奥美拉唑的合成

奥美拉唑的合成 万 欢a 方 峰a 段梅莉a 许 煦b 冀亚飞a* (华东理工大学a药学院;b化工学院 上海200237) 摘 要 由2, 3, 5-三甲基吡啶经氧化、硝化一锅煮制得2, 3, 5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。该产物与三氯异氰尿酸直接进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物,在过量的甲醇钠存在下与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑同时进行缩合和甲氧基化反应制得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑。产物再经三氯化磷还原和高硼酸钠氧化最终制得奥美拉唑,总收率为48?7%。中间体和奥美拉唑的结构经1H NMR、MS测试技术确证。 关键词 奥美拉唑,质子泵抑制剂,三氯异氰尿酸,四水合高硼酸钠 中图分类号:O626. 2 文献标识码:A 文章编号: 1000-0518(2009)02-0178-04 奥美拉唑(Omeprazole,1),化学名5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基]-1H-苯并咪唑,是较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂,用于消化性溃疡食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗[1]。奥美拉唑传统的合成方法合成步骤长、操作繁琐[2~4],工艺改进后的总收率(以起始原料2, 3, 5-三甲基吡啶(2)计)为41?9%[5]。本文对传统路线进行了改进,以化合物2为原料采用一锅 煮的方法制得2, 3, 5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(4)后,先不进行甲氧基化、乙酰化重排、水解和氯化反应,而直接与三氯异氰尿酸(TCCA)进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(5);在过量甲醇钠作用下化合物5与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(6)同时完成缩合与甲氧基化反应,高收率得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑(7);然后化合物7经三氯化磷还原、高硼酸钠氧化得目标化合物1(Scheme 1)。此法缩短了合成步骤,而且反应条件易于控制,总收率可达48.7%。 Scheme 1 Synthetic route of omeprazole 1 实验部分 1.1 试剂和仪器 2, 3, 5-三甲基吡啶(2)(美国Aldrich); 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(6),含量?98?5%; 30%的H2O2、甲醇钠、三氯异氰尿酸(TCCA)和高硼酸钠,均为化学纯试剂。XT4A型显微熔点测定仪(北京第三光学仪器厂),温度计未校正;BrukerAVANCE 500型核磁共振仪(德国),TMS内标;LC/TOP型质谱仪(英国质谱公司)。 1. 2 2, 3, 5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(4)的合成 在24?2 g(0?20 mol)的化合物2中加入2?0 g的磷钨酸,搅拌加热至90?,在2?5 h内缓慢滴加42 mL、30%的H2O2(0?40 mol),滴加完毕后加热至95?保温反应6 h。将反应液冷却至室温,加入约5 mL的水合肼分解过量的H2O2,使淀粉KI试纸检测为无色。减压蒸馏除去反应体系中的水分。继续在该反应瓶中缓慢加入25 mL浓H2SO4,搅拌加热至80~85?,在2 h内缓慢滴加由35 mL浓H2SO4和 40 mL 65%HNO3(0?59 mol)所组成的混酸溶液,滴加完毕后保温反应5 h。待反应液冷却至室温,将反应液倒入200 mL的冰水混合物中,用25%的NaOH溶液调节至pH=8,用二氯甲烷(100 mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得化合物4黄色固体35?2 g,收率为96?7%,mp 68~71?(文献值[6]mp 69~71?)。 1. 3 2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(5)的合成 在150 mL三氯乙烯中加入30?0 g(0?165 mol)化合物4和30?7 g(0?132 mol)三氯异氰尿酸(TCCA),搅拌加热至40?时加入0?5 g苯甲酰胺催化剂,加热至回流反应3?5 h。待反应液冷却至室温,过滤,滤饼用30 mL二氯甲烷洗涤,滤液中加入150 mL去离子水,用质量分数为25%的NaOH溶液调节至pH=8。分出水层,以二氯甲烷(50 mL×3)萃取。合并有机层并用去离子水(100 mL×2)洗涤,无水硫 酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,残余物用乙酸乙酯重结晶,得化合物5黄色晶体26?1 g,收率73?3%,mp 104~108?(文献值[7]mp 80~107?)。 1. 4 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑(7)的合成 ?1 g(0?28 mol)的甲醇钠固体、15?0 g(0?069 在180 mL的甲醇溶剂中加入15 mol)的化合物5和12?5 g(0?069 mol)的化合物6,加热搅拌回流反应6 h。减压蒸馏回收甲醇,在剩余物中加入200 mL去离子水和100 mL二氯甲烷,滴加稀HCl 3)萃取,调节至pH=8,然后静止分层,分出下层有机层。水层以二氯甲烷(80 mL×合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得化合物7类白色固体21?4 g,收率 89?8%,mp 195~197?。 1.5 奥美拉唑(1)的合成 在100mL的氯仿溶剂中加入20?0 g(0?058mol)的化合物7,冷却至-5~-15?,在1 h内缓慢滴加7?6 mL(0?087 mol)的三氯化磷,滴加完毕后在0~-5?保温反应3 h。加入100 mL去离子水,用5%碳酸钠溶液调节至pH值为6?5~7?0,分出水层以氯仿(50mL×3)萃取。合并有机层再以去离子水(100 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得棕黄色油状粗品化合物8,无需精制,直接进入下一步反应。将上述油状化合物8溶解于200 mL的甲醇中,搅拌加热至50~55?,在2?5 h内缓 ?3 g(0?145 mol)的四水合高硼酸钠、3?2 g(0?080 mol)的NaOH慢滴加由22 和350 mL去离子水配制成的氧化剂溶液,滴加完毕后保温反应5 h,反应液减压浓缩,蒸除甲醇。水溶液以二氯甲烷(100mL×3)萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩, .3 g,收率76.5%。mp 残余物以乙腈进行重结晶得化合物1白色晶体性粉末15 150~151?(文献值[5]mp 150?5~152?0?)。 2 结果与讨论 2.1 化合物征 各化合物的结构表征见表1。 2.2 合成程序 在磷钨酸催化下定量完成化合物2的氧化反应后,用适量的水合肼还原过量的H2O2,减压蒸馏去除体系中的水分后,采用一锅煮的方法直接加入混酸进行硝化,可以96?7%的高收率制得氧化-硝化产物4,说明氧化催化剂磷钨酸对后续的硝化反应不产生消极影响。与分步操作的程序相比[5],简化了操 作,提高了收率,有利于降低成本。 吡啶环由于N原子的钝化效应,在其4-位上通常难以发生亲电取代反应。但是当吡啶被氧化形成吡啶-N-氧化物后,其4-位上的取代反应变得很敏感[8]。所以,吡啶环的4-位硝化反应通常安排在生成N-氧化物后进行。 化合物5与化合物6的缩合反应和后续的硝基甲氧基化取代反应均需要甲醇钠分别作为缩合反应的缚酸剂和硝基甲氧基化取代的甲氧基化试剂,同时考虑到吡啶N-氧化物对其4-位亲核取代也有促进作用,因此将化合物5与化合物6的缩合反应和后续甲氧基化反应合并成一步同时进行,此后再进行化合物7的脱氧还原反应。化合物5与化合物6一步缩合-甲氧基化反应的收率(89?8% )大大高于相应文献[5]值(75% )。 化合物8在常用有机溶剂中结晶性能均较差,分离精制困难。本方法以其粗品直接进行氧化反应,获得了很好效果,并简化了操作。 化合物5合成反应条件 本文采用TCCA作为氯化试剂,直接对化合物4的2-甲基进行氯化而得关键中间体5,避免了传统 工艺中的多步制备过程[2],并为后续的甲氧基化反应保留了N-氧官能团。以TCCA作氯化试剂合成化 合物5的优化反应条件见表2。