管理法》，本品符合新药审批的有关规定，同时批准本品生产，发给药品批准文号，批准文号为“国药准字H20067711”。 2.3 处 方 规格:40mg 原辅料名称 理论投料量 奥美拉唑 400g 甘露醇 350g 注射用水 加至10000ml 共制备10000支 2(4原辅料的名称、质量标准、来源及其在处方中所起作用 序号 名称 质量标准 供应厂商 处方中用途 奥美拉唑钠原料国家监标准(试行)锦州九泰药业有限1 主药 药 WS-108(X-093)-2001 公司 《中国药典》2005年版青岛胶南明月海藻2 甘露醇 赋形剂 二部 集团有限公司 2 制备工艺 称取处方量甘露醇，放入不锈钢桶中加注射用水7.65kg搅拌，溶解完全后倒入配液罐中，再称取注射用水1.9kg加入配滤罐中，开启配液罐夹层冷却水冷却至25?左右，加入处方量奥美拉唑钠搅拌20min溶解后(整个操作过程要注意避光)，按0.1%比例加活性炭10g吸附15min，用0.45µm微孔滤膜初滤，中间产品取样检查合格后，再用0.22µm微孔滤膜除菌过滤。每支2ml瓶灌装1.0ml药液，置冻干箱中，将所灌装的药品冷却至-45?，预冻4小时，开启真空泵，使真空度达到100~150mtor之间，设定温度-5?， 第 3 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 第一次干燥(升华干燥)共需11小时，第二次干燥先设0?，约1小时后设定5?，再过1小时后设定10?，过1小时后设定15?，最后设定30?，第二次干燥共需7小时，控制真空度50~100mtor之间，品温达到30?后冻干结朿，整个冻干时间共用22小时。充氮气压塞后出箱，轧铝盖、目检、包装和检验合格后办理入库。 4.工艺流程 第 4 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 注射用奥美拉唑钠工艺流程图 西林瓶 铝 盖 胶 塞 原辅料 物 净 百 物 净 物 净 物 净 级 层 清 洗 理 瓶 流 清 洗 洗 瓶 区 灭菌 备料称量 灭 菌 灭 菌 万 配 滤 级 区 pH值、含量 精 滤 可见异物 十 灌 装 万 半压塞 级 装量 区 沉降菌监测冻 干 jiance 全压塞 jiance 冻干曲线 一 般 轧盖 区 传递窗 口 目 检 外包材 外 包 检验合格 入 库 待 检 第 5 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 5(操作过程及工艺参数 5. 1 领料 车间人员按批生产指令分别领取原辅料、胶塞、铝塑盖和西林瓶，核对名称、物料编码、数量、规格，准确无误后方可领取，按“物品进入洁净区标准操作规程”操作，分别把胶塞、铝塑盖送至胶塞、铝塑盖存放间，西林瓶送至十万级区缓冲室，原辅料置于原辅料存放间。 5. 2 洗烘瓶 5. 2.1 理瓶 操作人员在缓冲室除去西林瓶内包装，整齐码瓶，瓶口向上整齐排入不锈钢理瓶盘中，将已理好的西林瓶存放于十万级洁净区西林瓶存放间。 5. 2.2 洗瓶 将理好的西林瓶按“KCZP型超声波自动洗瓶机标准操作规程”操作，先经纯化水循环超声波清洗、压缩空气吹干，在经纯化水冲洗、压缩空气吹干，最后注射用水冲洗、压缩空气吹干。洗完后的西林瓶翻转，瓶口朝下，逐盘放入烘箱。 5. 2.3 西林瓶灭菌 操作人员按“DMH—3对开门干燥灭菌烘箱标准操作规程”开机，达到温度后计时。干燥灭菌后的西林瓶，贮存时间最长不得超过规定时间。 工艺参数: 操作间洁净度:十万级 纯化水压力:?0.3Mpa 注射用水压力:?0.4Mpa 压缩空气压力:?0.4Mpa 洗瓶速度:100 ~120瓶/分 空瓶含水量:不超过1滴 干燥灭菌温度:180??5? 灭菌时间:2.5小时 空瓶灭菌后贮存时间:?36小时 5. 3 胶塞处理 在胶塞处理间，拆开内包装，操作人员按“05-SC型胶塞清洗机标准操作规程”开机清洗，检查可见异物合格后放入洁净桶里等待灭菌。将清洗好的胶塞按“转筒式胶塞灭菌烘箱标准操作规程”灭菌。胶塞灭菌后贮存时间最长不得超过规定时间。 第 6 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 工艺参数:操作间洁净度:十万级 胶塞清洗时间:2.5min~3.5min 干燥灭菌温度:115??5? 灭菌时间:3.5小时 胶塞灭菌后贮存时间:?36小时 出塞温度:小于40? 5. 4 配滤 按配滤指令核对原辅料名称、物料编码、数量，确认无误后，按每批量37500支准确称取甘露醇1.30kg加入不锈钢桶中，加注射用水29.6kg搅拌，溶解完全后倒入配液罐中，再称取注射用水7.4kg加入配滤罐中，开启冷却循环水冷却，最后取处方量的奥美拉唑钠原料1.5kg加入搅拌使之溶解(整个操作过程要注意避光)，加活性炭37.5g保持25?搅拌吸附后，按“JP-100机械搅拌配料罐标准操作规程”操作，经过滤除炭输送至药液贮罐。取样检查合格后，把药液输送至精滤岗位。滤液输送完毕打开各阀门，将管道、滤器中残留药液收集干净，残留药液按“药液回收标准操作规程”进行回收处理。 工艺参数:配液间洁净度:万级 工艺用水:注射用水 配液用水温度:15?~25? 搅拌时间:20min?2min 吸附时间:15min?2min 细菌内毒素:<2.0EU/mg 药液pH:10.1~10.9 药液含量:38.0mg/ml~42.0mg/ml 5. 5 灌装 5. 5. 1 精滤 采用平板过滤器对药液进行精滤，精滤用的平板过滤器使用前要进行过滤器微孔滤膜气泡点试验。合格后对精滤系统进行高压灭菌。精滤初期检查可见异物合格后方可收集药液，精滤中期、结束前均应检查药液可见异物，发现异常及时处理。精滤后还要进行过滤器微孔滤膜起泡点试验，应符合规定。 5. 5. 2 灌装 第 7 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 从烘箱内取出西林瓶翻转后直立送至送瓶转盘，往震荡器里加已灭菌的胶塞，连接好灌装针头、灌装管后，按“KBG型抗生素玻璃瓶水剂灌装机标准操作规程”开机，用注射用水连续冲洗灌装管路和针头，取针头水检测细菌内毒素。调整装量符合规定后进行灌装，灌装前取样做药液细菌内毒素，灌装过程中应按规定检查装量，同时在灌装前、中、后三段检查药液可见异物，装量差异应符合内控的标准。将已灌装、半压塞好的西林瓶收集在冻干盘中，转移至冻干箱内，全部转移后关好箱门，通知冻干值班人员开机。药液从粗滤到进冻干箱冻干应控制在12小时内完成。 工艺参数:灌装间洁净度:百级 0.22μm滤膜气泡点压力:?0. 24Mpa 灌装速度:90 ~110瓶/分 针头水内毒素:<0.25EU/ml 药液内毒素:<2.0EU/mg 药液可见异物:应符合规定 3, 装量差异:标准装量? 检测装量频率:至少30min一次 灌装管路及针头湿热灭菌温度 121?2? 时间:30min 5. 6 冷冻干燥 按“96FS100-SS20C型冷冻干燥机标准操作规程” 开启冻干机，照设定的冻干曲线进行冻干。-45?预冻4小时;抽真空至规定范围，设-5?开始第一次干燥，第一次干燥时间用时11小时;第二次干燥开始先设0?，1小时后设5?，1小时后设10?，1小时后在设15?，最后设30?，第二次干燥用时7小时。每隔1小时应记录一次冻干机运行记录，当品温最后达到设定的搁板温度30?后整个冻干结束，整个过程约需22小时。按规定充氮气，压力平衡后压塞。冻干曲线图见附表。 工艺参数: 干燥阶段 预冻 第一次干燥 第二次干燥 名称 时间 4小时 12小时 6小时 搁板温度 -45? -45?~ 0? 0?~ 30? 药品温度 -40? -40?~ -14? -14?~ 30? 冷凝器 0?~ -50? -50?~ -70? -50?~ -70? 真空度 — 100mtor~150mtor 50mtor~100mtor 第 8 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 冷却水:小于30? 充氮气压力控制:0.2 Mpa - 0.3Mpa 成品水分:?5, 5. 7 铝塑盖处理 铝塑盖按规定清洗，将洗好的铝塑盖倒入不锈钢托盘中放入烘箱内，设定温度，温度达到后开始计时。 工艺参数:操作间洁净度:十万级 铝塑盖清洗时间:2.0min~4.0min 烘箱控制温度:110??5? 灭菌时间:1.5小时 铝塑盖灭菌后贮存时间:?48小时 5. 8 轧盖 冷冻干燥完成后，打开冻干箱门，用冻干盘将已压全塞的药品用冻干盘转移至轧盖机送瓶转盘上，将灭菌烘干后的铝盖装入轧盖机料斗，按“KGL200D轧盖机标准操作规程”开机轧盖。轧盖过程中，检查轧盖质量。 工艺参数:操作间洁净度:十万级 轧盖速度:90 ~110瓶/分 轧盖松紧度:三指法铝塑盖不动为合格 轧盖破瓶率:? 0.1, 5. 9 目检 轧盖完后的中间产品按“冻干粉针车间目检岗位标准操作规程”逐一目检，如有异常情况应及时。目检合格的产品经QA取样后置于车间半成品冷库存放。 工艺参数:目检照度:1000~1500LX 不合格品率:? 1.0, 5.10 包装 根据批包装指令领料，按“冻干粉针车间包装岗位标准操作规程”打印批号、折、贴标、包装，完毕后办理入库。 6. 原料质量标准 6.1 奥美拉唑钠 本品为5,甲氧基,2,{[(4,甲氧基,3，5,二甲基,2,吡啶基),甲基],亚磺酰基},1H,苯并咪唑钠盐,水合物，按无水物计算，含CHNNaOS不得少于98.5,。 171833 【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。有引湿性。 第 9 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 本品在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在氯仿中微溶。 【鉴别】 (1)取本品适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml中约含20ug的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录? A)测定，在305mm与276mm的波长处有最大吸收。在305mm与276mm处的吸收度比值应为1.6,1.8。 (2)本品的红外光吸收图谱应与对照品图谱一致(中国药典2005年版二部附录? C)。 (3)本品的水溶液显钠盐的火焰反应(中国药典2005年版二部附录?)。 【检查】 碱度 取本品0.20g，加水10ml使溶解，依法测定(中国药典2005年版二部附录? H)，pH值应为10.3,11.3。 溶液的澄清度与颜色 取本品0.20g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色;如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录? B)比较，不得更浓;如显色，与黄色1号标准比色液(中国药典2005年版二部附录? A第一法)比较，不得更深。 避光操作。取本品适量，加流动相分别制成每1ml中约含0.2mg的供有关物质 试品溶液和每1ml中约含2ug的对照溶液;另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物(5,甲氧基,2,{[(4,甲氧基,3，5,二甲基,2,吡啶基),甲基],磺酰基},1H苯并咪唑)对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录?D)试验，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至7.6),乙腈(75:25)为流动相，检测波长为280mm，理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000;取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0;另取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的15,，再准确量取供试品溶液和对照溶液各20ul分别进样，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10(0.3,)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0,)。 二氯甲烷 精密称取本品适量，加二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含40mg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取二氯甲烷适量，加二甲基甲酰胺定量制成每1ml中含24ug的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ul，照气相色谱法(中国药典2005年版二部附录?E)，用5,二苯基95,二甲基硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱(30m×0. 53mm×5.0um)，进样口温度100?;检测器温度260?; 第 10 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 不分流进样，程序升温;初始温度35?，保持5分钟，以每分钟3?升至175?，后以每分钟35?升至260?，保持20分钟测定。相对偏差不得过10.0,，含二氯甲烷不得过0.06,。 水分 取本品，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录? M)测定，含水分应为4.5,,10.0,。 H第三法)，含重金属 取本品1.0g，依法检查(中国药典2005年版二部附录? 重金属不得过百万分之二十。 【含量测定】 取本品0.3g，精密称定，加水50ml使溶解，再加二氯甲烷15ml，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录? A)，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于36.74mg的CHNNaOS。 171833 ++【类别】H、K-ATP酶抑制剂。 【制剂】注射用奥美拉唑钠。 【贮藏】避光、密封保存。 【包装】1kg/件。 【有效期】24个月。 7. 辅料质量标准 7.1 甘露醇 本品为D-甘露糖醇。按干燥品计算，含CHO应为98.0%,102.0,。 6146 【性状】 本品为白色结晶性粉末;无臭，味甜。 本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。 熔点 本品的熔点(《中国药典》2005年版二部附录? C)为166,170?。 【鉴别】 (1)取本品约0.5g，置试管中，加醋酐3ml,缓缓滴加吡啶1ml，混匀，置水浴中加热30分钟，并时时振摇，放冷，倾入20ml冰水中，用玻璃棒摩擦容器内壁，至结晶析出，滤过，结晶分别用水与乙酸乙酯各5ml洗涤后，加乙醚-乙酸乙酯(1:1)约10ml，温热使溶解，放冷，静止待结晶析出，取结晶在90?干燥后，依法测定(《中国药典》2005年版二部附录? C)，熔点为120,125?。 (2)取本品的饱和水溶液1ml，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各0.5ml，即生成棕黄色沉淀，振摇不消失;滴加过量的氢氧化钠试液，即溶解成棕色溶液。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集84图)一致。 【检查】 酸度 取本品5.0g，加新沸过的冷水50ml溶解后，加酚酞指示液3滴与氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.30ml，应显粉红色。 第 11 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 溶液的澄清度与颜色 取本品1.5g加水10ml溶解后，溶液应澄清无色;如显浑浊，与1号浊度标准液(《中国药典》2005年版二部附录? B)比较，不得更浓。 氯化物 取本品2.0g，依法检查(《中国药典》2005年版二部附录? A)，与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.003,)。 硫酸盐 取本品2.0g，依法检查(《中国药典》2005年版二部附录? B)，与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.01,)。 草酸盐 取本品1.0g，加水6ml，加热溶解后，放冷，加氨试液3滴与氯化钙试液1ml，摇匀，置水浴中加热15分钟后，取出放冷;如发生浑浊，与草酸钠溶液〔取草酸钠0.1523g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。每1ml相当于0.1mg的草酸盐(CO)〕2.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更浓(0.02,)。 24 干燥失重 取本品，在105?干燥至恒重，减失重量不得过0.5,(《中国药典》2005年版二部附录? L)。 炽灼残渣 不得过0.1,(《中国药典》2005年版二部附录? N)。 重金属 取本品2.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查(《中国药典》2005年版二部附录? H第一法)，含重金属不得过百万分之十。 砷盐 取本品1.0g，加水10ml使溶解，加稀硫酸5ml与溴化钾溴试液0.5ml，置水浴上加热20分钟，使保持稍过量的溴存在(必要时可滴加溴化钾溴试液)，并随时补充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml与水适量使成28ml，依法检查(《中国药典》2005年版二部附录? J第一法)，应符合规定(0.0002,)。 【含量测定】 取本品约0.2g，精密称定，置250ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀;精密量取10ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸钠溶液〔取硫酸溶液(1?20)90ml与高碘酸钠溶液(2.3?1000)110ml混合制成〕50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)相当于0.9109mg的CHO。 6146 【类别】脱水药、辅料。 【贮藏】遮光，密封保存。 【有效期】36个月 【包装规格】25kg/件。 8. 包装材料质量标准 第 12 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 8.1 低硼硅玻璃管制注射剂瓶 8.1.1 外观 取本品适量，在自然光线明亮处，正视目测是。应为无色或琥珀色，表面应光洁、平整，不应有明显的玻璃缺陷;任何部位不得有裂纹。 8.1.2 材质:低硼硅玻璃管 8.1.3 结石和透明点(内控) 结石直径0.5,1mm不多于1个;结石直径不大于0.5mm不多于2个;透明结点在0.5,1mm不多于2个;透明结点小于0.5mm密集的不允许有。 8.1.4 气泡线(内控) 气泡线宽度大于0.2mm不允许有;气泡线宽度0.1,0.2mm同截面不多于1条;气泡线宽度小于0.1mm密集的不允许有。 8.1.5 规格尺寸 规格(ml) 2 10 20 30 极限偏差 瓶身外径(mm) 16.0?0.2 22.0?0.2 28.0?0.3 32.0?0.3 ----- 瓶口外径(mm) 13.0 19.6 19.6 19.6 +0.2，-0.3 瓶口内径(mm) 7.0 12.5 12.6 12.6 ?0.2 瓶全高(mm) 31.0 49.7 55.0 70.0 ?0.5 瓶颈外径(mm) 10.5 16.0 16.0 16.0 ?0.2 质量(?g) 4.2 9.7 15.0 22.5 无 满口容量(ml) 3.5 13.5 23.5 37 无 8.2 药用卤化丁基胶塞 8.2.1 外观 取本品数个，目测观察，应表面色泽均匀，胶塞针刺圈或药物接触面不应有不应有气泡、缺胶、裂口、污点、白点、黑点及杂质;不应有胶丝、胶屑和毛边;不应有除边造成的残缺或锯齿现象;不应有模具造成的明显痕迹。 8.2.2 鉴别 (1)取本品适量剪成小颗粒，称取2.0g ，置于3 0ml坩锅中，加碳酸氢钠2. 0g均匀覆盖试样,置电炉上，缓缓加热至炭化，放冷，置高温炉300?加热至完全灰化，取出，放冷，加水10ml使溶解，过滤，取滤液1.5ml置于试管中，加硝酸酸化，加入硝酸银1滴，应产生白色或淡黄色沉淀。 (2) 除另有规定外，照包装材料红外光谱测定法(YBB00262004)第四法测定，应与对照图谱基本一致。 第 13 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 28.2.3适应性试验 胶塞预处理 取适量胶塞加二倍胶塞总面积(Acm)的水(2Aml)煮沸5min，用水冲洗涤5次，将胶塞放入三角烧瓶中，加2Am水，用铝箔或一只硅硼酸盐玻璃烧杯将杯口盖住，放入高压蒸汽消毒器中加热，在30min内升温到121??2?，保持30min，于20,30min内冷却至室温，取出，在60?条件下烘60min，贮存于密封的玻璃容器中备用。 8.2.4温度适应性 取适量经预处理的胶塞置于,35??2?条件下放置24h，然后在50??2?条件下继续放置24h后，观察胶塞外形不变形，表面不变色。 8.2.5穿刺落屑 取经胶塞预处理的胶塞置于,35??2?条件下置24h，然后在50??2?条件下继续放置24h后，取本品25只，照注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法(YBB00332004)第二法对照法测定，落屑应不得过5粒 8.2.6穿刺力 取适量经胶塞预处理的确良胶塞置于—35??2?条件下置24h，然后在50??2?条件下继续放置24h后，将本品10只照注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法(YBB00332004)第二法测定，穿刺被测验胶塞所需的力不得过10N 8.2.7胶塞与容器密合性 取本品10只，置烧杯中，加水煮沸5min，取出，在70?干燥1h，备用。另取10个与之配套的注射液瓶加水至标示容量，用上述胶塞塞紧，再加上与之配套的铝盖，压盖。放入高压蒸汽消毒器中，121??2?，保持30分钟，冷却至室温，放置24h。再置于—35??2?条件下置24h，50??2?条件下继续放置24h后，然后将上述样品倒置，放入含有10,亚甲兰溶液的溶液中，置于带抽气装置的容器中，抽真空至真空度为25kpa，维持30min，真空装置恢复常压，再放置30min，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。 8.2.8自密封性 取胶塞与容器密合性项下样品，采用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法(YBB00332004)第二法中注射针，向胶塞不同穿刺部位垂直刺穿胶塞，每个胶塞穿刺3次，每穿刺10次后更换注射针。将上述样品倒置，放入含有10,亚甲兰溶液的溶液中，置于带抽气装置的容器中，抽真空至真空度为25kpa，维持30min，真空装置恢复常压，再放置30min，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。 8.2.9灰分 除另有规定外，取本品1.0 g，置于已炽灼至恒重的坩埚中, 精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，再在800?炽灼至完全灰化，移置干燥器内，放冷至室温，精密称定后，再在800?下炽灼至恒重，遗留残渣不得过50.0%。 *8.2.10易挥发性硫化物 取本品,照挥发性硫化物测定法(YBB00302004)，应符合 第 14 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 规定。 8.2.11水分测定 取本品5 个，照(《中国药典》2005年版二部附录? M)规定进行，含水分应不大于千分之八。 28.2.12不溶性微粒 取相当于表面积100cm本品若干个，照包装材料不溶性微粒测定法(YBB00272004)药用胶塞项下测定，每1ml中含10um以上的微粒不得过60粒，且每1ml中含25um以上的微粒不得过6粒。 28.2.13化学性能 供试品溶液的制备 取相当于表面积100cm本品若干个，放在烧杯中，加入400ml水浸没，煮沸5min，放冷，用水冲洗，每次用400ml，共冲洗5次，移置于锥形瓶中，加水400ml，置高压灭菌器中，在30 min内升温至1211??2?，保持30min，于20min,30min内冷却至室温至室温，移出，即得供试品溶液;并同时制备空白对照液。备用，进行下列试验: 8.2.14澄清度与颜色 取供试品液10ml，应澄清无色。如显浑浊，与2号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录? B)比较，不得更浓;如显色，与黄色5号标准比色液(中国药典2005年版二部附录? A第一法)比较，不得更深。 8.2.15 pH变化值 取供试品液和空白对照液各20 ml，分别加入氯化钾溶液(1?100)1ml，照pH值测定法(中国药典2005年版二部附录? H)测定，两者之差不得大于1.0。 8.2.16紫外吸收度 取供试品液，用孔径0.45um的滤膜过滤，以空白对照液为对照，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录? A)测定，在波长220nm,360nm范围内进行扫描。220nm,360nm范围内的最大吸收度值，不得过0.2。 8.2.17不挥发物 精密量取供试品液及液100ml，分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，在105?干燥至恒重，两者之差不得过4.0mg。 8.2.18易氧化物 精密量取供试品液20ml，精密加入0.002mol/L高锰酸钾液20 ml与稀硫酸2ml，煮沸3min，迅速冷却。加0.1g碘化钾，用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示液滴定至无色。另取空白对照液同法操作，二者消耗滴定液之差，不得过7.0ml 8.2.19重金属 精密量取供试品液10ml，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，照重金黄属检查法(《中国药典》2005年版二部附录? H第一法)测定，含重金属不得过百万分之一。 8.2.20铵离子 精密量取供试品液10ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15min; 第 15 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 如显色，与氯化铵溶液(取氯化铵31.5mg加无氨水适量使溶解并稀释至1000ml)2.0ml，加空白提取液8ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深(0.0002%)。 8.2.21锌离子 取，用孔径0.45um的滤膜过滤，精密量取滤液10ml，加2mol/L盐酸1ml和亚铁氰化钾试液(称取4.2g亚铁氰化钾三水化合物，用水溶解稀释至100ml， 2摇匀，即得)3滴混合，如显色与标准锌(10ug/mlZn)(临用前，称取44.0mg硫酸锌七水化合物，用新煮沸并冷却的水溶解并稀释至1000ml，摇匀)3.0ml同法操作后比较，不得更深。 8.2.22 电导率 在供试品液制备5h内进行下述试验:用电导率仪测定，用水冲洗测定电极(光亮铂电极或铂黑电极)数次，取空白对照液冲洗电极至少2次，测定空白对照液的电导率不得过3.0uS/cm(20??1?)，再用供试品液冲洗电极至少2次，测定供试品液的电导率应不得过40.0uS/cm。如果没定不是在20??1?下进行，则在对温度进行校正。 8.2.23 尺寸测量 规格 冠部直径 冠部厚度 颈部直径 总高度 2ml 12.5?0.2mm 2.00?0.2mm 7.50?0.1mm 10.0?0.3mm 10ml 18.8?0.2mm 3.3?0.2mm 13.1?0.1mm 13.8?0.3mm 8.3 铝塑组合盖 8.3.1外观 取瓶盖适量，在自然光明亮处目测，应清洁，无残留润滑剂、毛刺、损伤和注塑飞边，塑料件应与铝件完全结合。 8.3.2凸边 取瓶盖适量，用游标卡尺测量，精确至0.1cm。瓶盖铝件不大于应不大于3%。 8.3.3开口质量 取瓶盖适量，去除塑料件后，目视观察，铝件上的开口处不应受到损坏。 8.3.4配合性 取瓶盖适量，盖在相适宜的装有公称容量水的瓶上(含胶塞)，用手动轧盖机轧盖，应配合适宜。 8.3.5耐蒸汽灭菌 取瓶盖适量，轧盖后置蒸汽灭菌器中，121??2?30分钟，包含130??2?5分钟。瓶盖经灭菌后塑料件能经受130?的蒸汽灭菌温度，无变形娈色，铝件表面不应有任何明显变化。瓶盖应不出现断裂和异常变化形。 8.3.6涂层牢固度 取瓶盖适量(外表面有涂层)经121??2?30分钟，包含130??2?5分钟蒸汽灭菌后，去除塑料件，用浸有80,(V/V)乙醇溶液的脱脂棉擦拭表面 第 16 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 30秒，再用浸有70,(V/V)异丙醇溶液的脱脂棉擦拭表面30秒，涂层应无任何磨损。 8.3.7规格尺寸 公称尺寸 铝盖内径?0.10 铝盖内深度?0.25 铝塑盖高度 13 13.3 6.30 7.3,8.5?0.4mm 20b 20.0 6.4,7.8 8.7,9.8?0.4mm 8.4 盒托 8.4.1. 材质 以聚氯乙烯(PVC)树脂制成 8.4.2. 检查 8.4.2.1 外观 取本品适量，在自然光线明亮处，正视目测是。应无色透明、均匀一致，光洁平整，不允许有凹凸发皱、油污、异物、穿孔、杂质。 8.4.2.2 重量差异 8.4.2.2.1 注射用胸腺肽a1 盒托 3.0g?0.2g; 8.4.2.2.2 2ml×10支盒托尺寸 1.5g?0.2g; 8.4.2.2.3 10ml×10支盒托尺寸 3.1g?0.2g; 8.4.2.2.4 10ml×5支盒托尺寸 2.4g?0.2g; 8.4.2.2.5 20ml×10支盒托尺寸 4.3g?0.2g 8.4.2.3 模切 成盒棱角方正，模切位置正确，切边光洁，无毛边、卷边、缺口，无撕口拉毛，不变形，无破裂。 8.4.2.4 棱边 各面应平整平直，不允许曲折、皱折。 8.4.2.5 包装 不得混入其他品种盒托，数量准确，误差不超过2.0%，废品漏检率不超过0.4%，摆放整齐，不变形，外包装标签填写正确，包装摆放整齐，包装箱不破损。 8.4.3. 检验规则 8.4.3.1 规格尺寸 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.4.3.2 外观要求 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.4.3.3 模切、棱边:任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.5 注射用奥美拉唑钠瓶签 8.5.1 材质 机用不干胶. 8.5.2 规格尺寸 43mm×18mm 8.5.3 检查 8.5.3.1 外观要求应符合下表中的规定: 第 17 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 项 目 标 准 表面光泽均匀、平整、光滑、完好、无花斑，粘附力强，无条杠无磨外观 擦痕迹标，瓶签背面打胶均匀，不允许有脱胶现象。 印刷表面洁净，无明显脏污、脏点、水杠、墨杠，无粘花，无划痕，印刷表面 无皱痕。 图案位置正确，线条不虚不断不毛，文字印刷正确清晰，内容、排布图案与文字 应与标准样板一致,无重影、无漏字，无糊版，无缺笔短划、坏字。 应与标准样张基本一致，墨色饱满实在，不掉色，墨量均匀平伏，无墨色 明显水纹墨杠，批量产品墨色一致，允许同批产品有轻微的色差。 模切 模切位置正确，切边光洁，无毛边、卷边、缺口，无撕口拉毛。 卷盘平整，数量准确，误差不超过2.0%,不允许皱折，不得混入其他包装 品种，外包装标签填写正确。 8.5.4检验规则 8.5.4.1 规格尺寸 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.5.4.2 外观要求 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.5.4.3 文字 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.6 注射用奥美拉唑钠说明书 28.6.1 材质 7og?3g/m铜版纸. 8.6.2 规格尺寸 90mm×160mm，极限误差?2mm。 8.6.3 外观应符合下表中的规定 项目 标 准 裁 切 切边光洁不毛，整齐，无毛边、卷边、缺口;成品方正，不歪。 纸 张 纸张洁白、光滑、无毛剌，应平整，无折皱、卷边。 文字正确完整、清晰，印刷位置无误，无错字、漏字、别字、错的文 字 标点，无字迹脱落、粘字现象。 套 印 正反面套印误差不超过2mm。 版面洁净，无油斑、墨斑、污斑，无划痕、折痕，在文字部位的白印刷版面 点或墨点直径不超过1.5mm，点数不超过3个，允许成品的白色区域 有淡淡的墨迹以及轻微划伤及粘花，但数量不超过总数的3,。 第 18 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 每包数量准确，误差不超过0.5,，废品漏检率不超过0.4,，不倒包 装 头，不错放，外包装标签正确，打包整齐，包装不破损。 8.6.4 说明书的正文应符合下表中的规定 项 目 标 准 条 目 应齐全，内容与标准样张一致 排 版 应整齐，美观，格式与标准样张一致 文字与图标 字体、字号、字色应与标准样张一致 墨 色 颜色应符合样稿标准，允许同批产品存在一定色差。 8.6.5 色标 每张说明书均应有色标，同一批说明书的色标位置应一致。 8.6.6 检验规则及结果处理 8.6.6.1 规格尺寸不合规定，则整批按不合格处理。 8.6.6.2 外观 8.6.6.2.1纸张、裁切、套印 任意一项取样检验不合格，应加倍量再取样，合格 则整批合格;仍不合格，则整批作不合格处理。 8.6.6.2.2 文字、印刷版面 任意一项取样检验不合格，则整批作不合格处理。 8.6.6.2.3条目、排版、文字与图标、墨色 任意一项取样检验不合格，则该取样 包作不合格处理;然后再加倍量另取样，仍不合格，则整批作不合格处理。 8.6.6.3 色标 取样检验，不合格者，则该取样包作不合格处理;然后再加倍量 另取样，仍不合格，则整批作不合格处理。 8.7 注射用奥美拉唑钠小盒 28.7.1 材质 300g?5g/m白卡，上油磨光。 8.7.2 规格尺寸 95mm×43mm×43mm，极限误差?1.0mm。 8.7.3检查 8.7.3.1 外观要求应符合以下的规定。 项 目 标 准 套印 各色套印准确，极限套印误差不超过0.3mm。 网点 网点清晰，角度准确，不出重影，印版网点亮调可现2%。 第 19 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 印刷表面洁净，无明显脏污、脏点、水杠、墨杠，无粘花，无划痕、印刷表面 裂痕，无皱痕、无油斑、污斑。颜色符合原稿，附样稿比较，同一 批的颜色应一致。 图案位置正确，线条不虚不断不毛，文字印刷正确清晰，无重影、图案与文字 无漏字，无糊版，无缺笔短划、糊字、坏字。 应与标准样张基本一致，墨色饱满实在，不掉色，墨量均匀平伏，墨色 无明显水纹墨杠，批量产品墨色一致，允许同批产品有轻微的色差。 表面光泽均匀、平整、光滑、完好、无花斑，无化油和化水现象，上光 附着力强，无条杠无磨擦痕迹，印刷品上光层经压痕后折叠应无断 裂，不允许皱折。 棱边平直，不允许曲折。成盒棱角方正，模切位置正确，切边光洁，模切 无毛边、卷边、缺口，无撕口拉毛，压痕线明显饱满易折，折叠不 变形，不破裂。折舌、弯舌尺寸准确，模切尺寸误差范围?0.2mm。 粘后盒形方正，涂胶均匀，粘贴紧密,表面平整，粘盒粘胶牢固不粘盒 裂开，无爆角、歪斜、漏胶、溢胶使粘连现象。欲折到位,不歪不 斜误差?1mm，表面无粘胶痕迹,不允许有脱胶现象。 不得混入其他品种，数量准确，误差不超过1.0%，废品漏检率不超包装 过0.4%，摆放整齐，不变形，不掉头，不错放，外包装标签填写正 确，打包整齐，包装箱不破损。 8.7.3.2 文字 印刷应清晰，内容、排布应与标准样板一致。 8.7.3.3 条形码 印刷应清晰，之间不允许交错，形状、尺寸、位置与标准样板一 致。 8.7.4 检验规则 8.7.4.1 规格尺寸 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.7.4.2 外观要求 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.7.4.3 文字 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.7.4.4条形码 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.8 注射用奥美拉唑钠中盒 28.8.1. 材质 300g?5g/m灰卡，上油磨光。 第 20 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 8.8.2. 质量标准 8.8.2.1 规格尺寸 222mm×98mm×49mm，极限误差?1.0mm。 8.8.2.2 外观要求应符合以下的规定。 项 目 标 准 套印 各色套印准确，极限套印误差不超过0.3mm。 网点 网点清晰，角度准确，不出重影，印版网点亮调可现2%。 印刷表面洁净，无明显脏污、脏点、水杠、墨杠，无粘花，无划痕、印刷表面 裂痕，无皱痕、无油斑、污斑。颜色符合原稿，附样稿比较，同一 批的颜色应一致。 图案位置正确，线条不虚不断不毛，文字印刷正确清晰，无重影、图案与文字 无漏字，无糊版，无缺笔短划、糊字、坏字。 应与标准样张基本一致，墨色饱满实在，不掉色，墨量均匀平伏，墨色 无明显水纹墨杠，批量产品墨色一致，允许同批产品有轻微的色差。 表面光泽均匀、平整、光滑、完好、无花斑，无化油和化水现象，上光 附着力强，无条杠无磨擦痕迹，印刷品上光层经压痕后折叠应无断 裂，不允许皱折。 棱边平直，不允许曲折。成盒棱角方正，模切位置正确，切边光洁，模切 无毛边、卷边、缺口，无撕口拉毛，压痕线明显饱满易折，折叠不 变形，不破裂。折舌、弯舌尺寸准确，模切尺寸误差范围?0.2mm。 粘后盒形方正，涂胶均匀，粘贴紧密,表面平整，粘盒粘胶牢固不粘盒 裂开，无爆角、歪斜、漏胶、溢胶使粘连现象。欲折到位,不歪不 斜误差?1mm，表面无粘胶痕迹,不允许有脱胶现象。 不得混入其他品种，数量准确，误差不超过1.0 %，废品漏检率不包装 超过0.4%，摆放整齐，不变形，不掉头，不错放，外包装标签填写 正确，打包整齐，包装箱不破损。 8.8.2.3 文字 印刷应清晰，内容、排布应与标准样板一致。 8.8.2.4条形码 印刷应清晰，之间不允许交错，形状、尺寸、位置与标准样板一 致。 8.8.3. 检验规则 第 21 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 8.8.3.1 规格尺寸 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.8.3.2 外观要求 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.8.3.3 文字 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.8.3.4条形码 任何一项不合格，则整批作不合格处理。 8.9 注射用奥美拉唑钠瓦楞纸箱 8.9.1. 材质 五层瓦楞纸板，高强双瓦楞，里纸130g牛卡，面纸180g牛卡。 8.9.2. 规格尺寸 26×23×20.5cm，允许偏差?5mm。 8.9.3. 检查 8.9.3.1 纸箱外观要求应符合下表中的规定 项 目 标 准 应整齐光滑，无毛刺、卷边、切断口表面裂损宽度不超过8mm，棱 切 边 边应平直，不允许曲折。 损 伤 表面不得有明显的损坏、无划痕、皱褶。 箱体方正，各表面应光亮、平整，不允许皱折。纸箱及纸板应干 平整度 燥，不允许有明显受潮情况。 印刷表面无油斑、污斑、污迹。箱面印刷图字应清晰，颜色深浅 印刷图字 一致，位置准确，整体图案与规定位置偏差小于15mm，图案文字 斜度(即偏离水平线)小于5mm，内容与标准样板一致。 8.9.3.2纸箱粘合 纸箱接头粘合搭接舌边宽度不小于25mm，粘合接缝的粘合剂涂布应均匀充分，不应有多余的粘合剂溢出接缝，使用乙酸乙烯乳液或具有同等效果的粘合剂。 8.9.3.3 摇盖合拢 平口瓦楞纸箱摇盖对撞允许公差?3mm。 8.9.3.4 摇盖参差 两摇盖长边参差允许公差?7mm。 8.9.3.5 箱角漏洞 折叠后箱角漏洞不大于4mm，不得有明显的包角。 8.9.3.6 钉合瓦楞纸箱应使用带有镀层的低碳钢扁丝，扁丝不应有锈斑、剥落、龟裂或其他使用上的缺陷。纸箱接头钉合搭接舌边宽度35—50mm，金属钉应沿搭接部分中线钉合，采用斜钉(与纸箱立边成45º角)或横钉，箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉距均匀，头尾钉距底面压痕边线不大于20mm。钉合接缝应钉劳，钉透，不得有叠钉、翘钉、不转角等缺陷。 第 22 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 8.9.3.7 纸箱的压痕线宽度，单瓦楞纸箱不大于12mm，双瓦楞纸箱不大于17mm，折线居中，不得有明显破裂断线，箱壁不允许有多余的压痕线。 8.9.3.8 耐折度 纸箱摇盖经开、合180º往复5次以上，面层和里层都不得有裂缝。 9.中间产品质量标准 9.1 注射用奥美拉唑钠中间产品质量标准 【性状】 本品为应无色澄清液体。 【检查】 酸度 取本品1ml，加注射用水10ml溶解后，依法测定(中国药典2005年版二部附录? H)，pH值应为10.1-11.1。 可见异物 取供试品5份，依法检查(中国药典2005年版二部附录? H)。5份供试品中，均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和块状物等明显外来可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。其它可见异物如2mm以下的短纤毛及点、块等如有检出，其数量?3个;如有1份不符合规定，另取10份同法复试，应符合规定。 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)，每1mg奥美细菌内毒素 拉唑中含内毒素的量应小于2.0EU。 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录?D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至7.6),乙腈(75:25)为流动相，检测波长为302mm，理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000;奥美拉唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 精密称量取0.5ml (约相当于奥美拉唑20mg)，置100ml棕色量瓶中;加乙醇20ml，加磷酸盐缓冲液(pH11.0)(取0.25mol/L磷酸钠110ml，加0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，摇匀)约60ml，超声使溶解，加上述磷酸盐缓冲液(pH11.0) 稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20,l注入液相色谱仪，记录色谱图，另取奥美拉唑对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。本品含量应为38.0mg/ml-42.0mg/ml，应符合规定。 10. 成品质量标准 10.1 注射用奥美拉唑钠质量标准 本品为奥美拉唑钠的无菌冻干品。按平均装量计算，含奥美拉唑钠以奥美拉唑(CHNOS)计应为标示量的93.0-107.0%。(内控标准为95.0%-107.0%)。 171933 【性状】本品为白色或类白色的疏松块状物或粉末。 第 23 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 【鉴别】(1)取本品适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml中约含20ug的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在305nm与276nm的波长处有最大吸收。在305nm与276nm处的吸收度比值应为1.6,1.8。 2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶( 液主峰的保留时间一致。 (3)本品的水溶液显钠盐的火焰反应(中国药典2005年版二部附录III)。 【检查】 碱度 取本品1瓶，加注射用水10ml溶解后，依法测定(中国药典2005年版二部附录? H)，pH值应为10.1-11.1。 溶液的澄清度与颜色 取本品1瓶，加注射用水10ml使溶解，溶液应澄清，如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录? B)比较，不得更浓;取溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录? A)，在440nm的波长处测定，吸收度不得过0.1。 有关物质 避光操作。取本品适量，加流动相制成每1ml中含奥美拉唑0.2mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照溶液。取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物(5,甲氧基,2,{[(4,甲氧基,3，5,二甲基,2,吡啶基),甲基],磺酰基},1H苯并咪唑)对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，照含量测定项下的色谱条件，检测波长为280nm，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0;另取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满量程的20,,25,;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰的峰面积(1.0,)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5,)。 水分 取本品，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录? M第一法)测定，含水分不得过7.0%。 细菌内毒素 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)，每1mg奥美拉唑中含内毒素的量应小于2.0EU。 无菌 取本品，分别加灭菌注射用水制成每1ml约含8mg的溶液，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2005年版二部附录? H)，应符合规定。 装量差异 取供试品5支，依法检查(中国药典2005年版二部附录?В)。装量差异限度:?10%。.应符合规定。(内控标准为?7%) 可见异物 取供试品5支，依法检查(中国药典2005年版二部附录? H)。5支 第 24 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 供试品中，均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和块状物等明显外来可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。其它可见异物如2mm以下的短纤毛及点、块等如有检出，其数量?4个;如有1支不符合规定，另取10支同法复试，应符合规定。 不溶性微粒 取供试品3支，依法检查(中国药典2005年版二部附录? C)。每个供试品容器中含10um以上的微粒不得过6000粒，含25um以上的微粒不得过600粒。应符合规定。 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录?D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至7.6),乙腈(75:25)为流动相，检测波长为302mm，理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000;奥美拉唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 精密称取装量差异项下的内容物适量(约相当于奥美拉唑20mg)，置100ml棕色量瓶中;加乙醇20ml，加磷酸盐缓冲液(pH11.0)(取0.25mol/L磷酸钠110ml，加0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，摇匀)约60ml，超声使溶解，加上述磷酸盐缓冲液(pH11.0) 稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20,l注入液相色谱仪，记录色谱图，另取奥美拉唑对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。 【类别】质子泵抑制药。 【规格】40mg(以CHNOS计)。 193317 【贮藏】遮光，在凉暗处保存。 【有效期】24个月。 11. 质量监控 11.1监控频次 质量监督员每天均应在生产前、生产过程中、生产结束后，对各工序生产现场进行监控。生产过程中根据工艺要求进行重点监控或全过程监控。 生产前 应检查各生产工序是否具备生产条件。 1) 清场合格 确认无上批或其它品种残留，清洁合格;并且不存在与上批品种有 关的物料和文件，不会发生交叉污染、混料、包材混淆等问题，有上批清场合 第 25 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 格证。 2) 计量器具有检定合格证，实际状态符合要求。 3) 设备状态良好，有“设备完好牌”。 4) 所用物料均应由指定供应商提供，批批检验符合相应的质量标准，标签完整， 储存条件符合要求。 5) 人员着装及洁净要求均符合该工序的卫生要求。 6) 洁净厂房的洁净度应符合要求，在规定的监测期内。 7) 纯化水符合纯化水质量标准，检测频次2次/月;注射用水符合注射用水质量 标准，检测频次1次/周。 11.2 生产过程监控 重点监控操作者是否严格执行工艺规程和岗位SOP，各种状态标志、标签、凭证、记录等是否齐全。符合规定的质量监督员应在相应记录上签字。 具体见表格 工序 质量控制项目 控制标准 频次 包装 应完整，无破损，有合格标签 领料员/每批 原辅料 外观 色泽应符合规定，无异物 领料员/每批 注射用水可见异纤毛、白点、白块?3个，无异物 QA/1次/批 物 纯化水可见异物 纤毛、白点、白块?3个，无异物 QA/1次/批 西林瓶可见异物 取10只检查，不合格率?1%。 QA/随时/批 洗瓶 西林瓶灭菌 干热灭菌;温度180?5?、时间2.5小时 QA/1次/批 纯化水压力 ?0.3MPa QA/随时/批 注射用水压力 ?0.3MPa QA/随时/批 压缩空气压力 ?0.4MPa QA/随时/批 注射用水可见异纤毛、白点、白块?3个，无异物 QA/1次/批 物 洗塞 取20只胶塞置于200ml注射用水中，不得有肉胶塞可见异物 QA/随时/批 眼可见的微粒。 第 26 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 胶塞灭菌 干热灭菌;温度115?5?、时间150min QA/随时/批 过滤器具 高压蒸汽灭菌 温度121?、时间30分钟 QA/随时/批 器具 处理 灌装器具 干热灭菌 温度180?、时间2.5小时 QA/随时/批 注射用水 PH值=5.0,7.0;电导率?1.0μs/cm QA/1次/批 称 量 有称量人复核人签名 QA/1次/批 设 备 搅拌速度、时间 操作工/每批 配液 药液含量 38.0mg/ml,42.0mg/ml QC/1次/批 药液pH值 10.1,10.9 QC/1次/批 细菌内毒素 <2.0Eu/mg QA/1次/批 精滤 滤膜完整性 滤膜应完整，无破裂，起泡点应?0.24MPa。 操作工/2次/批 操作工/1次/30装量差异 应??3% 分钟 针头水细菌内毒QA/1次/批 <0.25EU/ml 素 灌装 QA/1次/批 药液细菌内毒素 <2.0Eu/mg QA/前中后3次 药液可见异物 纤毛、白点、白块?3个，无异物 /批 QA/1次/批 环 境 沉降菌、表面菌应符合规定 冻干曲线 应符合各阶段工艺参数 QA/ 1次/批 冻干 冻干成品 白色、疏松结构、外型饱满 QA/1次/批 铝盖 温度:110? 时间:1.5小时 铝盖烘干 QA/1次/批 清洗 轧盖 紧密度 应紧密、不松动 操作工/随时 目检合格率 应?99% QA/随机/批 目检 瓶签应符合标准，批号应清晰，字体成直线。贴贴标 QA/随时/批 瓶签和印字 签距瓶底端距离2mm?0.1mm。 第 27 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 QA/每批 贴签合格率 ?99.9% 1. 批号、有效期、生产日期应正确、清晰;字体 呈直线。 2.装盒托时:批号应外露，朝向一致。 QA/随机/班 小盒 3.装盒:10支/小盒; 说明书应对折,放在底托表面。 4.小盒号码和纸箱箱号一致 1. 批号、有效期、生产日期应正确、清晰， 字体呈直线。 QA/随机/班 中盒 2.装盒:5小盒/中盒; 包装 1.装箱:500支/箱; 10中盒/箱;小盒与中盒、 纸箱批号一致。中盒口对着纸箱批号。 2.产品合格证:各项内容填写应完整，并加盖质 QA/每箱 装箱 量检验合格公章，粘在纸箱批号方向顶部右侧。 3.检验报告单:每箱内放置一张、方向和合格证 方向一致 1.取封箱胶纸，沿纸箱长度方向封口，居中。上、 下各粘贴一道，至纸箱边缘处。 操作工/随时/打包 2.打包:沿宽度方向分别对着纸箱正面圆形标志班 两侧，各打一周，松紧度以紧到不损坏箱体为宜。 11.3 生产结束: 按卫生#管理#和清洁规程，检查各工序是否达到清洁、清场要求，并做好相应记录，符合规定则发放清场合格证。 12. 物料消耗定额 12.1原辅材料消耗定额 第 28 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 物料名称 理论用量 消耗定额 用量限额 备注 西林瓶 37500个 101, 37875个 2ml 胶塞 37500个 101, 37875个 2ml 铝塑盖 37500个 101, 37875个 米黄色 奥美拉唑钠 1.5kg 103, 1.54kg 甘露醇 1.30kg 103, 1.33kg 12.2包装材料消耗定额 物料名称 理论用量 消耗定额 用量限额 备注 瓶签 37501张 103, 38626张 小盒 3751个 102, 3826个 中盒 750个 102, 765个 说明书 3751张 102, 3826张 纸箱 75个 103, 77个 13(设备 13.1 主要生产设备一览表 设备名称 规格型号 单位 数量 生产能力 超声波自动洗瓶机 台 120瓶/分 KCZP 1 胶塞清洗机 05-SC型 台 37500只/批 1 对开门干燥灭菌烘箱 台 37500瓶/批 DMH-3 1 转筒式胶塞灭菌烘箱 台 37500只/批 ZTH-1 1 对开门干燥灭菌烘箱 台 37500只/批 DMH-2EG 2 抗生素玻璃瓶水剂灌封机 KBG型 台 120瓶/分 1 冷冻干燥机 96FS100-SS20C 台 37500瓶/批 1 轧盖机 KGL200D型 台 100瓶/分 1 不干胶印字贴标机 KTN 台 100瓶/分 1 自动折纸机 DZ-9 台 150张/分 1 第 29 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 日期/批号自动打印机 KK570 台 80个/分 1 半自动捆扎机 KZB-?型 台 1箱/分 1 13.2 设备的使用 详见各设备标准操作规程 14. 技术安全及劳动保护 14.1 技术安全 14.1.1 车间内一切电器和机械设备应有专人负责，其他人不得乱动。 14.1.2 各用电工序岗位要严格遵守用电安全操作规程，不准超负荷运转，若发生线路老化破损、漏电现象等意外情况要及时切断电源，及时请电工修理。 14.1.3 各种设备在使用前必须仔细检查，保持良好状态，不得带病运行。 14.1.4 设备在运行时，操作人员不得离开岗位，不得进行检修和清洁。所有压力容器，严禁带压时敲击。 14.1.5 各岗位在操作过程中，如出现设备故障，应停机、切断电源后，才能进行检修，检修时应挂上标志牌。 14.1.6 各种电器和机械设备应按检修制度，定期进行检修和保养。 14.1.7 使用臭氧灭菌柜消毒无菌工作服时，应严格执行岗位操作。 14.1.8 各岗位在工作结束后，应检查电源、水源的关闭情况。避免设备、仪器通宵带电，杜绝火灾隐患。 14.1.9 浓缩消毒剂和酸碱溶液应妥善保管，不慎沾上立即用清水冲洗。 14.2 劳动保护 14.2.1 应根据不同岗位的要求，供给各种劳动保护用品，严禁没穿戴好劳动保护用品进行操作。 14.2.2 车间用臭氧进行灭菌时，臭氧对人体呼吸道有一定刺激性，所以注意避免吸入。 14.2.3 配制和使用消毒剂及酸碱溶液时，要戴橡胶手套和防护眼镜，防止灼伤皮肤和误入眼睛。 14.2.4 车间甲醛消毒时，要配有合适有效的防毒面具备用。 14.2.5 严禁在紫外灯下操作，紫外线不可直射眼睛。 14.2.6 有害健康和易发生危险的工作场所、机械设备，应有安全防护装置和明显标志。 第 30 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 14.2.7 定期对员工进行健康检查，保障员工身体健康。 15. 卫生 15.1 环境卫生 「一般生产区环境卫生管理规程」 「洁净区环境卫生管理规程」 15.2 工艺卫生 「一般生产区工艺卫生管理规程」 「洁净区工艺卫生管理规程」 15.3人员卫生 「一般生产区人员卫生管理规程」 「洁净区人员卫生管理规程」 15.4执行清洁规程 「人员进入洁净区标准操作规程」 人员进入生产区标准操作规程」 「 「物品进入洁净区标准操作规程」 「一般生产区清洁标准操作规程」 「洁净区清洁标准操作规程」 「清洁用具清洗、消毒标准操作规程」 「容器具清洗、消毒标准操作规程」 「洁净区地漏清洗、消毒标准操作规程」 「洁净区水池清洁标准操作规程」 16. 劳动组织与岗位定员、生产周期 16.1 车间组织机构及人员配置图 16.1.1 冻干粉针车间 车间主管 1人 洗 轧 灌器工胶 铝配 冻 瓶 盖 装 具衣塞 盖 滤 干 第 31 页 共 34页 323准清处处11 人 人 人 备 洗 理理人 人 1111 人 人 人 人 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 洗 16.1.2 包装岗位 外包班长 1人 目检人员10人 批号打印2人 贴标3人 包装12人 16.2 产品生产的周期及各工序工时分配 工序时间定 员 工序工时 车间 工序 备 注 (小时) (人) (小时) 洗烘瓶 8 3 24 器具准备 8 1 8 配滤 4 1 4 1天 工衣清洗 8 1 8 胶塞处理 4 1 4 灌装 8 3 24 铝盖处理 4 1 4 1天 冻干粉轧盖 8 2 16 针车间 冻干 22 3 24 1天 目检 4 10 40 1天 批号打印 8 2 16 贴标 16 3 48 2天 包装 8 12 96 总计 13工序 96小时 43人 316小时 6天 该产品生产工作日累计6天，中间产品和成品检验共计14天，则生产周期应为20天。 17. 技术经济指标的计算 第 32 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 17.1 定额与成品率计算公式 奥美拉唑钠原料药损耗率=奥美拉唑钠原料药损耗量(g)/理论用量(g)×100% 奥美拉唑钠原料损耗率?3% 成品率=实际产量(万瓶)/理论产量(万瓶)×100% 成品率:?95% 17.2 技术经济指标与消耗定额计算公式 17.2.1 灌装岗位: 药液损耗率(%)=药液损耗量(kg)/药液配制量(kg) ×100% 药液损耗率(%)<5% 西林瓶损耗率(%)=西林瓶损耗量(个)/西林瓶实际用量(个) ×100% 西林瓶损耗率(%)?2% 胶塞损耗率(%)=胶塞损耗量(只)/ 胶塞使用总量(只) ×100% 胶塞损耗率(%)?2% 灌装收率(%)=每批实际灌装产量(万瓶)/ 每批理论灌装产量(万瓶)×100% 灌装收率(%)>98% 17.2.2 轧盖岗位: 轧盖损耗率(%)=轧盖损耗量(支)/ 轧盖总量(支) ×100% 轧盖损耗率(%)?0.5% 铝塑盖损耗率=铝塑盖损耗量(个)/ 铝塑盖实际用量(个)×100% 铝塑盖损耗率?1% 17.2.3 包装岗位 标签损耗率(%)=标签损耗量(张)/标签理论用量(张)×100% 标签损耗率(%)?3% 说明书损耗率(%)=说明书损耗量(张)/ 说明书理论用量(张)×100% 说明书损耗率(%)?2% 小盒损耗率(%)=小盒损耗量(个)/ 小盒理论用量(个)×100% 小盒损耗率(%)?2% 中盒损耗率(%)=中盒损耗量(个) /中盒理论用量(个)×100% 中纸盒损耗率(%)?2% 第 33 页 共 34页 双成药业 GMP管理文件 编码:SC-TP-019-02 大箱损耗率(%)=大箱损耗量(个)/ 大箱理论用量(个)×100% 大箱损耗率(%)?3% 第 34 页 共 34页