临床试验

一线化疗   在晚期非小细胞肺癌一线化疗中，由E1594研究所确立的以铂类为基础的双药化疗仍是目前的标准治疗。   但E4599研究结果显示，贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂具有生存优势，1年生存率分别为51%和44%（HR 0.79，95%CI 0.67～0.92）。因此，在部分国家和地区贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案成为非鳞癌、非脑转移的非小细胞肺癌的一线标准化疗。   随后开展的AVAiL临床研究结果也显示小剂量贝伐单抗（7.5 mg/kg）联合吉西他滨（健择）、卡铂方案的无疾病进展时间（PFS）也具有显著优势（P=0.03），但该研究的总生存期（OS）尚没有结果。   在2007年世界肺癌大会上，Scagliotti GV报道了培美曲塞（力比泰）联合顺铂对比健择、顺铂一线化疗的临床试验结果。两组的PFS相似（中位PFS4.8个月对 5.1个月，HR 1.04，95%CI 0.94～1.15），中位生存期也相近（均为10.3个月，HR 0.94，95%CI 0.84～1.05）。   亚组分析结果显示，对于大细胞肺癌和腺癌，力比泰、顺铂组中位生存期较长（11.8个月对 10.4个月，HR 0.81，95%CI 0.70～0.94）。3/4度毒副反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粒缺性发热。力比泰、顺铂组恶心的发生率均显著低于对照组。因此目前晚期非小细胞肺癌的一线化疗又多了一种选择――力比泰联合铂类方案。   二线化疗   TAX317和TAX320两项临床研究确定了多西他赛在二线化疗中的标准地位。   近年来力比泰也成为二线化疗的选择之一，与多西他赛相比，力比泰疗效相近（中位生存期7.9个月对 8.3个月，HR 0.99，95%CI 0.82～1.20），但主要毒副作用与3/4度毒副作用的发生率均减少，尤其是3/4度中性粒细胞减少（P<0.001）、粒缺性发热（P<0.001）、粒缺性感染（P=0.004）、腹泻（P=0.034）、ALT升高（P=0.006）的发生显著减少。   在这一研究的基础上，无毒性生存期（TFS）的概念被引入。TFS是指从治疗到首次出现任何3/4度毒性或死亡的时间，其体现了患者从治疗中获益的情况。通过TFS指标评价力比泰与多西他赛的二线化疗可以发现力比泰具有显著优势。力比泰和多西他赛组无3/4度毒性生存期分别为1.2个月和0.4个月（HR 0.60，95%CI 0.50～0.72），无选择性3/4度毒性生存期分别为5.8个月对 1.2个月（HR 0.53，95%CI 0.44～0.64），无4度毒性生存期分别为7.5个月和2.3个月（HR 0.57，95%CI 0.47～0.69）。无毒性生存期对二线化疗药物在疗效相当的情况下注重了对安全性的要求。   INTEREST研究比较了靶向药物吉非替尼与多西他赛在二线化疗中的作用，结果显示两组的中位生存期分别为7.6个月和8个月，1年生存率为32%和34%（HR 1.02，95%CI 0.91～1.15），但吉非替尼组的毒性反应明显减少。   该研究使吉非替尼靶向治疗成为非小细胞肺癌二线化疗方案之一，给二线化疗增加了一种选择。   维持治疗   一线化疗后的维持治疗始终是肿瘤内科医生争论的焦点。近年来几项大规模Ⅲ期临床研究给维持治疗带来了一线曙光。   首先是在4～6周期一线化疗的基础上延长化疗周期的做法被否定，其未能带来生存获益的主要原因是患者难以耐受继续治疗带来的毒副作用。因此将低毒药物作为巩固治疗成为进一步的研究方向。   2005年Westeel V报道了MIC（丝裂霉素＋异环磷酰胺＋顺铂）方案化疗后使用长春瑞滨作为巩固治疗的临床研究。结果显示，巩固治疗组与对照组的PFS和OS没有显著差异（P=0.32和0.65）。Belani采用紫杉醇作为维持治疗结果也是阴性。2007年ASCO报道了多西他赛维持治疗对比多西他赛二线化疗的临床研究。结果显示，多西他赛维持治疗组PFS显著延长（6.5个月对 2.8个月，P<0.0001），但OS没有差异（11.9个月对 9.1个月，P=0.071）。   维持治疗的阳性结果来自Brodowicz的健择、卡铂一线化疗后使用健择巩固治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示，巩固化疗组疾病进展时间（TTP）具有优势（P<0.001），但巩固化疗组的毒副反应也高于对照组。JMEN试验采用力比泰作为维持治疗方案，结果将于今年6月在ASCO会议上公布，令人期待。   总之，晚期非小细胞肺癌的维持治疗尚未能成为一种治疗模式，尚需更多的临床研究结果，但确实让我们看到了黎明前的曙光。 　　三线化疗   三线化疗的研究主要来自靶向治疗药物吉非替尼和厄洛替尼，ISEL研究显示吉非替尼对比安慰剂作为三线治疗疗效相似（1年生存率27%对 22%，HR 0.89，95%CI 0.78～1.03，P=0.11），而BR.21研究比较厄洛替尼与安慰剂的结果显示1年生存率分别为31%和22%（HR 0.71，P<0.0001）。   小结   ・ 在晚期非小细胞肺癌一线化疗中，力比泰联合铂类已成为铂类双药化疗方案的新选择。   ・ 一线化疗后维持治疗尚需进一步研究，健择、卡铂化疗后使用健择巩固治疗获得Ⅲ期临床试验阳性结果。   ・ 力比泰成为非小细胞肺癌二线化疗方案之一。 近年来晚期非小细胞肺癌的多项临床试验结果的公布对于肺癌的临床实践有了进一步的补充与更新。总体而言，这些研究只是在目前的治疗模式之下增加了选择而已，尚没有重大的改变，但其趋向也相当明显：我们将以疗效、生活质量、成本效益并重的观念来逐步地改变肺癌的临床实践。 一、TKI维持治疗（一）SATURN研究appuzzo等已发表的SATURN研究‘，’中，接受至少4周期标准一线含铂化疗后未进展的889例ⅢBlⅣ期患者随机给予厄洛替尼或安慰剂作为维持治疗。结果，厄洛替尼组与安慰剂组相比PFS明显延长(12.3周vs 11.1周；HR，0.71；)，更重要的是，厄洛替尼组的OS也有明显延长(12.0个月vs 11.0个月；HR，0.81；P=0.0088)。亚组分析显示，无论患者性别、种族、组织类型以及吸烟状况如何，均可从厄洛替尼维持治疗中获益。而且两组患者的后续治疗相似，从而排除了后续治疗不均衡对患者OS造成的偏倚。仁）IFCT-GFPC 0502研究（三）fNFORIV\研究(C-TONG 0804研究)基于上述结果，EGFR基因突变检测的重要性。这h在亚洲人群中广泛推广维持治疗提供了重要的循证医学证据。对于那些EGFR突变者，在已经开始一线化疗并取得疾病控制后，TKI维持治疗是一种非常有效的治疗选择，201 1版的NCCN指南已推荐厄洛替尼或者吉非替尼作为TKI维持治疗方案。 2010年《新英格兰医学杂志》发表了一项西班牙学者完成的非随机临床研究(SLCG)[门，从2507例欧洲患者中筛选出217例EGFR突变患者，并以厄洛替尼进行一线治疗。在197例可评价疗效的患者中，客观缓解率(ORR)为70.6%，PFS为个月、OS为27个月。完全缓解和部分缓解的患者经厄洛尼一线治疗后3年生存率可分别达到58.7%和32.5u/o。 OPTIMAL研究是一项随机Ⅲ期临床试验，旨在比较厄洛替尼单药与吉西他滨+卡铂(GC)对携带EGFR敏感突变的中国晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入154例EGFR突变晚期NSCLC患者，有可测量病灶，PS评分0-2分，未经化疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、OS、生活质量评分(FACT-L，LCSS，TOI)和安全性，并根据组织学、吸烟状态和突变类型进行分层。在在201 1年的ASCO会议上最新的数据分析显示‘4]，厄洛替尼组PFS明显优于化疗组(13.7个月vs 4.6个月；HR=0.164，P