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药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性研究

2017-11-30 29页 doc 57KB 36阅读

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药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性研究药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性研究 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包 含其他人已经发表或撰写过的研究成果, 也不包含为获得南昌大学或其他 与我一同工作的同志对本研究所做的 教育机构的学位或证书而使用过的材料。 任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 签字日期: ?,年二月 。 学譬论文作者签名手写:考么鹕 ?同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 ...
药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性研究
药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性研究 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包 含其他人已经发表或撰写过的研究成果, 也不包含为获得南昌大学或其他 与我一同工作的同志对本研究所做的 教育机构的学位或证书而使用过的材料。 任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 签字日期: ?,年二月 。 学譬论文作者签名手写:考么鹕 ?同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 南昌大学 有关保留、使用学位论文的规定, 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查 阅 和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 同 时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数 据 库》,并通过网络向社会公众提供信息服务。 保密的学位论文在解密后适用本授权书 翩签名手瓢渺 学位做作糍引鹅.磷缔 签字日期: 签字日期:,年月日 沙即年彳月/‖日 学位论文作者毕业后去向: 电话: 工作单位: 通讯地址: 邮编: 。 摘要 摘 要 药品包装材料对保证药物的稳定性起着至关重要的作用,与人们的用药安 全息息相关。药品的包装材料选用不当会导致药物活性成分的迁移、吸附甚 至 发生化学反应,使药物失效,有的还会产生严重的毒副作用。 本课题旨在通过一系列实验研究,考察影响头孢唑林钠稳定性的因素,对 影响稳定性的胶塞成分进行分析,并对胶塞的质量评价、丁基胶塞与药物的 相 容性试验以及药用丁基胶塞的选择等方面提出可行性建议。本文通过头孢唑林 钠与药用丁基胶塞的相容性试验,考察了药用丁基胶塞对头孢唑林钠的影响, 建立了测量药用丁基胶塞中抗氧剂、硫化促进剂秋兰姆和迁移至药物中的 抗氧剂的高效液相色谱法,并进行了一系列的学考察,显示结果方法 科学、可行。 本论文的试验结果,对药用丁基胶塞的质量评价、药用丁基胶塞与药物的 相容性试验以及药品包装的丁基胶塞选择等方面提出建议,减少药品生产企业 在选择药用丁基胶塞时的盲目性,并为进一步开展药包材与药物之间的相容性 试验奠定基础,对药品的质量研究以及检验监督技术有重大的现实意义。 关键词:药用丁基胶塞;头孢唑林钠;高效液相色谱;;秋兰姆;, . , . .. , . , , ,,, ,.; : ;;;中英文缩略语 中英文缩略语 英文全称 中文全称 英文缩写勒克斯 中国药典 临界相对湿度 药品生产质量管理 卤化丁基胶塞 溴化丁基胶塞 氯化丁基胶塞 高效液相色谱法目录 目录 第章 引言??.. 第章药用丁基胶塞与头孢哗林钠相容性实验? .材料与仪器.方法与结果? ..快速试验 ..加速试验..实验结果 .讨论.. .小结.. 第章药用丁基胶塞中抗氧剂的测定?一 .材料与仪器? .方法与结果? ..紫外分光扫描.. ..色谱条件 ..供试品溶液的制备? ..对照品溶液的制备? ..曲线..精密度考察? ..溶液的稳定性试验? ..重复性试验? ..加样回收率试验??. ..药用丁基胶塞中的含量测定 .讨仑.. .小结.. 第章头孢唑林钠中抗氧剂的测定 目录 。材料与仪器.. 。方法与结果?一?一 ..紫外分光扫描.. ..色谱条件..供试品溶液的制备? ..对照品溶液的制备? ..标准曲线..精密度考察?. ..溶液的稳定性考察? ..回收率试验?. ..样品的测定? .讨论~ .小结。 第章药用丁基胶塞中硫化促进剂秋兰姆的测定??.. .材料与仪器~ .方法与结果.. ..紫外分光扫描 ..色谱条件..供试品溶液的制备? ..对照品溶液的制备? ..标准曲线..精密度试验? ..溶液的稳定性 ..加样回收率试验..样品的测定? 讨论.. .小结.. 第章结论与展望.. .结沧.. 目录 .展望.. 致 谢. 参考文献??. 附表??. 攻读学位期问的研究成果?. 第章引言 第章引言 药品是一种特殊的商品,其药效与质量直接关系到人体的健康与安全。药 品的包装材料和包装形式,尤其是直接接触药品的包装材料,对保证药品质 量 的稳定性、安全性起着至关重要的作用。不适宜的包装材料可引起药物活性 成 分在包装材料上的吸附,或者吸附包装材料中的成分【卅,甚至与之发生化学 反 应,而导致药品的失效,有时还会产生严重的毒副作用【『 。因此,评价药品 包 装材料选择的是否合适,是药品质量评价的一项重要指标】。 丁基胶塞是医药包装材料的升级换代产品,主要用于替代传统天然橡胶瓶 塞。丁基橡胶是臼异丁烯和少量异戊二烯%在超低温.。条件下聚合而成 的合成橡胶,其聚合历程由下图所示: 单体引发 ? , 净”旷一卜吼, 链增长 :一参 一 ??邺一占一 一心一广? 弓 吼 邺下 ?卜 一下毗气一 】???第章引言 与少量异戊二烯共聚,其链增长可示意为: 如 叱 一 一一 洲占洲 心洲乒一于州乒一一舀一洲 心 心 叱 字 屯 一 一 一 一 一 一一 ? 洲争洲 心心 心七 锉址 止 卜 阡 叱 一 一 一 ?? ??? 一 ? 洲占洲 ? 也也心七 ? ?。’’ ?? 地叱 七 丁基橡胶是一类性能优良的合成橡胶,它的主要性能主要由聚异丁烯主链及 其不饱和度极低的结构所决定,其不饱和度仅为.%~.%,约为天然橡胶的 /,其气体透过率约为天然橡胶的/,所以兼具透气率低、气密性好、热稳 定性好等性能【 ’?】。丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出,最高 使用温度可达?,可以长时问暴露于阳光和空气中而不易损坏。正因为丁基 橡胶具有上述特性,所以丁基胶塞广泛地应用于医药行业。丁基胶塞特有的化 学稳定性、优良的密封性保证了药品质量,提高了用药安全性,还减少了天然 胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜等工序【 。因此丁基胶塞在产品标准、 生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞【】。 卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子,同时保存了 第章引言 异戊二烯双键,使其不仅具备丁基橡胶的优良性能,还减少了抗氧剂的污染, 提高了纯度,加快了硫化速度,更可实现无硫硫化、无锌硫化,大大地减少了 有害物质对药物的污染和副作用。目前常用的有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶 两类,分别为和。在卤化丁基橡胶中,氯化丁基橡胶中结合氯含量为 .%~.%质量分数;溴化丁基橡胶中结合溴含量为.%.%。卤化丁 基胶塞具有吸湿率低、化学稳定性好、气密性好、无生理毒副作用等显著特 剧】。 ‖?。》‰ ‖孵冷、 冬 , ’,’? 《 ? ‰ 彳 、?夕? 龟‰锄彩毋,夕 霹‰‰,?魏‖ 产‖ 图.药用丁基胶塞 卤化丁基胶塞通常采用模压法生产,生产工艺流程主要包括:配合、 混炼、预成型、硫化、冲切、清沈硅化、包装等。 第章引言 图. 卤化丁基胶塞生产的工艺流程 药用丁基胶塞配方成分复杂,实际生产过程中,除主原料生胶外,还需添 加多种化学助剂,如硫化剂一主要有硫磺、有机过氧化物、酚类树脂、聚胺 等; 硫化促进剂一主要有秋兰姆、有机锌等;活性剂一主要有金属氧化物、脂肪酸、 胺类等;补强剂??要有炭黑、氧化锌、高岭土等以及软化剂、着色剂、防老 第章引言 剂等。 实际使用过程中,丁基胶塞直接与药物接触,尽管丁基橡胶本身比较洁净, 但在胶塞的加工过程中由于需要加入多种化学助剂,且要经过硫化过程才能生 产出具有使用价值的药用丁基胶塞,因而不可避免的会在胶塞本体内残存一些 未被化学键合的反应剩余物、不参与反应的物质、热分解的产物以及硫化生成 物。这些物质有可能会通过吸附、吸收、渗透和抽提等方式与药物发生相互反 应,从而影响和污染药物【】,甚至危害人体健康。试验表明,胶塞与注射液接 触时,可能会出现胶塞吸收注射剂中的有效成分或者胶塞中的成分也可能被浸 出至溶液中。这些浸出物可能会干扰有效成分的分析,使注射液产生毒性或热 原反应,与药物的抗菌防腐剂相互作用导致失效,影响制剂的化学和物理稳定 性,结果在溶液中出现粒子导致溶液出现浑浊【】等,从而影响药物质量。 药品包装材料是药品生产的一个重要组成部分,越来越多的药品生产企业 和丁基胶塞厂家都意识到丁基胶塞的质量好坏与药品的质量密切相关,药厂、 胶塞厂应共同研究,从各方面提高胶塞的质量。日本早在世纪年代就淘汰 了天然橡胶瓶塞,美国和西欧等发达国家也在世纪年代已经淘汰天然丁基 胶塞。我国在上世纪年代开始药用丁基橡胶瓶塞的研究开发,直至年才 批量生产,实现了丁基胶塞的产业化。原国家医药管理局年下达《关于淘 汰部分天然橡胶抗生素瓶盖的》,国家食品药品监督管理局要求各大生产 企业在年月日前务必完成淘汰天然胶塞的工作,全面禁止在药品包装 中使用天然胶塞,取而代之的是性能高、安全性好的丁基胶塞。目前我国对丁 基胶塞的研究,同国际水平相比,仍然还有很大的差距,尤其是丁基胶塞与药 物的相容性问题严重困扰着药品生产企业和丁基胶塞生产企业,包装材料不适 宜而影响用药安全性甚至酿成事故的例子屡见不鲜引。国产丁基胶塞没有很好 地解决与药物接触相容性的问题,丁基胶塞的脱屑问题等,需要进一步改进生 产工艺和配方,对影响相容性的因素进行科学的分析,解决丁基胶塞的相容性 问题,以满足不同药品对丁基胶塞的不同要求,使产品在真正意义上与国际接 轨。 药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性研究项目编号:? 是江西省食品药品检验所承担的十一五国家科技支撑“药用新辅料临床前 安全性评价及药品与包装材料的相容性安全研究”的子课题之一。本试验课题研 究的内容主要在于通过同批次头孢唑啉钠与不同生产企业、不同批次第章引言 基胶塞的相容性试验,利用建立的科学、有效的检测方法,按照药品标准评价 头孢唑林钠的质量状况,检测其所迁移的药用丁基胶塞的化学助剂组分,探讨 不同质量的丁基胶塞产品其组分迁移量研究及其对头孢唑林钠的稳定性的影响 因素,对药用丁基胶塞的质量评价、药用丁基胶塞与药物的相容性试验以及药 品包装的丁基胶塞选择等方面提出建议,减少药品生产企业在选择药用丁基胶 塞时的盲目性,并为进一步开展药包材与药物之问的相容性试验奠定基础,对 药品的质量研究以及检验监督技术有重大的现实意义。 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠相容性实验 头孢唑林钠是年在日本上市的第一代.内酰胺类半合成头孢菌素,又 名头孢菌素、头孢唑啉、先锋霉素、唑啉头孢菌素、先锋啉、西华乐林, 对葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷白杆菌、 流感嗜血杆菌以及产气肠杆菌等有抗菌作用。其抗菌特点是对革兰阴性菌的作 用较强,对葡萄球菌的内酰胺酶耐抗性较弱,常用于注射,半衰期较长/ .小时,有效血药浓度较持久。应用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、 皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染,也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部 感染,也可作为外科手术前的预防用药。头孢唑林钠作为一种抗菌谱广、抗菌 活性强、疗效高、毒性低、价格相对低廉、不良反应和毒副作用较低的抗生素, 在临床上应用广泛。 据国食药监办号文件,头孢唑林钠属于部分有严重不良反 应报告的注射剂品种之一,根据临床使用信息,其存在溶液澄清度超标的突出 现象,有文献报道与所用胶塞有关,即认为胶塞与药物的相容性存在一定的问 题。有关胶塞与注射用制剂的相容性问题,一直是国外研究的热点。但是胶 塞 成分的复杂性和多样性,给这方面的研究带来很大的困难,胶塞与药物相互作 用的机制、胶塞中的哪些成分会对药品的质量产生影响等方面,至今没有给出 确切的结论和说法。在国内,药用丁基胶塞与药物之间的相容性研究还处于起 步阶段,但由于包装材料不适宜而影响用药安全性甚至酿成事故的例子屡见不 鲜【】。 现在国内执行的药用丁基胶塞质量的评价标准主要是、 以及企业的注册标准,也包括国外在进行丁基胶塞质量评价时, 基本上只是进行一系列的理化性质的研究,如机械性能、变化值、铵离子、 挥发性硫化物、重金属等,对相对更为重要的方面~胶塞与药物的相容性考虑 相对较少和有限【引。 药用丁基胶塞与药物之间的相容性研究,目前,国外相关的文献报道还比 较少,赵霞等【】通过丁基胶塞与头孢曲松钠的相容性试验,考察了药用丁基胶 塞的挥发性成分,以及影响药液澄清度的因素,抗氧剂与丁基胶塞的吸附动力 学等。杨洪贤等【”依据中国药典版药物稳定性指导原则和药物相溶性指导 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 原则和标准要求,对注射用青霉素钠使用丁基胶塞后进行含量、水分、、澄清 度与颜色项目的考察。肖全英等【】通过加速试验和长期留样试验考察不同厂家 的胶塞、、、,其中为进口丁基胶塞,其余为国产丁基胶塞与注射 用头孢曲松钠的相容性,不同供应商的胶塞与头孢曲松钠原料的相容性有较大 差别,产品溶液的颜色或澄清度有显著差异,而样品含量下降无明显差异。现 阶段国内外探讨的主要范围仅限于丁基胶塞成分分析方法的探讨【,特别 是丁基胶塞中易挥发、低挥发性成分的方法性研究,但究竟是丁基胶塞成分中 的哪一类或者哪几类化合物会与药物发生相互作用,只是一些不成熟的假设和 猜想,没有实质性的进展。文献中报道的一些推测性结论主要有:和】 认为丁基胶塞用于注射用粉针剂时,会在冷冻干燥过程中释放出硫磺和石蜡, 而影响药物的物理化学稳定性,而且释放出的量越多,对药物的影响越大。 和】贝认为丁基胶塞中的石蜡、高分子量的硅树脂和 金属元素锌是影响药物的稳定性原因所在,但后来发现不含石蜡、高分子硅树 【】 脂和含非常微量的金属锌的丁基胶塞依然影响药物的稳定性。 等认为丁基胶塞中秋兰姆等硫化促进剂会与卡托普利发生迁移,影响药物质 量 等。 药物中的杂质来源不同,毒性也各不相同,有的甚至微量就可产生极大的 毒副作用。在药品的储存和使用过程中,尤其是在温度较高的条件下,胶塞中 的组分可能会从胶塞内部迁移至胶塞的表面,污染药物,影响药品质量。建立 药用丁基胶塞释放物质的知识库,有利于控制药物中的有关物质;并有助于在 药物出现临床不良反应时寻找原因;有助于胶塞生产厂家对配方的选择,并完 善药用丁基胶塞的质量标准。 通过药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验,对药用丁基胶塞胶塞的质 量评价、药用丁基胶塞与药物的相容性试验以及药品包装的丁基胶塞选择等方 面提出建议,减少药品生产企业在选择药用丁基胶塞时的盲目性,并为进一步 开展药包材与药物之间的相容性试验奠定基础,保证人民的用药安全。 .材料与仪器 岛津.紫外可见分光光度计日本岛津公司 多元泵系列高效液相色谱仪美国公司 第章药用了。基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 紫外可变检测器美国公司 超纯水装置美公司 . 超声波清洗器上海冠特超声仪器有限公司 ..净化工作台苏净集团苏州安泰空气技术有限公司 .酸度计德国公司 电热恒温干燥箱上海实验仪器厂有限公司 .恒温恒湿试验箱厦门精艺兴业科技有限公司 。水分测定仪瑞士.公司 低温恒箱培养箱日本公司 超声波清洗器上海冠特超声仪器有限公司 头孢唑林标准品中国食品药品检定研究院,批号:. 头孢唑林钠齐鲁安替制药有限公司,批号: 、 、 药用丁基胶塞厂家未知,批号: 镀膜、、、 、 、 、 硫酸肼分析纯,北京顺义卫新化工厂 乌洛托品分析纯,北京化学试剂有限公司 枸橼酸分析纯,上海试剂一厂 无水磷酸氢二钠分析纯,国药集团化学试剂有限公司 磷酸二氢钾分析纯,广东光华化学厂有限公司 十二水合磷酸氢二钠分析纯,汕头市西陇化工厂有限公司 .方法与结果 ..快速试验 将桶装头孢唑林钠在洁净工作台内分装到药用西林瓶中,用不同生产企业、 不同批号的丁基胶塞盖住,用铝盖压盖,在?电热恒温干燥箱,倒置天, 分别于、、天取样。 ..加速试验 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 将桶装头孢唑林钠在洁净工作台内分装到药用西林瓶中,用不同生产企业、 不同批号的丁基胶塞盖住,用铝盖压盖,在恒温恒湿箱中,保持。、% 倒置个月,分别于、、、个月取样。 ..实验结果 实验完成后,观察胶塞外观,并对头孢唑林钠按年版中国药典二部中 规定的方法,对性状、溶液颜色、澄清度、、含量及有关物质、水分等项目 进行测定。 表.头孢唑林钠检查项目 检验项目 标准规定版二部 性状 白色或类白色粉术或结品性粉末 比旋度 /溶液,比旋度为.~.。 吸收系数 ,:篡 不得深于黄色或黄绿色号标准比色液 溶液颜色 澄清度 不得浓于号浊度标准液 酸度 应为.~. 按无水物计,含头孢唑林不得低于.% 含量 有关物质 不得大于.% 单个最大杂质 各杂质总和 不得大于.% 水分 不得过.% ...快速试验具体实验数据见附件 经过快速试验后,胶塞外观及头孢唑林钠相关检验项目的试验结果分别为: 胶塞外观:色泽应均匀、光洁,经过高温试验后,镀 膜胶塞的内表面产生褶皱,其余均未发生明显改变。 头孢唑林钠: 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 .性状:为白色或类白色粉末或结晶性粉末;无臭,味微苦;易引湿。 在水中易溶,在甲醇中微溶,在乙醇、丙酮或苯中几乎不溶。头孢唑林钠与不 同胶塞接触,经高温试验后,与天相比外观性状基本没有变化,均符合上述 规定。 比旋度:应为.。头孢唑林钠天比旋度为..;与不同胶塞接 触,经高温试验后,比旋度为....,高温试验放置天、天,随时 间的增长,比旋度呈降低的趋势。 图.高温试验比旋度趋势线 吸收系数:应为。头孢唑林钠天吸收系数为.;相容性试 验后,其吸收系数值均在..范围内,总体呈现减小趋势,吸收系 数值降低范围为..。第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 .溶液澄清度:应澄清,如显浑浊,与号浊度液标准液比较,均不得 更浓。头孢唑林钠天澄清度为澄清;高温试验后,均符合上述规定。 .溶液颜色:应无色,如显色,与黄色或黄绿色号标准比色液比较, 均不得更深。头孢唑林钠天颜色为无色;高温试验后,均无明显变 化,符合上述规定。 .有关物质:单个杂质峰面积应不得大于对照溶液的主峰面积,各杂质 峰面积之和应不得大于对照溶液主峰面积的.倍。头孢唑林钠天单个杂质 峰面积为对照溶液主峰面积的.倍,各杂质峰面积的和为对照溶液主峰面积 的.倍;高温试验后,头孢唑林钠单个杂质峰面积为对照溶液主峰面积的 .~.倍,各杂质峰面积的和为对照溶液主峰面积的..倍,与各 不同批号胶塞进行相容性试验后的有关杂质均有不同程度的增加,单个杂质 峰 面积增加...倍,各杂质峰面积的和增加范围在.~.倍之间。 图.高温试验单个最大杂质趋势线 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 图.高温试验总杂质趋势线 .水分:含水分不得过.%。头孢唑林钠天水分为.%;相容性试 验后,水分为.%~.%,除两份出现降低外.%、.%,其余均有 增加,增加量在.%.%之间。 图.高温速试验水分趋势线 .值:值为..。头孢唑林钠天值为.;相容性试 验后,值为..,总的来说随着放置时间的增加值呈下降的趋势。第章药用丁基 胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 图.高温试验酸度值趋势线 .含量:按无水物计算,含头孢唑林不得低于.%。头孢唑林钠天 含量为.%;与不同胶塞接触,经高温试验后,含量在.%.%范 围内,总体呈现减小趋势,减小量在.%.%之间。 图.高温试验含量趋势线 ...加速试验具体实验数据见附件 经过加速试验后,胶塞外观及头孢唑林钠相关检验项目的试验结果分别为: 胶塞外观:色泽应均匀、光洁,经过高温试验后,镀 膜胶塞的内表面产生褶皱,其余均未发生明显改变。 头孢唑林钠: .性状:为白色或类白色粉末或结晶性粉末;无臭,味微苦;易引湿。 在水中易溶,在甲醇中微溶,在乙醇、丙酮或苯中几乎不溶。头孢唑林钠与不 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 同胶塞接触,经加速试验后,与天相比外观性状基本没有变化,均符合上述 规定。 比旋度:应为..,头孢唑林钠天比旋度为..;与不同胶塞接 触,经加速试验后,比旋度为...,加速试验放置、、、月,随 时间的增长,比旋度大体呈逐渐降低的趋势。 . ??一 ?. . . . ?一 :一?? . 一 ’??矽 一 . 图.加速试验比旋度趋势线 吸收系数:应为,头孢唑林钠天吸收系数为.;与不同胶 塞接触,经加速试验后,吸收系数值为...,除个别略有增加外, 总体呈降低的趋势,降低量在..之间。 图.加速试验吸收系数趋势线 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 .溶液澄清度:应澄清,如显浑浊,与号浊度液标准液比较,均不得 更浓。头孢唑林钠天澄清度为澄清;与不同胶塞接触,经加速试验后,只有 个编号胶塞相容性试验月的头孢唑林钠溶液,有个编号胶塞相容性试验 月的头孢唑林钠溶液,出现浑浊,其中有批的溶液与号浊度液相当,其余 溶液均澄清,没有明显改变。 .溶液颜色:应无色,如显色,与黄色或黄绿色号标准比色液比较, 均不得更深。头孢唑林钠天颜色为无色;与不同胶塞接触,经加速试验,有 个编号的胶塞相容性试验月的头孢唑林钠溶液颜色等于或大于黄绿色号 标准比色液,其余均浅于黄色或黄绿色号标准比色液/,但 溶液颜色总的来说随着加速试验时间的增加均有明显的加深。 .有关物质:单个杂质峰面积应不得大于对照溶液的主峰面积,各杂质 峰面积的和应不得大于溶液主峰面积的.倍。头孢唑林钠天单个杂质峰面 积为对照溶液主峰面积的.倍,各杂质峰面积的和为对照溶液主峰面积的 .倍;与不同胶塞接触,经加速试验后,头孢唑林钠单个杂质峰面积为对照 溶液主峰面积的..倍,各杂质峰面积的和为对照溶液主峰面积的.~ .倍。与各不同批号胶塞进行相容性试验后的有关杂质均有不同程度的增加, 单个杂质峰面积增加在..倍之间,各杂质峰面积的和增加在.. 倍之间。 图.加速试验单个最大杂质趋势线 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 图. 加速试验总杂质趋势线 .水分:含水分不得过.%。头孢唑林钠天水分为.%;与不同胶 塞接触,经加速试验后,水分为.%.%,总体水分呈增加趋势,增加量 在%~.%之间。 图.加速试验水分趋势线 .值:值为.~.。头孢唑林钠天值为.;相容性试 验后,值为.~.,总的来说随着加速试验时间的增加值呈下降的 趋势。 第章药用丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 图.加速试验酸度值趋势线 .含量:按无水物计算,含头孢唑林不得低于.%。头孢唑林钠天 含量为.%;与不同胶塞接触,经加速试验后,含量在.%.%范 围内,总体呈现减小趋势,减小量在.%.%之间。 图.加速试验含量趋势线 .讨论 头孢唑林钠是临床常用的抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低、价格 相对低廉、不良反应和毒副作用较低第一代.内酰胺类半合成头孢菌素。通 过 头孢唑林钠与药用丁基胶塞的相容性试验,考察了头孢唑林钠与丁基胶塞的 变 第章药刚丁基胶塞与头孢唑林钠的相容性试验 化过程,按照版中规定的方法,对性状、溶液颜色、澄清度、、 含量及有关物质、水分等项目进行测定。 在测定头孢唑林钠有关物质时,经实验确定,头孢唑林钠水溶液不稳定, 在小时内,有关物质峰面积增加一倍,所以在测定时应临时稀释样品,然后 进样测定,降低实验误差。 由于药用丁基胶塞与药用西林瓶之间的密封性等存在个体差异,可能是趋势 线起伏不定的主要原因。 .小结 .进行实验的批胶塞,除镀膜胶塞外,其余均未发生 明显变化。镀膜胶塞:天的色泽均匀,内表面光洁,但经过相容性试验后, 内表面产生皱褶。 .头孢唑林钠经过相容性试验后,溶液颜色呈加深的趋势,比旋度、吸收 系数、、含量随时间的增长,呈降低的趋势,而有关物质及水分呈逐渐增大 的趋势。 第章药刚丁基胶塞中抗氧剂的测定 第章 药用丁基胶塞中抗氧剂的测定 抗氧剂是指一些能够抑制或者延缓高聚物和其他有机化合物在空气中热氧 化的有机化合物。通俗来说,即是能防止聚合物材料因氧化引起变质的物质。 是一种酚类抗氧剂,主要用于橡胶、塑料等加工工业,来延缓其氧化过程, 延长使用寿命,也作为油脂抗氧剂使用。近年来,国外不少学者研究发现, 对肺、肝等组织有直接损害作用【之,并有促进肿瘤发生的可能【,抑制呼吸 酶的活性【刀。目前在日本、欧洲、美国已禁止在婴童食品中使用【引。 因为在有关国际会议上曾对的评价认为:虽没有发现基因毒性和致癌性,但 它是潜在肿瘤促进剂,对它的长期影响还需进一步研究。的测定传统上是 通过光谱法测定其在胶料中的含量,但其反应条件较苛刻,且操作复杂。 ?、谢华林【明采用高效液相色谱法测定丁基胶塞中的含量,张伟亚【】、 . 等采用气质联用法,对食品、橡胶中的进行 /】、 了测定。 由于丁基胶塞中的抗氧剂在药物的贮存过程中,容易从胶塞中迁移至药物 中,进而引起药物溶解度的下降,使药物溶液的澄清度变差,影响药物的稳定 性【】,且迁移至药物中的可随着药物进入人体。因此,本实验首先采用 法测定药用丁基胶塞中抗氧剂的含量,建立其快速检测方法。 .材料与仪器 岛滓.紫外可见分光光度计日本岛津公司 多元泵系列高效液相色谱仪美国公司 紫外可变检测器美国公司 . 超纯水装置美国公司 超声波清洗器上海冠特超声仪器有限公司 对照品批号:,由 甲醇色谱纯,?砌 药用丁基胶塞厂家未知,由中国食品药品检定研究院提供 第章药用丁基胶塞中抗氧剂的测定 .方法与结果 ..紫外分光扫描 取适量,加甲醇稀释制成每含的溶液,以甲醇为空白,在 在和处有强 波长范围内进行光谱扫描,由图.可见, 图. 对照品的紫外扫描图谱 ..色谱条件 色谱柱:?色谱柱,.日本岛津公司,流 动相:甲醇:水:,流速:/,检测波长:,柱温:。, 进样量:,色谱峰分离图见图.。 第章药用丁基胶塞中抗氧剂的测定 《 : 《 图. 测定对照品、药用丁基胶塞样品色谱图 ..供试品溶液的制备 精密称取批次的丁基胶塞,剪碎,精密量取甲醇,超声,静 置,即得。第章药川丁基胶塞中抗氧剂的测定 ..对照品溶液的制备 精密称取对照品约,置量瓶中,加甲醇溶解并至刻度,摇匀, 即得每含拘对照溶液。 ..标准曲线 精密称取对照品.,加甲醇制成每约含.的对照品溶液, 在上述色谱条件下,精密吸取、、、、 ,分别注入色谱仪中,测定色 谱峰面积;另精密量取上述对照溶液于量瓶中,用甲醇稀释至刻 度,摇匀,作为对照品溶液,精密量取对照品溶液于量瓶中,摇 匀,作为对照品溶液,精密吸取对照品溶液对照品溶液各和“,分 别注入色谱仪中,分别注入色谱仪中,测定色谱峰面积,以对照品进样量为横 坐标,峰面积为纵坐标,绘制标准曲线见图,并得回归方程: .,.。由图.可矢的进样量在...范围内线 性关系良好。 图. ;定的标准曲线第章药用丁基胶塞中抗氧剂的测定 ..精密度考察 精密吸取对照溶液./,重复进样次,在上述色谱条件下, 测定的峰面积, 结果见表.,计算其相对标准偏差可为.%,表 明该试验方法精密度较好。 表. 测定的精密度 . %.% ..溶液的稳定性试验 精密吸取对照品溶液./,分别于、、、、、、 进样,测定其峰面积,结果见表.,为测定的为.%,表明 溶液在 内基本稳定。 表. 测定的稳定性 时问 峰面积..重复性试验 取同一批次丁基胶塞份批号:,精密称取样品约,剪碎,精 密量取甲醇,超声,静置,按上述色谱条件测定的含量,结 果见表.,%为.%,表明该方法有较好的重复性。 表. 重复性试验 坚型璺 坚型 . . . . . . . .. . . .% .. . . . 第章药丁基胶塞中抗氧剂的测定 ..加样回收率试验 取己知含量的丁基胶塞样品适量,分别精密加入浓度为/、/、 /的对照品溶液各,超声,静置,精密吸取所得供试 品溶液 “,分别注入色潜仪中,测得色谱峰面积,按外标法计算,其平均 回收率为.%,为.%。 表. 加样回收率试验 ..药用丁基胶塞中的含量测定 精密称取丁基胶塞约,剪碎,精密量取甲醇,超声,静置., 按上述色谱条件,分别测定批样品中的含量,结果见表.。第章药丁基胶塞中 抗氧剂的测定 表. 定药.丁基胶塞中的含量 . / .未检出 . . 朱检出.. . . 未检出未检出.. . . . . . . . . . 第章药用’‘基胶塞中抗氧剂的测定 .讨论 药用丁基胶塞具有高弹性,可获得良好的密封性能和自密封性能。通常在 生产过程中加入少量的防老化剂,如:,.二叔丁基对甲酚来延缓其氧 化过程,延长使用寿命。由于药用丁基胶塞中的防老化剂在药物的贮存过程 中, 容易从胶塞中迁移至药物中,进而引起药物溶解度的下降,使药物溶液的澄 清度变差,影响药物的稳定性,且迁移至药物中的可随着药物进入人体, 带来安全隐患。药品包装材料、塑胶制品、食品中抗氧齐的测定方法主要 有高效液相色谱法和气相色谱法】。我们选择了高效液相色谱法对药用 丁基胶塞中的含量进行了测定。 取适量,加甲醇制成每含.的溶液,以甲醇为空白,在 波长范围内进行光谱扫描,结果在和处有强吸收带,为了减少 溶剂及小分子物质的干扰,选择做为的测定波长。 试验中曾比较了不同流动性以及流速对药用丁基胶塞中的峰形及分 离效果的影响。研究发现,在使用甲醇、甲醇:水:、甲醇:水:、 乙腈等不同的流动相,流速为. /时,甲醇;水:分离较好,再 /时,分离时问适中,故选择流动相为甲醇: 比较不同的流速,当流速为. /的条件下进行分析测定。 水:,流速为. .小结 本文建立了药用卤化丁基胶塞中的含量测定方法,在甲醇:水: 且流速为. /的条件下,分离较好,且时间适中,在.. /范内线性关系良好,相关系数为.,药用卤化丁基胶塞提取方法的 平均回收率分别为.%.%,该方法灵敏快速,操作简便,重现 性好,可用于药用卤化丁基胶塞中的检测。 第章头孢唑林钠中抗氧剂的测定 第章头孢唑林钠中抗氧剂的测定 橡胶制品在氧、臭氧、微量元素、紫外线以及霉菌腐蚀等条件下,储存和 使用一定时间后就会变硬或发粘,导致无法使用【,加入抗氧剂后,能抑制橡 胶的老化,延长胶塞的使用期限。橡胶制品中常用作为抗氧剂,但由于抗 氧剂可能发生迁移,从而影响药物的稳定性,甚至危害人类身体健康, 我们采用法测定药用丁基胶塞中可能迁移至头孢唑林钠中的含量。 .材料与仪器 岛津.紫外可见分光光度计日本岛津公司 多元泵系列高效液相色谱仪美国公司 紫外可变检测器美国公司 . 超纯水装置美国公司 超声波清洗器上海冠特超声仪器有限公司 对照品批号:,由 甲醇色谱纯,.刚 相容性试验后的头孢唑林钠头孢唑林钠:齐鲁安替制药有限公司,批号: 】 .方法与结果 ..紫外分光扫描 取适量,加甲醇稀释制成每含的溶液,以甲醇为空白,在 波长范围内进行光谱扫描,由图.可见, 在处有强 吸收带,考虑到胶塞中的含量较低,且在与双波长检测时, 检测更灵敏,故选用作为检测波长。第章头孢唑林钠中抗氧剂的测定 图. 对照品的紫外扫描图谱 ..色谱条件 色谱柱:色谱柱为 液相色谱柱.,, 流动相:乙腈:水:,流速:/,柱温:。,进样量:。 理论塔板数以计算应不低于。色谱峰分离图见图.。 第章头孢唑林钠中抗氧剂的测定 图. 『定对照品、头孢唑林钠色谱图 ..供试品溶液的制备 精密称取头孢唑林钠.,精密.无水乙醇,超声,静置,取上清 液,过.滤膜,取续滤液,即得。 ..对照品溶液的制备 精密称取对照品约,置量瓶中,加无水乙醇溶解并至刻度, 摇匀,取至量瓶中,加无水乙醇定容,即得每含的对照溶 液。 ..标准曲线 精密称取对照品.,加无水乙醇稀释制成每约含的对照品 溶液,在上述色谱条件下,精密吸取、、、、.,分别注入色谱仪中, 测定色谱峰面积;另精密量取上述对照溶液于量瓶中,用无水乙 醇稀释至刻度,摇匀,精密吸取、、、,分别注入色谱仪中,测定色谱 峰面积,以对照品进样量为横坐标,峰面积为纵坐标,绘制标准曲线,并得回 第章头孢唑林钠中抗氧剂的测定 .,.。结果显示:的进样量在. 归方程: .范围内,有良好的线性关系。 图. 对照品标准曲线 ..精密度考察 精密吸取对照溶液../,重复进样次,在上述色谱条件下, 测定其峰面积,结果见表.,的为.%,表明该试验方法精密度较好。 表. 钡定的精密度. %.% ..溶液的稳定性考察 精密吸取对照品溶液./,分别于、、、、、、 进样,测定其峰面积。结果的为.%,表明溶液在内基本稳定。 表. 测定的稳定性时间 峰面积
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