胸腺素促毛囊生长作用研究进展

胸腺素促毛囊生长作用研究进展 244国际皮肤性病学杂志2oQ!生!筮鲞筮塑』:Y!,: RecommRep.2002,5l(RR-6):l-78. [4]NelsonHD,HelfandM.ScreeningforchlamydialinfectionAm JPrevMed.200l,20(3Supp1):95.107. [5]Hollblad.Fadimanl(,GoldmanSM.AmericanCollegeofPre- ventiveMedicinepracticepolicystatement:screeningfor Chlamydiatrachomatis.AmJPrevMed,2003,24(3):287. [6]MillerWC,FordCA,MorrisM,eta1.Prevalenceofchlamydial andgonococcalinfectionsamongyoungadultsintheUnited States.JAMA.2004.29l(18):2229-2236. [7]KohlKs,SternbergMR,MarkowitzLE,eta1.Screeningof malesforChlamydiatrachomatisandNeisseriagono~hoeae infectionsatSTDclinicsinthreeUScities—Indianapolis.New Orleans.SeaUle.IntJSTDAIDS,2004,l5(12):822.828. 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(收稿日期:2006.I1.10) 胸腺素促毛囊生长作用研究进展 翁立强程波 【摘要】胸腺素是一类具有多重生物学功能的小分子多肽,普遍存在于各种组织 细胞中,在生理和 病理活动中起重要作用.胸腺素p4可通过激活毛囊干细胞,促进基质金属蛋白酶 一2的合成和分泌及诱 导血管生成等方式促进毛囊生长.通过开展相关的基础与临床研究,胸腺素类药物 很有希望引入到一些 顽固的脱发疾病的治疗中. 【关键词】毛囊;干细胞;胸腺素 Thymosinpromotesthegrowthofhairfollicles:areviewWENGLi-qiang,CHENGBo.Departmentof Dermatology,FirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China 【Abstract1Thymosin,akindofsmallpeptidewithmultiplebiologicfunctions.iswidelydistributedin cellofvarioustissues.Itplaysanimportantroleinphysiologicalandpathologicalactivities.Thymosinbeta4 canpromotethegrowthofhairfolliclesviaactivatinghairfolliclestemcells, increasingmatrix metalloproteinase一2productionandsecretion,inducingbloodvesselformation, andsoon.Thymosinis expectedtobeintroducedintothetreatmentofobstinatehairlossthroughaseriesofpertinentbasicandclinical studies. 【Keywords】Hairfollicle,Stemcells;Thymosin 胸腺素(thymosins)是胸腺产生的一种淋巴细胞 生长因子,普遍存在于各种组织细胞当中.它最早 基金项目:中华医学会一欧莱雅中国人健康皮肤研究项 目(2006030601) 作者单位:350005福州,福建医科大学附属第一医院皮肤科 通讯作者:程波.email:ebengbo630415@126.eom 是由Goldstin从小牛胸腺中提取,因而被命名为胸 腺素.根据等电(isoelectricpoint,pI)不同分为胸 腺素o【(pI<5.0),[3(pI=5.0—7.0),~/(pI>7.0),一 般认为胸腺素o【具有生物反应调节物的功能,而胸 腺素^y至今还少有文献报道.胸腺素B是目前研究 际皮肤性病学杂志2007年7月笙鲞笙nIJr『n!』Y!,_~— 的热点,至今,已发现的胸腺素p有15种,人体内 存在3种胸腺素p,即胸腺素p4,胸腺素1310和胸 腺素1315,它们在维持肌动蛋白的动态平衡以及肿 瘤发生与转移,细胞凋亡,炎症,血管生成和创伤愈 合等很多生理,病理过程中发挥作用.胸腺素p4是 从胸腺素片段5和5A中分离得到的,属于胸腺素 B家族中的一员.近年来的研究表明,胸腺素p4与 毛囊的生长发育有着密切关系. 1胸腺素B4化学结构和功能 胸腺素B4由43个氨基酸残基组成的多肽,相 对分子质量4963,等电点5.1,在哺乳动物中高度保 守.尽管胸腺素B4是从胸腺中分离得到的,但机体 众多组织中均有它的踪迹,尽管它含有43个氨基 酸,但是大部分没有折叠结构,这种可变性为其与 多种分子结合提供了结构基础,因此在参与调节细 胞及生理活动等一系列过程中呈现功能多样性.与 胸腺素原或类胸腺素不同,胸腺素B4是胞浆蛋 白而非核蛋白.并且它只含有较少的疏水性氨基酸, 不含有Lys—Lys—Xaa—Lys结构区域.研究表明,胸腺 素B4化学构象是以单链形式存在和发挥作用,其 第3l,43残基和第l8,30残基间是一内部重复 区域,有6个氨基酸相同.虽然存在第4,12残基 和第32,40残基两个高度螺旋区(与肌动蛋白的 结合有关)…,但是胸腺素p4没有p转角形成. 2促毛囊生长作用 胸腺素B4是一种重要的细胞迁移与分化的介 质,同时也具有促进血管发生及创伤愈合等功能.毛 发生长过程中牵涉到许多细胞及分子机制,如细胞 迁移,分化和细胞外基质的重塑等.研究表明,胸腺 素B4可促进正常大鼠及小鼠的毛发生长,其可能 的作用机制如下 2.1通过激活毛囊干细胞促进毛发生长:Philp等[z] 采用脱毛法诱导C57BL/6J小鼠的毛发周期同步,从 而对内源性胸腺素p4的时空表达模式进行研究. 在进行脱毛前,可观察到毛囊休止期有低水平的胸 腺素p4的表达.在这些毛囊中,仅有立毛肌插人水 平的毛囊隆突部的小部分细胞表达胸腺素B4.毛囊 从休止期过渡到生长早期(拔毛后第4天)与隆突部 胸腺素B4表达细胞数量的增加密切相关.此外,可 在毛囊下部即隆突部与毛球部之间的区域检测到一 些胸腺素p4阳性染色细胞.在生长期晚期(拔毛后 第9天),毛囊下部(外根鞘的基质周边部)的相当数 量的细胞胞核及胞浆均有胸腺素B4表达.因此,随 着毛发生长周期的进展,胸腺素p4阳性细胞从最初 仅在隆突部到后来可在毛球区观察到,提示毛球区 的这些细胞是从隆突部迁移而来的.资料表明,胸腺 素B4表达阳性细胞的空间分布模式与先前提出的 毛囊干细胞及其子代短暂增殖细胞(TA细胞)的空 间分布模式相似,即来源于隆突部并向下移行产生 毛母质细胞随后生成毛干.给毛囊干细胞外源性胸 腺素B4后,会引起多能未分化干细胞标志角蛋白 15的表达水平呈剂量依赖性减少,而角蛋白表达水 平降低与干细胞分化成熟密切相关[3_.此外,发现胸 腺素B4对干细胞增殖没有影响.这些均提示胸腺 素B4对早期干细胞分化的重要性.从毛囊休止期 向生长期跃迁的重要一步,是隆突部的干细胞及其 子代细胞向下迁移,在那里毛囊干细胞的分化子代 细胞促成毛囊下部(毛球部)可循环部分的再生. Philp等的实验数据提示,胸腺素B4可通过对细 胞迁移的直接作用及与肌动蛋白相互作用介导的细 胞迁移来促进干细胞及其子代细胞的移动来促进毛 发生长. 2.2通过促进基质金属蛋白酶(MMP)一2的合成和 分泌来影响毛发的生长:MMP是一类以Zn2+为辅助 因子的蛋白酶家族.MMP一2是该蛋白酶家族中主要 成员之一,在大多数正常组织中表达,由基质细胞产 生,其相对分子质量为72000,主要降解?型胶原 和明胶,还可降解?,?和X型胶原_5_.基质金属蛋 白酶的降解功能及所导致的相关细胞外基质的重 塑,尤其是分隔毛囊上皮层(如外根鞘等)和间质层 (如真皮鞘和真皮乳头等)的基底膜的重塑,对于正 常毛囊的生长和发育是必需的,基底膜的重塑对于 毛囊生长阶段上皮与间质成分之间的信号传导以及 生长期下段毛囊延伸并侵人皮下组织是必不可少 的[.Philp等[2]给毛囊干细胞外源性胸腺素B4 时,使其分泌MMP一2呈现出剂量依赖性增加 MMP一2可降解?型胶原和基底膜的关键组分一层粘 连蛋白.由于另外一种?型胶原降解酶MMP一9在 胸腺素治疗期间其分泌量并未改变,因此认为胸腺 素p4主要是促进MMP一2的分泌.MMP一2对毛发 生长相关的细胞外基质的重塑及细胞迁移均有作 用.已证实MMP一2可通过降解细胞外基质屏障和 直接促进细胞移动的方式来加速细胞迁移,因此. 提示胸腺素B4还可能通过MMP一2对毛发的生长 施加影响. 2.3通过促进血管生成促进毛发生长:血管生成在 机体一些生理过程中起着重要作用,如创伤愈合,肿 246国际皮肤性病学杂志20Q!生!旦笙鲞箜塑!』!!,』Y!,._V,. 瘤生长等,它是创伤愈合的一个重要指标.研究发 现,胸腺素B4具有促血管生成的作用,Grant等l8一 证实内皮细胞在形态学分化至形成管状结构时,胸 腺素134mRNA量增加5倍,转染胸腺素p4的内皮 细胞克隆显示,内皮细胞的附着及在培养基中伸展 增加,管状形成加速,而使用胸腺素p4反义核酸则 抑制管状形成.Cha等[9]研究发现,胸腺素B4诱导 血管生成活性在一定程度上可能与血管内皮生长因 子表达水平增高有关.因此,胸腺素p4也有可能通 过诱导毛乳头及其毛囊周同的血管形成而调控毛囊 的周期性循环和促进毛发生长.最近,另一种促进血 管生成的分子,肝细胞生长因子,已经在毛囊中检测 到并发现它可以促进毛囊生长.肝细胞生长因子可 促进胸腺素B4的表达,因此它可能是通过促进胸 腺素表达分泌来间接发挥作用,或者是与胸腺素B4 协同发挥生物学效应ll0].至于胸腺素B4是否与血 管内皮生长因子一样可促进毛乳头细胞的增殖和迁 移尚有待于我们进一步研究 2.4其他:层粘连蛋白是基底膜的重要组成部分, 在基底膜带的形成和稳定中起重要的作用有研究 表明,层粘连蛋白通过与细胞表面的特殊受体作用, 可控制毛囊细胞间的相互作用Il1],这些受体包括整 联蛋白(integrin).Sosne等_l2]研究发现,外源性的胸 腺素B4可促进角膜细胞及结膜细胞分泌层粘连蛋 白及其受体整连蛋白的表达.我们知道,层粘连蛋白 可由外根鞘细胞和毛乳头细胞共同产生,且其在毛 乳头细胞中分泌的周期性变化与毛囊周期一致,而 胸腺素B4被认为与毛囊干细胞的激活即毛囊周期 的启动有关_2l,因此推测胸腺素B4对毛囊生长的影 响可能在一定程度上与其促进层粘连蛋白分泌的作 用有关.vanKesteren等_l3]的研究发现,B族胸腺素 对神经元轴突的生长具有调控作用,在毛囊的生长 周期中,表皮中和毛囊间真皮中的神经分布密度也 随之呈周期变化,生长期早期密度最高,休止期密度 最低.皮肤神经对毛囊的营养作用机制可分为两类: 一 是神经通过对血管的作用而对毛囊的营养调控: 二是皮肤神经通过分泌一些因子作用于毛囊.从而 调控毛囊的增殖,分化和凋亡.因此,胸腺素B4可通 过对毛囊周边的神经分布的影响来对毛囊的生长发 育进行调控.钙黏蛋白E表达降低有利于毛囊发育 初期毛球部结构的形成以及毛囊向皮下组织的生 长ll,而胸腺素B4的表达上调,造成E2钙黏着蛋 白表达下调_I5],因此,胸腺素B4还可能通过对钙黏 蛋白表达的调节作用来调控毛发的生长发育 3应用前景 胸腺素类已成功地应用于I临床,在与细胞因子 联合治疗癌症方面取得明显的疗效,不良反应甚微. 尽管胸腺素促毛囊生长作用的许多分子生物学机制 目前尚未阐明,但已有的实验证据已经给研究者们 一 些启示.通过开展相关的基础与临床研究,胸腺素 类药物很有希望引入到顽固的脱发疾病的治疗中. 参考文献 SimenelC,VallTroysM,VandekerckhoveJ,eta1.Structural requirementsforthymosinbeta4initscontactwithactin.An NMR-analysisofthymosinbeta4mutantsinsolutionandcorre— lationwiththeirbiologicalactivityEurJBiochem.2000.267 (12):3530—3538. 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