丁苯酞软胶囊

丁苯酞软胶囊 丁苯酞软胶囊 核准日期:2007年05月23日 修订日期:2009年2月23日 药品名称: 【通用名称】 丁苯酞软胶囊 【商品名称】 恩必普 【英文名称】 Butylphthalide Soft Capsules 【汉语拼音】 Ding Ben Tai Ruan Jiao Nang 成份: 本品主要成份为丁苯酞，化学名称消旋-3-正丁基苯酞(简称丁苯酞或记作 NBP)。 化学结构式: 分子式:CHO 12142 分子量:190.24 所属类别: 化药及生物制品 >> 神经系统药物 >> 脑血管药 性状: 本品为软胶囊，物为淡黄色或黄色油状液体。 适应症: 用于治轻、中度急性缺血性脑卒中。 规格: 0.1g 用法用量: 根据现有临床研究的用药方法，本品可与复方丹参注射液联合使用。空腹口服，一次2粒(0.2克)，一日四次，十至十二天为一疗程，或遵医嘱。 不良反应: 本品不良反应较少，可见转氨酶轻度升高，根据部分随访观察的病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等。 在丁苯酞II、III期临床研究中，与药物相关的不良反应见1: 进一步发现，转氨酶升高以轻度为主，详见表2。 在丁苯酞IV期的临床试验中，经对2050对患者的观察，未见新的不良反应。总的不良反应 发生率和转氨酶降异常均低于II和III期临床数据。恩必妥与低分子肝素、阿司匹林、降 纤酶分别合用时，未表现新的不良反应。 禁忌: 下列患者禁用: 1、对本品或芹菜过敏者禁用。 2、有严重出血倾向者禁用。 注意事项: 1、餐后服用影响药物吸收，建议餐前服用。 2、肝、肾功能严重受损者慎用。 3、用药过程中需注意肝功变化。 4、因本品缺乏出血性脑卒中临床研究数据，故不推荐出血性脑卒中患者使用。 5、有精神症状者慎用。 孕妇及哺乳期妇女用药: 本品尚未对妊娠期和哺乳期妇女的疗效和安全进行研究。 儿童用药: 本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。 老年用药: 参见用法用量。 药物相互作用: 0. 尚不明确。 药物过量: 尚无过量报道。 临床试验: II期临床试验 采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、时间在72小时以内的急性中度(神经功能缺失评分16,30分)颈内动脉系统脑梗塞患者，以复方丹参注射液作为基础用药辅助治疗14天，受试者服用丁苯酞软胶囊或空白软胶囊20天，治疗期间禁用其他治疗急性脑梗塞药物，共完成有效病例190例，丁苯酞组91例，对照组99例，丁苯酞组总有效率(神经功能缺失评分减少?46%)为70.3%，对照组总有效率为40.4%;两组受试者在神经功能改善和生活能力改善两个方面进行统计后显示，两组间具有显著性差异(P,0.005)。进一步分析发现丁苯酞组受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力的改善，相互间均有显著性差异(P,0.005)，说明该药该药的疗效能持续到21天。 III期临床试验 III期临床试验采用了多中心开放试验，以进一步观察丁苯酞软胶囊治疗急性缺血性脑卒中的疗效及安全性，受试者的选择和治疗方法同II期临床研究，丁苯酞组共完成研究有效病例282例，丁苯酞组总有效率为73.2%，受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力的改善，两两比较均有显著性差异(P,0.005)，。 药理毒理: 药理作用:本品与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的结构相同，为其人工合成的消旋体。临床研究结果表明，本品(与丹参注射液静脉滴注联合应用)对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有显著改善作用，可促进患者功能恢复。国内外研究表明，缺血性脑损伤的病理机制非常复杂，有多个病理环节参与，是一个多基因和多靶点参与的过程。动物药效学研究提示，本品可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量;减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积;改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化2 酶活性等机制而产生上述药效作用。 毒性研究:重复给药毒性:大鼠经口给药120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，血糖(各剂量组)、胆固醇(高、中剂量组)明显高于对照组，停药后可恢复正常。犬经口连续给药6个月，剂量分别为80、500mg/kg/天，高剂量组动物体重增加缓慢，肝脏明显增大，肝细胞空泡样肿大， 血清碱性磷酸酶活性明显增加，停药后上述表现恢复正常;小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。 生殖毒性:一般生殖毒性试验中，雌、雄动物经口给药(雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周)80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，结果对亲代动物生育力无明显影响，未表现出明显胚胎毒性和致畸作用。围产期生殖毒性试验中，灌胃给药80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产(剖检为死胎)，少数动物无乳汁分泌，并出现仔鼠(4日龄)存活率下降，仔鼠(4日至3周龄)体重明显下降;高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低(反映协调平衡能力)，F2代仔鼠骨骼发育有一定延迟;中、低剂量组未见明显影响。 遗传毒性:Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。 药代动力学: 1、人体药代动力学 中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究: 口服l00mg，200mg和400mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞血浆平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时;平均峰浓度分别为78.7?115.8，204.7?149.0，和726.6?578.7ng/ml;平均消除半衰期分别为12.46?2.50，11.84?4.09，7.52?1.32小时;平均AUC分别为93.2?114.0，323.80-t ?201.0，1314.2?965.7ng?hr/ml。 餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时推迟至约4小时;达峰浓度从204.7ng/ml降至67.0ng/ml;平均AUC0-t和AUC分别从323.8ng?hr/ml和460.5ng?hr/ml减少到0-? 136.8ng?hr/ml和193.6ng?hr/ml。空腹和餐后给予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC 均0-?有统计学显著差异(P,0.05)，说明食物影响丁苯酞的吸收。 中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:，每天口服四次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示:在第1天和第5天第一次口服200mg 丁苯酞软胶囊后，丁苯酞的血浆平均达峰时间分别为1.25 士1.07和0.88士0.75小时，平均消除半衰期分别为8.47士1.81和16.42士8.03小时;平均峰浓度分别为273.5士278和209.7士129.1ng/ml;平均AUC0-t分别为429.8士376.9和628.9士410.0ng?hr/ml. 在连续给药共13次后，平均观察积累比为0.98士0.52，平均稳态积累比为1.18?0.83，这表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞只有轻微蓄积。 2、动物药代动力学 分布及代谢:大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44mg，约相当给药量的42%，5小时后内容物中丁苯酞含量降至4.88mg，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较快。在测定的各脏器中，胃、脂肪、肠、脑等组织中丁苯酞的含量较高。 丁苯酞在动物体内的主要代谢途径为侧链羟基化(I)和内酯环开环后的氧化物代谢物(II) (其化学结构式如下图) 3排泄:丁苯酞约70%以代谢产物形式排出。大鼠口服H-丁苯酞后24小时从尿中排出放射活 性为剂量的55.2%，其中原型药占2.7%;自粪中排出的放射活性为剂量的18.5%，其中原型 药占0.9%;24小时自粪、尿排泄的总放射性为口服剂量的73.7%，给药48小时后，从胆汁 中累积排出量仅为所给剂量的0.022%。 贮藏: 密封，在阴凉处(不超过20?)保存。 包装: 聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶;铝塑包装，12粒/盒。 有效期: 36个月 执行: 国家食品药品监督管理局标准WS-(X-122)-2005Z 1 批准文号: 国药准字H20050299 生产企业: 石药集团恩必普药业有限公司