【精品ATS肺真菌感染指南2011中译文

【精品ATS肺真菌感染指南2011中译文 编者按:近年来，肺部真菌感染的发病率、诊断率及临床严重程度均显著增加，除HIV感染者外，器官移植后接受免疫抑制剂或患自身免疫性疾病的患者亦日益增多。同时，CT、PET、支气管镜、纵隔镜及影像辅助胸腔活检等诊断技术的发展，提高了真菌感染的诊断率。2011年初，美国胸科学会(ATS)发布了新版成年人肺部真菌感染治疗指南。指南全面介绍了近年来的新药、新治疗手段及新发现的真菌，为1988年ATS肺部真菌感染指南发布以来的首次更新。由于1988年版指南仅覆盖了HIV感染者，加上近年来一些新抗真菌药纷纷面世，因此该版指南几乎为全新内容。本刊推出指南全文的中译文，希望能对感兴趣的读者有所帮助。但有限于译者水平，错误在所难免，恳请读者原谅与指正。An Official American Thoracic Society Statement: Treatment of Fungal Infections inAdult Pulmonary and Critical Care Patients 《成年及危重患者肺部真菌感染治疗指南》目 录介绍方法抗真菌药:概论多烯类唑类棘白菌素类真菌感染的治疗组织胞浆菌病孢子丝菌病芽生菌病球孢子菌病类球孢子菌病隐球菌病曲霉菌病念珠菌病肺孢子菌肺炎其他真菌感染的治疗术语表(未列出) 关键词:真菌性肺炎;两性霉素B;唑类抗真菌药;棘白菌素类 近年来，随着免疫缺陷患者如恶性肿瘤、血液病、艾滋病和使用免疫抑制剂的器官移植或自身免疫性炎性疾病患者的增加，真菌感染的发病率急剧增加。新的诊断方法和技术，包括抗原检测、聚合酶链反应、血清学诊断、CT 和 PET 扫描、支气管镜、纵隔镜检查和电视辅助胸腔镜活检等技术的发展，肺部真菌感染的确诊率有了很大提高。同时，新的方法(新药)的出现为医生提供了更多治疗这些疾病的选择。以往可用的抗真菌药仅限于两性霉素 B、氟胞嘧啶和少数唑类药物，目前有了更多选择包括抗真菌活性更强的新唑类药物、两性霉素 B 含脂制剂和棘白菌素(echinocandins)在内的新抗真菌药物。鉴于肺部真菌感染治疗发生的变化，美国胸科协会(ATS)组织真菌感染专家工作组，制定了 1 个简要的肺部和重症真菌感染的临床治疗策略。本指南重点关注 3 个主要领域:?地方性真菌病，包括组织胞浆菌病，孢子丝菌病，芽生菌病和球孢子菌病;?免疫缺陷和危重患者的感染，包括隐球菌病、曲霉病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎;?罕见的新出的真菌感染。方法 本文所有涉及真菌感染治疗的文献，均已经审查并由专家进行解读。为了检索公开发表的证据，工作组成员对期刊杂志上发表的文章和以前发布的指南进行了综述和评价，并检索了电子数据库包括PubMed 和 MEDLINE，但是，通常只有英文文献可被利用。本指南纳入了大多数的相关文献，并经工作组成员讨论达成共识。虽然美国胸科学会(ATS)和美国传染病学会(IDSA)最近通过了临床指南的证据质量和推荐强度的分级方法，但本指南的作者们对各主要建议的审查，仍是根据美国预防医学工作组制定的证 1-3 ，即按照以前的准则进行分级据基础分级(表 1 和表 2) 。本文中各个节段，在 ATS 真菌感染工作组成员充分商榷的基础上，对文献中尚无结论的具有挑战性的临床情况给出了专家解读。为方便读者，文末列出了罕见术语定义的词汇表。 所有编写委员会成员声明:不存在任何利害冲突;专家组主席竭尽努力公平审定，以确保指南的推荐 4与任何利益无关。但是，应该说明，本指南编写始于官方 2008 年制定和修订的 ATS 的利益冲突指南 之前。 表1 推荐或反对治疗真菌感染的使用强度分类 类别 定义 A 对推荐应用有充分证据支持 B 对推荐应用有中等证据支持 C 对推荐应用缺少证据的支持 D 对反对应用有中等证据支持 E 对反对应用有充分证据支持 表2 对证据质量分级的推荐依据 级别 定义 ? 至少 有一项设计良好的随机对照临床试验作为证据 至少有一项设计良好的 非随机临床试验 ? 或 队列或病例对照分析研究(来自1个中心的更好) 或 多中心患者序列研究 或 非对照实验值得重视的结果均可作为证据 ? 证据来自于著名专家的意见、描述性研究或在专家委员会上的报告抗真菌药:概论 多数情况下，真菌感染治疗是基于致病菌的种类、感染的严重程度和患者的临床表现。详细指南包括具体的推荐剂量，将在后面有关特定的真菌及感染部位的部分阐述。本部分将概述主要的抗真菌药物包括新型抗真菌药如广谱的唑类和棘白菌素类。多烯类抗真菌药 典型的多烯类药物是两性霉素 B 脱氧胆酸盐(两性霉素 B)。两性霉素 B 仍是治疗严重真菌感染的主要药物，尤其对于致命的真菌感染疾病，包括曲霉病、隐球菌病、系统性念珠菌病，以及一些严重的组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和接合菌病。多烯类通过与真菌细胞膜上的醇结合，形成一个跨膜通道，迫使细胞漏出和死亡。两性霉素 B 通过静脉给药，副作用很多。治疗时应密切监测血肌酐，尿素氮，电解质(尤其是钾和镁)，全血细胞计数以及肝功能，应至少每周监测 1 次，对肾功能不全的患者甚至应每日监测。由于两性霉素 B 的肾毒性可迅速增加，建议对肾功能不全的患者不论程度如何，都应密切监护。许多有经验的临床医生会先给患者使用解热药、抗组胺药、止吐药和哌替啶，以期减轻因输液引起的发热反应和寒战(B?)。哌替啶对于改善严重的寒战是最有效的。静脉快速给予两性霉素 B 可能引发致命的高 5钾血症和心律失常 ，因此，两性霉素 B 脱氧胆酸盐的日剂量应 -6 小时。此外，静脉滴注两性 6霉素 B 引起的高血压和休克也偶见报持续滴注 2 道。两性霉素 B 不能和白细胞同时使用，因合用可能产生肺毒性 。 7两性霉素 B 与其他肾毒性药物如氨基糖苷类合用可能会使肾毒性增加 。研究表明，足够的静脉输液(水 8化作用)可降低产生肾毒性的危险 。对于用药复杂的患者，尤其是合用可能与两性霉素 B 产生协同肾毒性或需要经肾清除的药物时，建议向有经验的临床药师咨询或借助一些软件工具如药物相互作用程序。两性霉素 B 其他的副作用较为常见，包括低钾血症、静脉炎或血栓性静脉炎、食欲减退或体重减轻、发热和寒战、头痛和抑郁以及心脏节律障碍等。两性霉素 B 也会产生肝毒性，但与肾毒性相比发生率很低。两性霉素 B 的肾毒性及其他非直接性的副作用与剂量相关，当临床需要给予两性霉素 B 的剂量?1.0mg/kg/d 时，强烈推荐采用两性霉素含脂制剂，以避免毒副反应的高发生率(见下文)(B?)。 除了两性霉素 B 脱氧胆酸盐，还有两种正在使用的含脂制剂:两性霉素 B 脂质体及两性霉素 B 脂复合物。这些新制剂的适用剂量及毒副作用有所不同，但总的来说，均比两性霉素 B 脱氧胆酸盐的肾毒性小得多。报告两性霉素 B 含脂制剂疗效超过脱氧胆酸盐的资料有限，到目前为止，最肯定的是含脂制剂确能降低肾毒性，这对已存在肾损害或服用多种肾毒性药物的患者是很重要的(AII)。对于某些感染，指南须给予 1.0mg/kg/d 或更高剂量的两性霉素 B，鉴于两性霉素 B 的肾毒性，要求优先使用含脂制剂。使用两性霉素 B 制剂治疗对副作用的监测应包括血肌酐，尿素氮，电解质(尤其是钾和镁)，全血细胞计数以及肝功能，应至少每周监测 1 次，对肾功能不全的患者甚至应每日监测。理论上，尤其高剂量时，两性霉素B 含脂制剂或许更容易进入中枢神经系统，尽管目前治疗真菌性脑膜炎对此尚缺乏支持性的结论。 推荐 对已存在肾损害或服用多种肾毒性药物的患者，建议采用两性霉素 B 含脂制剂以减少肾毒性 。(DII) 备注 当需要给予两性霉素脱氧胆酸盐的剂量 ?1.0mg/kg/d 时，肾毒性发生率较高，由于含脂制剂的副作用较小，可优先选用含脂制剂。唑类抗真菌药物 唑类抗真菌药的母环上有 3 个氮原子。临床上应用的唑类药物有:酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。唑类以 14-α-脱甲基酶为靶点，14-α-脱甲基酶的作用是介导羊毛固醇转化为麦角固醇。 9有关唑类药物与人细胞色素 P450 酶的相互作用已有大量的文献报道 。因此，在免疫系统受损的宿主，尤其是移植受者和艾滋病毒感染者中，药物间相互作用的问题较为复杂。由于代谢增加或合用药物浓度增加或减少，均有可能使唑类药物的血浓度降低。多数唑类药物与许多其他药物如环孢素、地西泮、他汀类和 10某些抗 HIV 药物合用时会发生相互作用，原因是药物代谢速率改变或具有 CYP 酶诱导作用 。唑类药物禁用于妊娠妇女，妊娠妇女可选用两性霉素 B，因为两性霉素 B 及其脂衍生物的妊娠安全等级为 B 级，而氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑为 C 级，伏立康唑则为 D 级。早期蟹?倪蚶嘁?锶缤 颠蚧苟早尢寮に厮 ?11和肾上腺功能有副作用 。 伊曲康唑 唑类药物经化学结构改造抗菌谱更广。例如，伊曲康唑含有四个环的亲脂性侧链，增强了对 CYP51 酶的作用，使其具有抗霉菌活性。伊曲康唑对某些曲霉菌感染、粘膜念珠菌感染、组织胞浆菌病、 12芽生菌病和其他真菌感染有效 。但由于伊曲康唑蛋白结合率高，中枢渗透作用差，对于中枢神经系统感染不是最佳选择。伊曲康唑的口服制剂有胶囊和口服溶液。胶囊需要在有胃酸条件下吸收，故常与食物或酸性饮料同服。此外要避免伊曲康唑与质子泵抑制剂和制酸剂合用。为了避免吸收发生变化，当必须使用 13质子泵抑制剂时，将伊曲康唑溶解在环糊精溶液中可促进其吸收 。与胶囊剂相反，伊曲康唑口服溶液需空腹服用。由于制酸剂、H2 受体拮抗剂及质子泵抑制剂的广泛应用，委员会建议应慎重选择最佳剂型。在使用伊曲康唑口服制剂时，达到足够的血清浓度非常重要(AII)。通过生物检定方法测定抗菌活性反映的是血清中全部药物的抗真菌活性，可能并非针对某一药物的定量。高效液相色谱法可测定血清或其他体液中某一抗菌药物的浓度。由于测定之前样品需要提取，检测报告通常只提供母体药物及其活性代谢物的浓度，而不考虑药物的蛋白结合问题。因此，应兼顾两种测定方法所提供的目标浓度范围进行剂量调整。肾功能损害口服伊曲康唑不需调整剂量;血液透析患者似乎也不需要调整剂量。伊曲康唑主要在肝内代谢， 12肝功能不全的患者应慎用 。 对伊曲康唑过敏的患者禁用且禁与下列药物合用:西沙比利、多非利特、咪达唑仑、匹莫齐特、左美沙酮、奎尼丁、他汀类药物、三唑仑及其他药物。严重充血性心力衰竭、胃酸缺乏、肝功能障碍及对其他唑类过敏的患者慎用伊曲康唑。伊曲康唑的副作用较少，可发生皮疹、腹泻和恶心。虽不常见但严重的副作用:加重充血性心力衰竭、Stevens-Johnson 综合症和肝脏毒性。与其他唑类药物一样，伊曲康唑与某些药物合用时会产生相互作用，如环孢素、地西泮、他汀类和某些抗 HIV 药物以及其他经由 CYP 代谢 10的药物 ，在制订治疗时需咨询药房或参考各药物的文献资料。 氟康唑 在 20 世纪 90 年代，氟康唑成为唑类抗真菌药家族的一员，其脂溶性减少使之更易于给药。氟康唑对念珠菌有良好的活性，用于预防和治疗黏膜及侵袭性真菌感染。氟康唑对隐球菌和球孢子菌也有较高活性。对于肾损害患者推荐调整剂量，当肌酐清除率小于 50ml/min 时，剂量减少 50。血液透析患者 14需在每次透析后调整用药剂量 。氟康唑禁用于已知对该药过敏的患者。其副作用不常见，但可见皮疹和瘙痒、恶心、呕吐、转氨酶升高以及头痛等。唑类抗真菌药物均罕见过敏反应。与其他唑 类如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑相比，氟康唑的药物相互作用相对少见，因为该药是相对弱的 CYP 抑制剂。在开始用氟康唑治疗时，处方医生应咨询药房或参考各药物的文献资料。 伏立康唑 伏立康唑是一种较新的唑类抗真菌药，越来越多地用于侵袭性曲霉病及其他霉菌感染。与其他唑类一样，伏立康唑禁与CYP3A4 底物如特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁合用，因为可使上述药物的血浓度增高，从而导致Q-T 间期延长，偶见尖端扭转性室性心动过速。此外，避免与利福平、卡马西平、巴比妥类、利托那韦和依法韦仑合用。伏立康唑应慎用于对其他唑类过敏或肝硬化患者。肾功能不全患者(肌酐清除率lt50ml/min)应慎用静脉制剂，因为制剂含有环糊精，可能会在体内蓄积。尽管尚无直接证据显示静脉制剂中的环糊精是导致肾毒性的元凶，但仍建议肾功能不全患者用口服制剂替代。轻、中度肾损害无须调整口服剂量。中、重度肾功能不全者(肌酐清除率lt50ml/min)必须要用静脉制剂时，应密切监测肌酐清除率。因透析清除的药物很少，血液透析的患者无须调整剂量。该药不应用于严重肝功能不全的患者，除非用药的利大于肝损害的风险。由于该药可致光敏反应，患者需避免阳光直射。伏立康唑的不良反应包括周围性水肿、皮疹、恶心、呕吐和肝功能障碍。罕见严重肝功能障碍及衰 15 16竭 。视觉障碍的发生率约为三分之一，但是会快速逆转，在停药后的几分钟至几小时内会逐渐减轻 。有报道称皮肤恶性肿瘤与使用该药有关。伏立康唑的代谢存在个体差异，近期有实验表明检测血清水平有潜在的需要。该药的药物相互作用也常见，在制订治疗方案时需咨询药房及参照药物治疗的对照资料。 泊沙康唑 FDA已批准泊沙康唑用于预防严重免疫缺陷患者的侵袭性真菌感染，治疗氟康唑和伊曲康唑 17无效的口咽念珠菌感染。另外，已证明泊沙康唑可用于严重免疫缺陷者的顽固性曲霉菌感染的补救治疗 ， 18 19也可用于球孢子菌病 ，对接合菌 和许多其他真菌亦有效。泊沙康唑禁用于服用麦角生物碱的患者，也禁用于服用特非那丁、阿司咪唑、匹莫齐特或奎尼丁的患者，因为泊沙康唑可使这些药物的血浓度升高从 20而导致QT间期延长 。泊沙康唑常见的不良反应为腹泻及腹部不适，严重不良反应包括偶发肝损害及长QT期综合征。泊沙康唑存在饱和吸收现象，吸收过程需要脂肪帮助，限定口服剂量为800mg/d。最佳用法为200mg，4/d，尽可能与脂类同服。轻至重度肝肾功能受损患者均不须调整剂量，透析后也不须调整剂量。在治疗开始和持续期间需要检测肝功能、血清钾、镁、钙水平，必要时在治疗开始前纠正至正常水平。由于存在药物相互作用，在制订治疗方案时应参考各个药物的文献资料。 推荐 患者采用伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑治疗时，建议测定血药浓度，以确认药物被吸收并指导下一步的治疗方案(AII)。 对于肾功能不全(肌酐清除率lt50ml/min)患者，建议氟康唑用量减少50(BIII)。 备注 血液透析患者每次透析后均需要重新服药。棘白菌素类抗真菌药物 棘白菌素是一类全新的抗真菌药物，其作用机制是通过抑制 13-β葡聚糖合成酶复合物的形成而破坏真菌细胞壁，故被称作抗真菌药物中的青霉素。目前可供使用的有 3 种: 卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。 卡泊芬净 卡泊芬净对念珠菌属具有杀菌活性，对曲霉菌属具有抑菌活性。该药主要用于念珠菌病和粒缺发热患者的初始治疗和侵袭性曲霉菌病的挽救疗法。虽然缺乏临床资料，但实验室研究结果表明卡泊 2122芬净具有抗肺孢子虫及其他真菌感染的活性 。卡泊芬净只能静脉输注，肝损害患者需调整剂量。对该药过敏的患者禁用，肝功能受损、妊娠和服用环孢素的患者慎用。卡泊芬净常见的不良反应包括转氨酶升高、 恶心、面部肿胀、头痛及瘙痒。需要说明的是，卡泊芬净及其他棘白菌素药物虽然不是 CYP 抑制剂或诱导剂，但是仍可能存在药物相互作用，尤其是与环孢素、他克莫司、利福平及一些抗 HIV 的药物合用时。 米卡芬净 和卡泊芬净相似，米卡芬净也对念珠菌属和曲霉菌属具有抗菌活性。已证实米卡芬净可治 23疗侵袭性念珠菌病，预防干细胞移植受者的念珠菌感染，治疗念珠菌性食管炎 。对其他棘白菌素药物有过敏史的患者应慎用。严重的过敏反应较罕见，包括过敏及休克。米卡芬净的不良反应包括:静脉炎、皮疹、伴有恶心、呕吐、腹泻等腹部不适和高胆红素血症。 阿尼芬净 阿尼芬净是最近获得批准的棘白菌素类药物，已批准用于念珠菌血症和念珠菌病，对曲霉菌 22属也有抗菌活性 。与其他棘白菌素类抗菌活性比较的研究正在进行。阿尼芬净耐受性较好，但仍应缓慢滴注。常见的不良反应为腹泻和低钾血症。严重不良反应包括深静脉血栓形成。罕见肝脏毒性。阿尼芬净应慎用于肝功能不全的患者并监测肝功能。目前认为，这 3 种棘白菌素类药物对念珠菌血症的疗效是相等的。真菌感染的治疗组织胞浆菌病的治疗 组织胞浆菌是一种双相真菌，流行于美国俄亥俄州、密苏里州和密西西比河流域，以及中美洲的某些河流。吸入夹膜组织胞浆菌致病的严重程度取决于暴露的强度和宿主的免疫状态以及原有的肺部结构，所有这些因素都在治疗中起着重要的作用(见表 3)。一般情况下并不需要抗真菌治疗，但治愈过程漫长。 如果病情迅速恶化、感染播散或累及中枢神经系统，必须进行两性霉素 B 早期治疗，但轻中度病情可以用伊曲康唑治疗(AII)。 表3 组织胞浆菌病的治疗建议 疾病表现 治疗建议 注释轻度但需要治疗的肺组织胞浆 伊曲康唑(200mg，1 日 2 次，共用 12 周) 对于肾功能不全患者应选用两性霉素脂质体菌病 两性霉素 B(0.7 mg/kg/d)?皮质激素，共 1 治疗前 2 周需要监测血清伊曲康唑浓度和肾中到重度肺组织胞浆菌病 ,2 周，继而用伊曲康唑(200mg，1 日 2 次， 肝功能 共 12 周) 持续治疗到 X 线片不再改善为止。治疗停止 后应继续监测防止复发慢性肺组织胞浆菌病 伊曲康唑(200mg，1 日 2 次，12,24 个月) 建议治疗 2 周时监测伊曲康唑血清浓度，以 后每 3 到 6 个月监测 1 次 两性霉素 B 含脂制剂(3–5 mg/kg/d)或两性 如果免疫抑制无法改善，需要长期维持治疗。 ，之后 霉素 B(0.7–1.0 mg/kg/d，1,2 周) 必要时监测抗原水平。进展性、播散性组织胞浆菌病 予伊曲康唑(200mg，1 日 2 次，共 12 个月) 监测肾肝功能 ,,对于轻到重度进展性、播散性组织胞浆菌病的患者，可以选用伊曲康唑 200mg，1 日 2 次，共治疗 12 个月.