医学课件北京大学第一医院神经内科

医学北京大学第一医院神经内科 重症肌无力Myasthenia Gravis北京大学第一医院神经内科 高枫 神经肌肉接头NMJ 神经肌肉接头NMJ 神经与肌肉连接间的化学突 触，将冲动从神经末梢传递 到肌肉。 能用乙酰胆碱酯酶 AChE染 acetylcholinesterase AChE染 色显示 1 2 3 41、神经末梢Nerve terminal;2、突触间隙 Synapes;3、肌纤维表面的突触后膜Postsynaptic memberane4、肌原纤维(myofilament)突触间隙:宽2050nm 含胆碱脂酶突触后膜:AchR，与两个Ach结合?后膜的电位改变? 终板电位。 receptor-aggregating protein at the synapse Myasthenia GravisMG my: my: muscle asthenia: asthenia: weakness gravis: severe gravis: 免疫异常导致骨骼肌 NMJ的 AChR减少 伴 免疫异常导致 骨骼肌NMJ 的 AChR 减少伴 神经 肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。 肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。 发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后 历史和发病机制(1) 历史和发病机制(1 1672年 首次描述一位有构音障碍的妇女 1672年 Willis 首次描述一位有构音障碍的妇女 1877年 Wilks 延髓不受累，区别于其它类型球麻痹 1877年 延髓不受累， 1878年 1878年 Erb 无解剖病变的球麻痹 1893年 1893年 Goldflam 肌疲劳现象是主要临床特点 Erb- 称为 Erb-Goldflam syndrome 1895年 Jolly 1895年 重复刺激运动神经产生肌疲劳, 重复刺激运动神经产生肌疲劳,肌无力反应 命名为 myasthenia gravis 应 2) 历史和发病机制(2 1901年 1901年 Laquer 用毒扁豆碱治疗 历史和发病机制( 和 Weigert 与胸腺瘤有关 1960年 Simpson 青年女性多，新生儿有暂时性MG， 1960年 青年女性多，新生儿有暂时性MG， 出:和自身免疫相关。 提出:和自身免疫相关。 1973年 Patrick和 电鳗的 器?免疫家兔 1973年 Patrick 和 Lindstrom 电鳗的 电 器官免疫家兔 产生肌无力。 1973 180: 871 产生肌无力。Science 1973 Fambrough等证实 AChR数量明显减少。 1973年 Fambrough等证180: 871 1973年 实 后膜 AChR数量明显减少。 1973, Engle等建立了动物模型 1973,87年 Engle等建立了动物模型 主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病 历史和发病机制(3) 历史和发病机制(3 2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体， 2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体， 提示:MG可由非AChR的其他抗原所致 提示:MG可由非AChR的其他抗原所致自身抗体导致 NMJ 突触后膜的 AChR 破坏，自身抗体导致 突触后膜的 破坏， 的信息传递障碍， 造成 NMJ 的信息传递障碍，导致肌无力的 发生 抗AChR抗体产生的原因:不清 病毒感染: 病毒感染:分子模拟 AChR 病毒 遗传因素: 遗传因素: HLA亚型相关， 和某类HLA亚型相关， 病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。 病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常 抗AChR抗体产生的原因:胸腺异常 90 约90患者并发胸腺异常; 胸腺切除有效; 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性， 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型 胸腺增生:其B细胞能合成AChR抗体， 细胞对AChR有特异性 胸腺增生:其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性 胸腺瘤:AChR表达在肿瘤上皮， 细胞对AChR致敏， 胸腺瘤:AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周 后启动体液免疫 乙酰胆碱受体 acetylcholine recepter AChR 神经递质介导的离子通道 受体 筒状结构的阳离子(Ca2 ， 筒状结构的阳离子(Ca K 等)通道 5个同源亚基 异聚体跨膜蛋白，胞外区、 跨膜区、胞内区 亚类:胎儿型 α2βγδ; 成人型 α2βεδ 乙酰胆碱受体 Ach结合位点:两个， Ach结合位点:两个， α与γ和α与δ之间 主要免疫区(MIR): 主要免疫区(MIR): α亚基的aa66 -76 亚基的aa66 α,bungarotoxin (银环蛇毒素):特 异且不可逆与AChR结 异且不可逆与AChR结 合 AChR 抗体致病的可能机制 竞争性阻断ACh与AChR的结合 竞争性阻断ACh与AChR的结合 加速AChR 降解 加速AChR 降解快2,3倍) 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可 不同的抗体有不同的特性 具有高浓度抗体而症状轻的人 抗体可 能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症 能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症 状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。 状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。 AChR抗体的竞争?终板电位波幅不足? AChR数?和AChR抗体的竞争?终板电位波幅不足?不能产生动作电位 AChR数 ? 终板处传递阻断; 许多终板处传递阻断? 肌肉收缩力?。 许多终板处传递阻断? 肌肉收缩力? 眼外肌最易受累 连续活动最多，运动单位有最少AChR。80,为单神经支配(SIFs)， 连续活动最多，运动单位有最少AChR。,为单神经支配(SIFs)， 其余20,为特有的多神经支配肌纤维MIFs。 其余20,80 为特有的多神经支配肌纤维MIFs。 SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子 SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子 通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz(骨骼肌仅为5Hz- 通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz(骨骼肌仅为5Hz- 150Hz)，产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距， 150Hz)，产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距， 安全系数(SF，神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作 致安全系数(SF，神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作 电位的差值)降低，易疲劳。 MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。 MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。 除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。 细胞对ε 除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。T 细胞对ε的应答非常 弱，对γ应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε 弱，对γ应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε 型的，不能单用胚胎型来解释其易患性。约 50 眼肌型患者血 AChR-Ab阴性，但其AChR数可减少80。 AChR-Ab阴性，但其AChR数可减少80。 Targets for pathogenic antibodies at the neuromuscular junction Nerve terminal VGKC Acetylcholine VGCC AChR Muscle fibreAChR in myasthenia gravisTargets for antibodies at the neuromuscular junction Nerve terminal VGKC Acetylcholine VGCC MuSK AChR Muscle fibre AChR antibodies lead to loss of AChR in myasthenia gravis AChR抗体阴性的重症肌无力 抗AChR抗体阴性的重症肌无力 seronegative MG SNMG 15-20 30)患者血清中未检测到抗AChR-ab。 15-20(5-30)患者血清中未检测到抗AChR-ab。 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似;对免疫抑制剂治 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似;对免疫抑制剂治 疗亦敏感;给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 疗亦敏感;给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 亦能复制 模型。 出MG 模型 其他抗体介导的免疫病 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。