西罗莫司用于肾移植难治性排斥的挽救治疗

西罗莫司用于肾移植难治性排斥的挽救治疗 西罗莫司用于肾移植难治性排斥的挽救治 疗 2003Vo1.24No.11量墨墨 WURLDCLINICALDRUGS 『中图分类号1R9795 治性排斥 晌换救治疗 文章编号]1()()1—8247(2003)11—683—05 邹建洲编译 编者按:本文对肾移植后具有急性排斥反应的患者选用西罗莫司和麦考酚酸酯进行比较研 究.得出 本品与环孢素合用具有协同免疫抑制作用.以及通过减少IgE生成而达到的更好的免疫抑 制作用.仍 需更多的临床研究以证实本品的确切疗效. 管急性排斥反应是肾移植术后一种重要的并发 症,但是80%以上的患者可以通过现行的治疗 逆转,即给予大剂量的糖皮质激素,加或不加多克 隆抗体或单克隆抗体.这些药物治疗无效的免疫过程几 乎最终都导致移植失败.既往报道提示,在使用环孢素 免疫抑制方案的基础上用他克莫司(tacrolimus)替代或联 用麦考酚酸酯(mycophenoIatemofetil)分别可以逆转 75%和80%患者的排斥反应.然而,参与这些研究的 患者包括那些组织病理学评级虽为轻至中度但仍认为是 “难治性”者,并且除去严重肾功能损害(血清肌酐> 469Pmol/L)和/或透析依赖患者. 我们定义的难治性排斥为至少经过一次14,21天的 鼠源或马源抗淋巴细胞抗体治疗后排斥仍存在的状态. 西罗莫司(sirolimus,雷帕呜)是吸水链霉菌产生的大环 内酯类药物,其具有强大的预防排斥作用,我们在环孢 素治疗方案的基础上将本品作用与麦考酚酸酯进行比较. 本品具有抑制Gn-G.转变期协同刺激信号诱导信号传导的 独特作用,而且更重要的是能抑制G期淋巴因子的诱导 作用.动物试验以及既往的临床病例报道提示,本品可 能持续逆转移植排斥进程.(关于西罗莫司的更多信息请 参考本刊2003年4月号237页) l量鎏 临床材料 本次研究对象为有怠l生}非斥反应的II缶床及组织病理学 证据,且经过14,21天的静脉注射鼠抗人CD3单克隆抗 体(OKT3)一日5mg或马源抗淋巴细胞球蛋白(ATGAM) 一 日15mg/kg治疗无效的患者.本品组(I组)的24例患 者(按保护人体机构委员会通过的原则被告知本品的 风险并签字同意使用)于1995年2月至1999年1月期间 接受本品治疗,对照组(1l组)为12例人群特征类似的患 者于1994年3月,1997年11月期间接受麦考酚酸酯治疗, 药物的选择由主诊医师决定.所有患者在开始接受治疗 世界临床药物 WRLDCLINICALDRUGS 后至少随访12个月.除了常规评价外,患者住院期间 每日进行序贯的血清肌酐(Scr)以及其他实验室指标的检 测,1个月后每周检测2次,再后1个月每周1次,以 后每月1次. 免疫抑制方案以及浓度测定 微乳状环孢素(CsA-ME)剂量以达到目标环孢素平均 浓度[ca浓度一时间曲线下面积(AUC)与剂量间隔(7) 间的比值】为准,前3个月为(5004-50)ng/ml,第4, 6个月为(450?50)ng/ml,第6,12个月为(400?50) ng/ml,以后为(350?50)ng/ml.I组开始使用本品进 行挽救治疗后,采用环孢素浓度控制策略来补偿药动学 上两种药物的相互作用.在I组与ll组中,泼尼松的剂 量按既往方法逐渐减量. I组患者在环孢素/泼尼松方案基础上,接受本品初始 7mg/m剂量治疗,共5天(日剂量范围10,20mg),以 后改为5mg/mz(日剂量范围5,10 mg),药物浓度采用高效液相紫外(LC/ UV)检测,以期达到(10?5)ng/mI的 最低血浓度(Cm).患者分别接受本品 溶液剂(8例)或片剂(16例)治疗,结 果显示,药动学特征类似.ll组肾移 植患者使用麦考酚酸酯(12例)治疗, 起始剂量为一日1.5,2.0g,如果患者 耐受,剂量增加到一日3g. >))分析 本研究的患者入围条件是须有”难 治性排斥”史,后者定义为在经过至 少14,21天的抗体(OKT3或ATGAM) 治疗后仍持续有临床和组织病理学血管 性排斥(Banff1993IIB或…级)者.抗 体治疗评估中,如患者再次进行移植物 活检显示排斥过程好转或血清fl几酐值下 降达25%以上时,则被排除.在使用 本品或麦考酚酸酯治疗后,肾脏功能改 2003Vo1.24NO.11 善(血清肌酐值下降?25%)即认为免疫过程的逆转.在 挽救治疗后再次出现的排斥反应都经活检证实,并经过 一 个疗程静脉注射和再次口服泼尼松,剂量在1个月内从 200到15mg逐渐递减治疗.移植失败定义为肾功能进行 性减退,需要永久性透析治疗或肾移植手术.治疗方案 在逆转率和移植失败(包括或不包括患者死亡)方面的比较 采用卡方检验.肌酐清除率,Scr水平,环孢素及糖皮 质激素剂量以及环孢素值的差异采用方差分析. I结果lll【.....................一 人群统计资料和入围前移植过程 1显示两组患者人群统计特征相似,如平均年龄, 性别分布,种族,首次与再次移植比例,或原发性肾脏 疾病病因,尸体来源供体(CAD)与活体供体(LD)比例, 移植前群体反应抗体(panelreactiveantibody,PRA)所致 吲|鼠黼研拄 特征I组(24例)ll组(12例)尸 年龄(岁;平均数4-差)49?1452?1ONS 性别[男/女;例】12/129/3NS 种族【例(%)】NS 白种人14(5816(50) 美国黑人6(25)3(25) 拉丁美洲人4(17)1(8) 其他O2(17) 主要疾病[例(%)】 糖尿病4(17)6(50) 高血压5(21)5(42) 慢性肾小球肾炎8(33)1(8) 多囊肾病3(13)O .其他4(16)O 移植类型[CAD/LD;例(%)】20/4(83/17)10/2(83/17)NS 再移植患者数目【例(%)】2(8)4(33)NS %PRA(平均数?标准差)7?123?7NS PRA>IO%病例数【例(%)】407)1(8)Ns HLA不匹配病例数(平均数?标准差)4_7?1.35.O?1NS 2003Vo1.24NO.11!蟹墨蜀睡 WoRLDCLINICALDRUGS 馐叠l{I 特征I组(24例)『l组f12例)尸 难治性排斥反应的严重程度【例(%)1NS liB级22(92)9(75) 川级2(8)3(25) 距第一次急性排斥反应的中位天数(天)2618NS 第一次与第二次急性排斥反应的中位2118NS 间隔天数(天) 在挽救治疗开始时透析依赖病例数(%)]9(38)8(66)NS 急性排斥反应的既往治疗方案【例(%)】NS 激素+抗体治疗2(8)2(17) 1次抗体治疗at9(38)7(58) 2次抗体治疗a-13(54)3(25)0.04 诱导治疗用药【例(%)】 oKT34(17)O ATGAM2(8)0 抗.IL2R.a单抗1(4)O 移植术后6个月内排斥反应?2次【例(%)】16/17(94)3/6(50)0.005 主:a为采用OKT3或AT(;AM抗体治疗14,I天 的免疫学风险因素,以及人淋巴细胞抗原(HLA)不匹配的 病例数.表2显示在研究前,l组与ll组患者均有急性排 斥史,且组织病理学评分为llB级的分别为92%和75% (P值无统计学意义,P=NS),评分为…级的分别为8% 和25%(P=NS1.距第一次排斥反应的时间,二次排斥 问的时间间隔,急性排斥反应的初始治疗,以及开始挽 救治疗时透析依赖患者的病例数两组问均类似.然而,l 组中接受诱导治疗(P=-0.04)以及在移植的6个月内经历 2次或更多的排斥反应(P=-0.005)者较多,提示l组患者 的难治性排斥反应较II组要严重得多. >))免疫抑制方案与浓度测定 图1总结了I组序贯的平均剂量以及cm值.本品平 均剂量最初为一日9.5mg并在第一周降低到一日5mg;平 均Cmi值最初大约为16ng/ml,3个月后为11,13ng/ml 除第9个月时I组的值明显低于ll组(图2a)外,按照浓 度控制策略规定,两组环孢素C值均相似.l组患者通 常只需要较低的环孢素剂量就能达到目标浓度,这可能 与环孢素与本品 的药动学相互作 用有关(图2b). 由于移植术 后头6个月经历 多次急性排斥治 疗的患者在l组 的比例较高,因 此该组患者在入 围研究前泼尼松 的使用剂量较 高,在挽救治疗 开始后,除第3 个月外,两组泼 尼松用量相似 (图2C). 12 毛10 s 6 ? :i ;2 0 018 16 14 „2 ;?. (-)8 =三6 4 2 0 图1在开始挽救治疗后第一年I组患者 序贯的本品平均剂量以及Cmin..值 0I{j?.?jj 图2在开始挽救治疗后第一年本品组和 麦考酚酸酯组环孢素与激素治疗方案比较 A:比较环孢素日Cav均数,即曲线下面 积(ng?hr/m1)与投药间隔时间(hr)的比值. B:比较环孢素日剂量. C:比较平均激素日剂量. 采用P值方差分析计算. 世界临床药物 W0RLDCLINICALDRUGS ,? ;麓描漶胬玩 患者病例数『例(%)1治疗结果 尸值 I组I组 逆转成功率23(96)8(670.03 开始挽救治疗后的急性排斥复发率1(4)1(8:NS 尸检移植物存活率23(96)8(67?0.03 患者生存率21(88)11(92NS 总移植物存活率20(83)8(67NS )))治疗结果 表3比较了在挽救治疗开始后至少12个月的随访结 果包括逆转与复发,观察和检测到的移植物存活以及患 者死亡率的比较.I组的逆转率要明显高于ll组(96% 对67%,P=0.03).在I组中,持续排斥仅导致1例移 植失败,而II组为4例.I组死亡的3例患者的移植物都 有功能:1例男性死于既往充血性心肌病急速恶化(血清 肌酐为327,424gmmo/L),1例女性在对非持续性癫痫 用药治疗后不明原因猝死(血清肌酐141gmmol/L),第3 例死于进展性充血性心衰(血清肌酐141gmmol/L).II组 死亡的1例患者经历了严重的败血症.尽管发现的死亡 率类似,但I组尸检移植物存活率较为理想(P=0.03). 图3显示I组与II组的肌酐清除率在挽救治疗开始时 都明显较低(分别为P<0.001和P=0.002).在针对难 治l生排斥的治疗开始后,I组与Il组患者清除率改善(分 别为P=-0.05和P<0.001).在开始挽救治疗后12个月两 组问平均肌酐清除率基本相当.在第1,3,6和12个 二100 薅80 三=60 ?40 20 0 圳.??...j 图3肾移植患者开始挽救治疗后头12个月,本品与麦 考酚酸鸶治疗方案的比较. 2003Vo1.24No.11 月时,I组平均血清肌酐值略低于ll 组,分别为230对248,248对283, 265对292及248对283gmmol/L,但 无显着统计学差异. )))不良反应 与ll组相比,I组在第1,2,3 个月血清胆固醇水平明显较高,并在 治疗后12个月甘油三酯较高(图4). 在I组中,白细胞和血小板平均绝对计 数分别为(5.1,6.6)X10?/L以及(90,220)X10住/L, 这个数值比II组低(图5).除第9个月【I组平均血红蛋白 为114g/L而II组为131g/L外(P=0.02)】外在其余研究 期间两组患者平均血红蛋白水平相当. I讨论?——————一 针对既往抗淋巴细胞抗体治疗无效的持续血管『生}j}斥 反应,本品为逆转排斥反应提供了新的治疗方案.动物 试验显示本品的优势在于它与环孢素的协同免疫抑制作 -- Z500 — 400 300 兰200 二100 0 500 400 300 200 — 100 0 线…H)?2369?2月 图4在开始挽救治疗后第一年I组和II组血鹰水平的比较. 2003Vo1.24NO.11塑E盏噩 WRLDCLINICALDRUGS 图5在开始挽救治疗后第一年I组和ll组血液学参数的比较. 用,以及通过减少IgG生成而产生的免疫抑制作用,其 中包括产生供体特异的细胞毒性抗体.本研究结果明确 显示,本品与麦考酚酸酯相比,具有更高的逆转率. 有趣的是,在环孢素基础上加用本品治疗的移植患 者,与接受麦考酚酸酯/环孢素治疗者肾功能状态类似: 由于I组,而非lI组的一些患者接受了诱导治疗,因此 不能排除这种可能性,即早期诱导治疗会使难治性排斥 反应患者对随后环孢素/本品治疗显示出更好的疗效,尽 管尚无文献支持这一假说. 一 方面,I组患者先前发生急性排斥反应者较多 (P=0.005)并有发生较早的趋势(尸l_NS另一方面,在 相关链接: 2003年8月,美国FDA批准了惠氏公司的免 疫抑制剂西罗莫司的新标签,用于鸡尾酒疗法患 者中撤除环孢素后预防肾移植排斥的维持使用. 这项新适应证允许非高危患者在肾移植2,4个月 后撤除环孢素治疗.FDA称,这是批准用于肾移 植患者的第一个省略环孢素的治疗方案,可能使 一 半以上首次接受肾移植的患者获益. 惠氏公司称,3年的研究资料显示,撤除环 孢素组和连续使用环孢素组的患者接受移植的肾脏 存活率分别为91.2%和85.1%.与连续使用环孢素 组相比,撤除组患者其肾功能和血压状况都得到 了明显的改善: 治疗开始时,ll组包括了更多的依赖透析患者(P=-NS)和 更多的Banff…级改变的排斥反应(P=NS).由于不可能 评价这些独立因素对长期预后的相对影响,因此精确地 衡量本品与麦考酚酸酯相比在挽救治疗中的利弊必须等待 多中心随机临床研究结果. 与新移植病例相比,有难治性排斥史的患者需要接 受更强的免疫抑制治疗,因此我们提供采用本身就具有 很好预防作用的环孢素加上2倍于既往文献报道的本品剂 量和目标浓度.与同期II组患者相比,更强的免疫抑制 治疗导致了l组较高的死亡率,但不明显.另外,l组 死亡原因主要是由于心血管问题,而非类似于lI组死亡患 者的感染问题. 在本品相关的不良反应中,与既往报道的从一开 始就使用本品加环孢素者相比,移植术后平均4个月开始 使用本品的难治性排斥患者,其一过性白细胞减少和血 小板减少发生率及其严重程度均较低. 尽管本研究显示当抗淋巴细胞抗体治疗无效时,本 品提供了一种有效的逆转移植肾排斥的手段,但是仍需 要进一步的研究以确定其远期疗效及有助于肾功能I灰复的 药物浓度. 『收稿日期:!(}(13—9—181