中枢神经系统感染

中枢神经系统感染 中枢神经系统感染 ( Infections of the Central Nervous System) 中枢神经系统(CNS)感染系指各种生物性病原体侵犯CNS实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性(或非炎症性)疾病。 根据感染的部位可分为:?脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎:主要侵犯脑和(或)脊髓实质;?脑膜炎、脊膜炎或脑脊膜炎:主要侵犯脑和(或)脊髓软膜;?脑膜脑炎:脑实质与脑膜合并受累。根据发病情况及病程可分为急性、亚急性和慢性感染。根据特异性致病因子不同，有病毒性脑炎、细菌性脑膜炎、真菌性脑膜炎和脑寄生虫病之分。 CNS感染途径有:?血行感染;?直接感染;?神经干逆行感染。 单纯疱疹病毒性脑炎 单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的CNS最常见的病毒感染性疾病。HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死和,或变态反应性脑损害，故HSE又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。 一( 病因及发病机制 HSV是一种嗜神经DNA病毒，分为I型和?型，近90,的人类HSE是由?型引起，6, -3周的口腔和呼吸道原发感染，然后沿三叉神经各分支-15,系由?型所致。病毒先引起2 经轴索逆行至三叉神经节，并在此潜伏。数年后或机体免疫力低下时，非特异性刺激可诱发病毒激活，故约70,HSE起因于内源性病毒的活化，仅约25,的病例是由原发感染所致，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染后病毒经三叉神经人脑而引起脑炎。 儿童期发病的HSE多为病毒新近感染;绝大多数新生儿的HSE系HSV-?引起，母亲分娩时，生殖道分泌物与胎儿接触是导致新生儿感染的主要原因。 二( 病理 病理检查可发现颞叶、额叶等部位出血性坏死，大脑皮质的坏死常不完全，以皮质浅层和第3、5层的血管周围最重，可见病变脑神经细胞和胶质细胞坏死、软化和出血，血管壁变性、坏死，血管周围可见淋巴细胞、浆细胞浸润;急性期后可见小胶质细胞增生。病灶边缘的部分神经细胞核内包涵体，包涵体也见于皮质及白质的星型细胞和少突胶质细胞核内。软脑膜充血，并有淋巴细胞和浆细胞浸润。 三(临床表现 1(任何年龄均可患病，50,以上病例发生于20岁以上的成人;四季均可发病。原发感染的潜伏期为2-21天，平均6天;前驱期可有发热、全身不适、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹泻等症状。 2(多急性起病，约1,4患者可有口唇疱疹史;发病后患者体温可高达38(4—40(0 C，并有头痛、轻微的意识和人格改变，有时以全身性或部分性运动性发作为首发症状。随后病情缓慢进展，精神症状表现突出，如注意力涣散、反应迟钝、言语减少、情感淡漠和表情 呆滞，病人呆坐或卧床，行动懒散，甚至不能自理生活，或表现木僵、缄默，或有动作增多、行为奇特及冲动行为，智能障碍也较明显，部分病人可因精神行为异常为首发或唯一症状而就诊于精神科。 3(神经症状可表现偏盲、偏瘫、失语、眼肌麻痹、共济失调、多动(震颤、舞蹈样动作、肌阵挛)、脑膜刺激征等弥散性及局灶性脑损害表现。多数病人有意识障碍，表现意识模糊 或谵妄，随病情加重可出现嗜睡、昏睡、昏迷或去皮质状态;部分病人在疾病早期迅即出 现明显意识障碍。约1,3病人可出现全身性或部分性痫性发作，典型复杂部分性发作提示颞叶及额叶受损，单纯部分性发作继发全身性发作亦较常见。重症患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡。病程为数日至1-2个月。以往报道预后差，死亡率高达40,-70,，现因特异性抗HSV药物的应用使多数患者得到早期有效的治疗，死亡率有所下降。 四(辅助检查 ,(脑电图常出现弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常更明显，甚至可出现颞区的尖波与棘波。 ,(头颅CT可正常，也可见一侧或双侧颞叶、海马及边缘系统局灶性低密度区;若低密度病灶中出现点状高密度影提示颞叶有出血性坏死，更支持HSE的诊断。头颅MRI有助于发现脑实质内长T1长T2信号的病灶。 1 o 3(脑脊液检查压力正常或轻度增高，重症者可明显增高，细胞数明显增多，以单个核细胞为主，可有红细胞数增多，除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎;蛋白质呈轻、中度增高，糖与氯化物正常。 4(脑脊液病原学检查对诊断颇有意义。包括:?检测HSV抗原;?检测HSV特异性lgM、lgG抗体;?检测CSF中HSV-DNA。 5(光镜下显示的脑组织病理学重要特征为出血性坏死;电镜下为核 确诊尚需选择如下检查:?脑脊液中发现HSV抗原或抗体;?脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体，或原位杂交发现HSV病毒核酸;?脑脊液PCR检测发现该病毒DNA;?脑组织或脑脊液标本HSV分离、培养和鉴定。 2(本病需要与下列病毒性脑炎鉴别: (1)带状疱疹病毒性脑炎。 (2)肠道病毒性脑炎。 (3)急性播散性脑脊髓炎。 (4)结核性脑膜炎。 六(治疗 1(抗病毒化学药物治疗 无环鸟苷(阿昔洛韦，Acyclovir):常用剂量为15—30ms,(kS?d)，分3次静脉滴注，或500me,次，每8小时一次，静脉滴注，连用14-21天。若病情较重，可延长治疗时间或再治疗一个疗程。副作用有谵妄、震颤、皮疹、血尿、血清转氨酶暂时性升高等。对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可改用膦甲酸钠和西多福韦治疗;膦甲酸钠的用量是0(16mg,(kg?d)，连用14天;西多福韦(Cidofovir)的用量为5mg,kg，静脉注射，每周1次，共2周。其后隔一周注射3—5mR,kz，可再用数次。 2(免疫治疗包括:?干扰素及其诱生剂:干扰素治疗剂量为60X10IU,日，连续肌肉注射30天;?转移因子:治疗剂量为皮下注射每次1支，每周1—2次;?肾上腺皮质激素:对病情危重、头颅CT见出血性坏死灶、以及脑脊液白细胞和红细胞明显增多者可酌情使用;地塞米松10-15mg加糖盐水500ml每日一次，10-14天;甲基强的松龙800-1000mg加入500ml糖盐水中静脉滴注，每日一次，连用3—5天;随后改用强均松口服，每日80mg清晨顿服，以后逐渐减量。 3(全身支持治疗对重症及昏迷的病人至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时可小量输血，或给予静脉高营养或复方氨基酸，或给予大剂量免疫球 蛋白静脉滴注;并需加强护理，预防褥疮及呼吸道感染等并发症。 4(对症治疗包括对高热的病人进行物理降温，以及抗惊厥、镇静和脱水降颅压等，严重脑水肿的病人应早期大量及短程给予肾上腺皮质类固醇。恢复期可进行康复治疗。 病毒性脑膜炎 病毒性脑膜炎(viral meningitis)是一组由各种病毒感染引起的软脑膜(软膜和蛛网膜)弥漫性炎症的临床综合征。临床主要表现发热、头痛和脑膜刺激征。病毒性脑膜炎是临床最常见的无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)。 一( 病因及发病机制 85,-95,病毒性脑膜炎由肠道病毒引起。该病毒属于微小核糖核酸病毒科，有60多个不同亚型，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、埃可病毒等;虫媒病毒和HSV也是引起本病的较常见病原体，但腮腺炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、带状疱疹病毒及流感病毒则少见。 肠道病毒主要经粪-口途径传播，少数通过呼吸道分泌物传播;大部分病毒在下消化道发生最初的感染，肠道细胞上有与肠道病毒结合的特殊受体，病毒经肠道人血，产生病毒血症，再经血液进入中枢神经系统。 二( 病理 63 侧脑室和第四脑室的脉络丛有炎症细胞浸润，伴室管膜内层局灶性破坏的血管壁纤维化，以及纤维化的基底软脑膜炎，室管 2 膜下的星形细胞增多和增大。 三(临床表现 1(本病以夏秋季为高发季节，在热带和亚热带地区则终年发病率很高。本病以儿童多见，成人也可罹患，国外报道儿童病毒性脑膜炎的年发病率为(19-219)/10万。 2(临床上多为急性起病，主要表现病毒感染的全身中毒症状和脑膜刺激症状，如发热、头痛、畏光、肌痛、恶心和呕吐、食欲减退、腹泻和全身乏力等。神经系统检查发现轻度颈强直和Kernig征阳性。本病的病程在儿童常超过1周，成年病人的症状可能持续2周或更长时间。 3(除神经系统症状和体征以外，其他临床表现随着宿主的年龄、免疫状态和病毒种类及亚型的不同而异。例如幼儿患者出现发热、呕吐、皮疹等症状，而颈项强直和前囟隆起等体征轻微甚至缺如。 四(辅助检查 CSF淋巴细胞增多，达(100—1000)X10,L，早期以多形核细胞为主，8-48小时后以淋巴细胞为主。病毒分离和组织培养是诊断本病唯一可靠的方法，但技术上的限制和耗时过长使临床难以广泛应用。PCR检查CSF病毒具有稳定的高敏感性及特异性。 五(诊断 对急性起病的中、青年患者，出现以脑膜刺激症状为主要临床表现，脑脊液检查淋巴细胞轻至中度增多，除外其他疾病时可作出本病的临床诊断。确诊尚需脑脊液病原学检查。 六(治疗 1(目前针对肠道病毒感染临床上使用或试验性使用的药物只有免疫血清球蛋白(ISG)和Ple—conaril(一种抗微小核糖核酸病毒药物)。ISG已用于预防和治疗肠道病毒感染。静脉注射ISG后，体内病毒数量减少，抗病毒抗体滴度增高。Pleconaril通过阻止病毒脱衣壳及阻断病毒与宿主细胞受体的结合从而达到抑制病毒复制的目的。通常用药后24小时内有效。 2(对症治疗如头痛严重者可用止痛药，癫痫发作可首选卡马西平或苯妥英钠，脑水肿在 病毒性脑膜炎不常见，可适当应用甘露醇。 结核性脑膜炎 近年来，因结核杆菌的基因突变、抗结核药物研制相对滞后和AIDS病患者的增多，使国内外结核病的发病率及病死率逐渐升高。约6,结核病侵及神经系统，其中以结核性脑膜炎最常见。 结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由结核杆菌引起的脑膜和脊髓膜的非化脓性炎症，是最常见的神经系统结核病。 一( 病因及发病机制 TBM是由结核分枝杆菌感染所致，TBM发病通常有两个过程，首先是细菌经血播散后在脑膜和软脑膜下种植，形成结核结节;其后结节破溃，大量结核菌进入蛛网膜下腔，引起TBM发病。 二(临床表现 1(急性或亚急性起病，由于疾病的慢性过程使病程持续时间较长;发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征是一组TBM早期最常见的临床表现，通常持续1—2周;检查可有颈强直及Kernig征。 2(颅内压增高在早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，脑脊液生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水，颅内压多为轻、中度增高;晚期蛛网膜、脉络丛粘连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，表现头痛、呕吐和视乳头水肿。严重 时出现去脑强直发作或去皮质状态。 3(如早期未能及时恰当治疗，发病4-8周时常出现脑实质损害的症状:?精神症状如萎靡、淡漠、谵妄或妄想;?部分性、全身性痫性发作或癫痫持续状态;?嗜睡、昏迷等意识障碍;?肢体瘫痪。 4(脑神经损害较常见，以动眼、外展、面和视神经最易受累，表现视力减退、复视和面神经麻痹等。 5(老年人TBM的特点是头痛、呕吐较少，颅内压增高的发生率低，约半数患者脑脊液改变不典型，但在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎而引起脑梗死的较多。 3 6 三(辅助检查 CSF压力增高，可达400mmH20或以上，外观呈黄色，静置后可有薄膜形成;淋巴细胞显著增多，但一般不超过500X10,L，蛋白中度升高，通常为1-2g,L，糖及氯化物下降，以上典型的CSF改变虽无特异性，但可高度提示诊断。抗酸杆菌染色可鉴定细菌，但阳性率均较低。 四(诊断 根据结核病病史或接触史，以往患有肺结核或身体其他部位的结核病，出现头痛、呕吐等症状，检查有脑膜刺激征及CSF特征性改变，典型病例诊断不难。但须与隐球菌等亚急性脑膜炎鉴别，因二者的临床过程和CSF改变极为相似，应尽量寻找结核菌和新型隐球菌的旁证或实验室证据。 五(治疗 1(本病的治疗应遵循早期给药、合理选药、联合用药及系统治疗的原则。目前认为异烟肼(isoniazidum，INH)、利福平(rifampicinum，RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamidum，PZA)或乙胺丁醇(ethambutolum，EMB)、链霉素(streptomycin，SM)是治疗TBM最有效的联合用药。儿童因乙胺丁醇的视神经毒性作用、孕妇因链霉素对听神经的影响而尽量不选用。只要患者 的临床症状、体征及实验室检查高度提示本病，即使CSF抗酸染色阴性，亦应立即进行抗结核治疗。 2(应至少选择三种药联合治疗，常用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，轻症患者治疗3个月后可停用吡嗪酰胺，再继续用异烟肼和利福平7个月。如系耐药菌株引起，则加用第四种药，链霉素或乙胺丁醇。若致病菌对利福平不耐药，则总疗程9个月已够;若对利福平耐药菌株引起，则需要连续治疗18—24个月。由于中国人对异烟肼为快速代谢型，有人主张对成年患者加大每日剂量至600—1200mg，但应注意保肝治疗，防止肝损害。 表9—1 主要的一线抗结核药物 异烟肼 10-20mg,kg 600mg,qd 静脉 ,-2年 利福平 10-20mg,kg 600mg,qd 口服 6-12月 吡嗪酰胺 20—30mg,kg 1500mg,tid 口服 2-3月 乙胺丁醇 15-20mg,kg 750mg,qd 口服 2-3月 链霉素 20—30mg,kg 750mg,qd 肌注 3-6月 3(对病情严重、颅4 6 已知朊蛋白并非病毒，也不是类病毒，而是一种特殊的具有传染性质的蛋白质(protinactious infectious particles，prion)。 朊蛋白上一种糖蛋白，分子量约27~35道尔顿。正常脑组织中也含朊蛋白，并存在朊蛋白基因，位于20号染色体短臂上。正常脑组织朊蛋白(prion protein，PrP)无致病性，其功能尚不清楚。感染性朊蛋白是朊蛋白的一种变异型，可引起脑组织海绵状变性。 正常朊蛋白是α螺旋结构，是水溶性蛋白，可以被蛋白酶水解。而变异型朊蛋白则是β片状结构，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破坏，高压消毒及巴氏消毒不能灭活。变异型朊蛋白沉积在脑组织中，引起神经细胞退行性改变，造成海绵状脑病。 皮质-纹状体-脊髓变性(Creutzfedt-Jokob Disease，CJD)是人类最常见由朊蛋白引起的疾病。疯牛病(BSE)的发现引起世界上极大震动，系通过被感染动物尸体加工成饲料喂饲牛而发生流行。本节重点介绍CJD。 皮质-纹状体-脊髓变性 (Creutzfeldt-Jakob Disease) CJD是朊蛋白所致的散发、显性遗传、可传染的神经系统变性疾病。散发性CJD占90%，家族性CJD占10%，任何年龄均可发病，病程从1个月至4年不等，平均11个月。临床以迅速进展的智能障碍、共济失调、肌阵挛、视力障碍、锥体系及锥体外系受损体征为特征。 一、病因与发病机制:CJD上人类最常见由朊蛋白引起的疾病。有4个类型: 1、家族型 2、医源型或获得型 3、变异型CJD(V-CJD) 4、散发型 二、病理: 1、CJD病理特点主要上脑组织海绵样变，PrP淀粉样斑块形成，呈曙红色玻璃样变团块，周边有放射状的淀粉样纤维。 2、神经元丢失及反应性星形胶质细胞增生，神经纤维网内出现空泡。 3、在中枢神经系统海绵样变广泛分布整个脑和脊髓的灰质结构，主要累及大质，基底核，丘脑及小脑皮质，其中大脑皮质最明显。 三、临床表现: 1、CJD发病年龄多为40~80岁，潜伏期长达3~22年，一般超过10年以上，病程3~12个月。 2、急性、亚急性发病，少数慢性发病，迅速进行性智力丧失伴肌阵挛，人格改变是最早症状。 3、临床症状多样化，早期表现精神衰退、记忆力障碍、小脑性共济失调、失语、吞咽困难、无动性缄默、锥体束征、锥体外系征和眼球偏斜等。随病情进展，智力下降严重者痴呆。终末期病人呈去皮质或去大脑状态，深昏迷、并发感染死亡。 四、辅助检查 1、CSF检查:CSF常规及生化检查正常。少数病人蛋白质升高，一般不超过1g/L，白细胞数均正常。神经元特异性烯醇化酶(NSE)对CJD诊断均非特异性。而蛋白质130、131对CJD诊断较为敏感并具特异性。最近我国有学者以免疫印迹分析方法检测CSF14-3-3蛋白，阳性者强烈支持CJD诊断。 2、脑电图 早期发现有较多广泛的慢波，随病情进展，可见特征性、重复出现高波幅尖波，在慢波背景上出现广泛双侧同步双相或三相周期性尖慢复合波(PSWCs)，枕区明显，间隔为0、5~2、5s，持续200~600ms，阳性率75~94%。 3、影像学检查 CJD早期CT与MRI大多正常。临床上发生迅速进行性智力丧失而不伴显著脑萎缩则提示CJD可能。 4、脑组织活检 组织病理学检查是CJD的金指标，存在脑海绵状改变而不伴炎症应答者符合本病诊断。 五、诊断与鉴别诊断:临床上分为肯定CJD、可能CJD、可疑CJD。 1、肯定CJD的诊断只能通过尸检或脑组织活检的病理学诊断。 5 2、可能CJD需具有进行性痴呆及典型脑电图改变，并至少有以下4项中2项:?肌阵挛发作;?视觉或小脑功能障碍;?锥体束征或锥体外系功能障碍;?无动性缄默。 3、可疑CJD诊断有不典型脑电图改变，病程不超过2年，其他标准与可能CJD相同。 本病主要与Alzheimer Disease(AD)鉴别。二者均以痴呆为主要表现。但AD病程更长，脑电图一般无改变，无小脑体征。另外还应与多发性腔隙性痴呆、慢性酒精中毒、原发性颅内肿瘤相鉴别。 六、治疗: CJD无肯定有效的治疗方法。目前临床上使用的抗病毒药物均无效。治疗以支持、对症为主，良好护理与防治并发症可使病程延缓。 CJD预后恶劣，大多数病人死于并发症。 6