肺真菌感染的诊断和治疗进展

肺真菌感染的诊断和治疗进展 天津药学Ti~inPharmacy2006年6月第18卷第3期51 参考文献 lVOI'IItzsteinM,WuWY,KokGB,eta/.Rational&singofpotentsiahdase — basedinhibitorsofinfluenzavirusrephcatian.Nature,1993,363(6428): 418 2胡静,王尔华.流感病毒神经氨酸酶抑制剂构效关系研究.药学进 展,20O4,28(5):204 3NathanRA,GeddesD,WoodheadM.Managementofinfluenzainpatients withasthmaorchronicobstructivepulmonarydisease.AnnAllergyAsthma Imm~mol,2001,86(7):447 4BoivinG.Goyette.N.SusceptibilityofrecentCalladianinfluenzaAandBvir- usisolatestodifferentnueraminidaseinhibitor.AntiviralRes,2O02,54(2): 143 5CheerSM,WagstaffAJ.Zanamivir:aI1updateofitsuseininfluenza.Dm铲, 2002,62(1):71 6刘宗英,魏永刚,李卓荣.流感病毒NA抑制剂的合成筛选.中国抗 生素杂志,2002,27(9):529 7王盂昭,孙武装,王亚梅,等.磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的临床 疗效和安全性.中华传染病杂志,2003,21(2):114 8KinCU,LewW,Wil】j且nsMA,eta/.Structure—activityrelationshipstudies ofnovelcaxtx~ychcinfluenzaneuraminidaseinhibitors.JMedChem,1998, 4l(11):254l 9TreanorJJ,HayaenFG,VroomanPS,eta/.Eflqcaeyandsafetyoftheoral neumminidaseinhibitoroseltamivirintreatingacuteinfluenza.JAMA,2OO0, 283(17):1016 10SiekierkaJJ,HangSH,PoeM,eta/.Acytosolicbindingproteinforthe immunosuppressantnhaspoptidyl—prolylisomeraseactivitybutisdis. tinctfromcyclophilin.Nature,1989,34l(6244):755 11SidwellRW,SmeeDF.Peramivir(BCX一1812,RWJ一270201):potential newtherapyforinfluenza.Expertor)in~vesting.Drugs,2002,l1(7):859 12GubalwvaLV.sterRG.HaaydenFG.Con~ansionoftheactivitiesof zanamivirOseltamivirandRWJ一27020lagainstcliniealisolatesofinfluenza virusandnuemmlnidaseinhibitor—resistantvariants.AntimicrobAs~nts Chonothrapy,2001,45(9):3403 13Bantias,ParkerCD,Ananth.SL,eta/.C0II删s0noftheanti—influenza virusactivityofRWJ一270201with山eseofoselttamivirandzanamivir.An- timicrobAgentsChemother,2ool,45(4):1163 肺真菌感染的诊断和治疗进展 刘祥,张卫东 (天津市第一中心医院,天津300192) 中图分类号:R978.5R563文献标识码:A文章编号:1006-5687(2006)03.0051.05 在医院感染中,真菌感染问日益突出,近十几年 来随着各种侵入性操作多,广谱强力抗菌药物和呼吸 机使用的增多,肺真菌感染的发病率日益增加,成为影 响人类健康的问题,也是医院感染中发病率和病死率 增加的重要原因之一_】j.由于肺真菌感染很少能确 诊,因此肺真菌感染的流行和预后很难评估. 真菌感染的危险因素主要是免疫功能低下或免疫 缺陷.造成免疫低下或缺陷的主要原因有:?中性粒 细胞减少或缺乏,T细胞缺陷,AIDS患者;?使用免疫 抑制剂,抗肿瘤放射治疗,细胞毒药物化学治疗,使用 肾上腺皮质激素治疗;?疾病谱的变化,如心脑血管疾 病,恶性肿瘤,老年疾病的增加;?各种侵入性操作,尤 其是留置时间长的各种导管,如中心静脉置管,长时间 使用呼吸机和胃肠外营养等;?慢性消耗性疾病如糖 尿病,结核病,大面积烧伤,多器官功能衰竭,大型或特 大型手术;?长期使用抗菌药物造成机体微生态失衡. 其中,长期白细胞减少和高剂量糖皮质激素应用是造 成侵入性真菌病的主要危险因素. 1肺真菌感染的常见致病菌群 *收稿日期:2006-03-01 在自然界中真菌普遍存在,但除了组织胞浆菌,球 孢子菌,皮炎芽生菌和副球孢子菌等少数病原性真菌 外,大部分真菌很少对免疫正常的宿主致病.对人类 致病的真菌主要是条件致病性真菌,分布在外界环境 (如空气,尘埃,土壤),人体(如皮肤,口咽,消化道,阴 道)和医疗器械中.对肺部真菌病而言,吸人空气中的 真菌孢子是最主要的感染途径. 肌体抵抗力弱,而真菌毒力强或数量多,能战胜肌 体的各种防御体系导致真菌感染.真菌可以通过以下 机制造成支气管一肺损害,从而导致肺真菌病:?快速 生长的真菌缠绕成团块阻塞支气管导致继发感染;? 产生内毒素样活性物质破坏组织细胞;?菌体抗原和 代谢产物引起机体过敏反应;?产生真菌毒素引起急 性或慢性中毒症状. 常见的致病性真菌主要有:?念珠菌属(candi— da),包括白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌,近平 滑念珠菌,热带念珠菌等,其中以白色念珠菌最多见; ?曲霉菌属(aspergillus),包括烟曲霉菌,黄曲霉菌,土 曲霉菌等,其中以烟曲霉菌最为重要;?新型隐球菌 52天津药学TianjinPharmacy2O06年6月第l8卷第3期 (cryptococcusneoformans);?毛霉菌目(mucorales),包括 毛霉菌,根霉菌等;?组织胞浆菌(histoplasma). 2肺真菌感染的诊断 肺部真菌感染可以是内源性也可以是外源性,内 源性感染主要来自于上呼吸道,消化道,皮肤或泌尿道 的真菌的移位或经血行播散.外源性真菌来自环境, 通过空气,媒介或接触等方式传播,可以直接感染患者 或在患者体内定居. 由于念珠菌沿气道良性移行和呼吸道分泌物伴口 咽部组织污染比上述两种真正的念珠菌肺炎更常见, 因此念珠菌肺炎的诊断单纯基于微生物资料常不 准确. 对于侵袭性曲霉病(IPA)的诊断L2j,需要曲霉感染 的病理学证据和受累及感染部位的活检标本中培养分 离出曲霉才能确诊.当高危患者出现不能解释的发 热,胸痛,干咳,喀血和肺浸润时应充分考虑该病的可 能,特别是免疫功能低下患者在使用广谱抗菌药物后 出现上述症状时更需提高警惕. 采用多聚酶链反应检测曲霉的核酸片断检测曲霉 的抗原抗体恶化的血清学实验正在研究中L3j,或已开 始应用于临床,但仍在评价中. 台湾Chen等报道,采用如下标准诊断肺部真菌 感染,明显的胸部放射学损害并具备以下至少一条:? 从胸腔镜,开胸手术,经纤维支气管镜活检或超声引导 下针刺活检采集的标本中病理鉴定有真菌存在;?从 开胸,胸腔镜活检,经纤维支气管镜肺活检或超声引导 下针刺活检/吸取采集的标本中培养分离出真菌;?从 胸水或血中分离到真菌,但没有肺外真菌感染的证据 存在.肺隐球菌感染的确诊l6要求在经皮针刺吸取的 肺或胸腔液体标本中显微镜检查和培养确定有隐球菌 存在,或经皮穿刺液体标本中隐球菌抗原阳性(抗原滴 度在1:8以上),抗真菌治疗后肺部损害消失. 急性侵袭性肺部真菌感染定义为:患者在临床上 或放射学上的症状和体征进展快,且至少具备以下任 意一条,?病理学检查有肺实质的侵袭;?从无菌组织 如胸水或血中分离到真菌.作者发现在140例肺部真 菌感染中,常见的病原菌是曲霉(57%),隐球菌(20%) 和念珠菌(14%).对于医院内肺部真菌感染,最常见 的也是曲霉(27例),其次是念珠菌(16例)和隐球菌(1 例).8例患者并发真菌血症,血液分离的真菌主要是 念珠菌,烟曲霉和杂色曲霉,各3株.曲霉是急性侵袭 性真菌感染和足分支菌病的主要病原体,曲霉在医院 内感染和社区感染中发生率无差异.大多数隐球菌感 染患者为社区获得性感染.对念珠菌感染,医院内感 染多于社区感染(16:4),原发性念珠菌肺炎是最多见 的类型,而后是播散性感染(肺炎加念珠菌血症). 钱小顺等L7报道肺部真菌感染的诊断标准为:血 培养和肺组织病理学检查1次阳性即可确诊.痰和支 气管肺泡灌洗(BAL)中找到真菌菌丝和孢子或痰,BAL 中培养出同一菌种3次以上者作为人选标准,结合以 下标准可作出诊断:?除基础疾病表现外,近期有呼吸 道感染症状加重的表现;?胸片或胸部CT有渗出性改 变或有肺部真菌感染相对特异的改变,如曲霉球;?有 导致真菌感染的治疗方面的诱因,如长期应用广谱抗 生素,皮质激素和免疫抑制剂等.鉴于目前经纤维支 气管镜防污染毛刷和环甲膜穿刺获取下呼吸道标本在 临床上尚未形成常规,肺部感染病原的确定主要仍是 靠痰标本.国内一般采用深部痰连续3次培养出同一 菌株作为肺部真菌感染的诊断指标.本组资料中通过 非痰标本确诊者仅l0例,仅占整个病例的8%.国内 外一些学者的研究认为,痰真菌培养与病理诊断有较 高的符合率L8j,尤其是曲霉.但临床上常有重视痰细 菌培养结果,轻视痰真菌培养结果的现象,并且往往是 在抗细菌感染和抗结核无效的情况下才考虑存在有真 菌感染,客观上为真菌感染提供了可能,而痰细菌培养 和痰真菌培养的标本污染在一定程度上是具有相同机 会的.从l6例痰真菌培养3次阳性而临床上仍考虑 由于污染造成,因此对痰真菌培养3次阳性应该慎重 解释,应进一步用防污染痰标本检查或进一步做其他 检查来确诊或排除诊断.对于临床诊断困难者,可开 展纤维支气管镜采样,病情较重者甚至可在窗旁进行, 这样对明确病原菌和气道内情况均有益处. HofferFA等L9采用在影像学指导下经皮穿刺肺活 检技术,对24例怀疑IPA的儿童进行活检,采集28个 标本进行病理检查,以手术切除,尸体解剖结果和临床 过程为标准,判断活检的准确性,活检阳性的l0个标 本的患者,均未发生IPA.活检并发症最多的是出血. 其中24个活检结果影响了外科决策.因此认为经皮 肺活检是诊断IPA的准确技术,对治疗决策有参考 价值. 3肺真菌感染的治疗 3.1药物治疗 3.1.1肺真菌感染常用药物目前常用的抗真菌药 物较多,根据化学结构可分为,?多烯类,包括两性霉 素B(amphotericinB,AmB)和两性霉素B脂质体(1ipp— somalamphotericinB,LAmB).AmB对许多深部真菌 (念珠菌,曲霉菌,隐球菌,毛霉菌等)感染均有良效,但 由于其肝肾功能损害等毒副作用较大,近年来已倾向 于被不良反应较小的LAmB代替.LAmB是两性霉素 B和脂质体组成的复合体.AmB通过与脂质体结合, 天津药学Ti~jinPharmacy2O06年6月第18卷第3期53 增加对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力,降低对宿主细 胞膜胆固醇的亲和力,从而提高抗菌活性,减少对人体 器官的损害.?嘧啶类,主要有氟胞嘧啶(5一FC),常 和AraB等联合应用治疗念珠菌,隐球菌严重感染等. 此类药物尚有制霉菌素,灰黄霉素和联苯苄唑等,一般 用于浅部真菌感染.?唑类,包括氟康唑,伊曲康唑, 伏立康唑(voriconazole),咪康唑和克霉唑等,后二者一 般用于浅部真菌感染.氟康唑抗菌谱广,对白色念珠 菌和新型隐球菌疗效较好,克柔念珠菌,光滑念珠菌可 能天然耐药,对曲霉菌无效.伊曲康唑对曲霉菌,新型 隐球菌,组织胞浆菌和白色念珠菌等有效,对其他念珠 菌属,尤其是耐氟康唑的克柔念珠菌和光滑念珠菌也 可考虑应用此药.伏立康唑是第2代唑类抗真菌药, 主要用于治疗侵袭性曲霉菌病以及对氟康唑耐药的严 重侵入性念珠菌病.国外经验提示该药耐受性好,不 良反应主要有发热,头痛,恶心,呕吐等.?烯丙胺类, 特比萘芬等.?吗啉类,阿莫罗芬等.以上两类药物 主要用于浅部真菌感染.?其他如卡?白芬净(caspofun. 咖),环吡喹酮等,后者主要用于浅部真菌感染.卡?白 芬净是一种新型的抗真菌药,主要适用于念珠菌病以 及其他药物(如AmB,LAmB,伊曲康唑等)治疗无效的 侵袭性曲霉菌病,常见的不良反应有皮疹和皮肤潮红 等. 这些抗真菌药物的作用机制主要为:?破坏真菌 细胞膜,如多烯类,唑类等;?破坏真菌细胞壁,通过抑 制真菌细胞壁的主要组成成分G一1,3一D一葡聚糖的 合成从而杀灭真菌,如卡泊芬净;?干扰真菌核酸合 成,如5一FC;?其他. 3.1.2抗真菌药物治疗美国感染病学会的抗真菌 治疗指出,免疫功能低下的患者发生侵袭性曲霉 病,即使及时治疗其病死率仍较高,故更需要积极治 疗.在怀疑IPA时即可开始治疗,不必有确诊的证据. 侵袭性曲霉病的抗真菌治疗药物:两性霉素Bn0.8— 1.25mg/ks?d一,静脉滴注(一线药物,具有肾毒性,与 其他肾毒性药物合用使毒性加重);伊曲康唑200mg 13服,3次/d,连用4d,然后200mg,2次/d(未使用P一 450诱导药物时的一线药物,增加环孢素的血药浓度, 吸收与效果明显相关,检测血药浓度可能对指导治疗 有帮助);两性霉素B脂质体4—5mg/kg?d静脉点 滴(较两性霉素B肾毒性低,输注反应少,特别是肾毒 性药物合用时). 对快速进展的病例,需要静脉给药.两性霉素B 静脉给药已成为侵袭性曲霉感染的标准治疗,尤其是 威胁生命的感染和严重的感染.大量的经验支持两性 霉素B静脉给药,并需给于最大耐受量(11.5 rng/kg?d),即使血肌酐轻度增高,仍需继续给药. 肾损害患者或由于使用两性霉素B治疗造成肾损害 时,可用两性霉素B脂质体(>5mg,kg?d).两性霉 素B脂质体也可以用于临界肾功能或已用其他肾毒性 药物患者的起始治疗.也可13服伊曲康唑(400 mg/kg?d),患者依从性好,可以进行血药浓度监测, 对于静脉使用两性霉素B有反应的患者继续口服伊曲 康唑治疗尤为合适l,疗程需持续到感染消除或基础 疾病康复.联合治疗如采用外科,抗真菌药物和免疫 治疗在某些情况下是有益的_l引.对于曲霉球的治疗 策略知之甚少,治疗的主要目标是预防发生威胁生命 的咯血.外科手术切除曲霉球,由于并发症多和病死 率高,仅限于发生威胁生命的咯血患者,对于合并有硅 肺,免疫抑制或曲霉特异性IgG(免疫球蛋白)增高等高 度危险性的患者,手术时需要考虑患者肺功能能否耐 受.采用支气管动脉栓塞术少有成功,但可以作为威 胁生命的大咯血患者的暂时措施.支气管内或腔内给 与抗真菌药物或13服伊曲康唑可能是有益的.Mylonk. isI等l报道342例HIV感染者的肺曲霉病,IPA主要 发生于CD4<50×106/L者,主要易感因素为中性粒 细胞减少和接受糖皮质激素治疗.主要症状为发热, 咳嗽和呼吸困难.外周血淋巴细胞(PBL)有助于诊断, 确诊主要依靠活检,病死率在80%以上,两性霉素B 是主要的治疗.CailotD等u在31名免疫低下的 IPA患者中应用伊曲康唑400mg/d,22d后改为200 ITlg/d,12d,继续以伊曲康唑400nag/d13服84d,并 做血药浓度的监测,均能达到治疗浓度.15例完全或 部分缓解,6例显示病情稳定,也未出现预期外的不良 反应.作者认为,静脉/口服伊曲康唑对于侵袭性曲霉 病是安全有效的. 3.2外科治疗有学者总结28年治疗67例肺曲霉球 的经验,鉴于曲霉球最常见的症状是咯血,最多见的基 础病是肺结核(54/67,80.5%),认为全身抗真菌治疗不 能阻止临床症状,也不能根治曲霉球,甚至支气管动脉 栓塞方法也难以治愈咯血,故外科手术是治疗单侧或 双侧病变的唯一手段,即可以治疗曲霉球,又可以治疗 原发病.手术并发症包括大出血3例,支气管胸膜瘘2 例,切口感染2例,霍纳综合征1例,脓胸7例,1例手 术后死于肺炎.PolakA等刮报道对19例中性粒细胞 减少曲霉感染患者中的8例进行了急诊手术,主要是 预防大出血,选择手术的标准是曲霉感染损害邻近大 血管,均作了肺叶切除,由于广泛的曲霉感染手术后死 亡1例.作者认为,抗真菌治疗加外科切除对治疗中 性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染是有效的.Csekeo A等总结1983--1995年的83例肺曲霉病的治疗,71例 天津药学Ti柚jinPharmacy2OO6年6月第18卷第3期 行手术治疗,52例肺叶切除,l3例肺段切除,6例患侧 全肺切除,术后病死率9.5%,最常见的并发症为出血, 脓胸,支气管胸膜瘘和伤口感染,靠近胸壁的大空洞并 发症较多.他们认为,外科处理在大多数情况下是唯 一 有效的治疗方法,无病灶未累及胸膜或胸壁者手术 危险性较低.SalemoCT等u报道l3例免疫功能低下 患者的肺曲霉病的治疗,在该项研究中,行外科切除使 69%的患者清除了曲霉感染,中性粒细胞减少,肺外曲 霉损害和异体骨髓移植者预后较差.选择恰当的患者 进行外科切除,是治疗免疫缺陷患者侵袭性真菌感染 的有效手段.MassardG和ScanagattaP等的研究uj 均认为选择合适时机进行手术治疗对肺曲霉感染的治 疗是必要的. 3.3其他治疗在于提高患者的机体免疫状态,如粒 细胞输注,集落刺激因子如粒细胞集落刺激因子,巨噬 细胞集落刺激因子,粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子 和7一干扰素均在研究中,不推荐用于常规治疗. 3.4肺念珠菌病和急性血行播散型念珠菌病的治疗 血行播散型肺念珠菌病的治疗目的在于解除有关败 血症的症状和体征,尽可能去除现有的血管内导管,杀 灭血源中播散的病原菌,根除所有临床显着的病灶,治 疗血行播散的隐性病灶.选择两性霉素B静脉给药, 或氟康唑静脉或口服给药,可以联合使用氟胞嘧啶;也 可以选择伊曲康唑的静脉制剂和口服制剂. 有研究已证明氟康唑4OOmg/d和两性霉素B 0.5,0.6mg/kg?d的治疗同样有效.随机性研究局 限于非中性粒细胞减少症患者,而观察性研究提供的 资料表明氟康唑和两性霉素B对中性粒细胞减少症同 样有效.对常规抗真菌治疗不能耐受或难治的患者, 给予两性霉素B脂质体治疗.对于念珠菌肺炎可以选 择静脉内使用两性霉素B或氟康唑. 中性粒细胞减少者可同时予集落刺激因子治疗. 4预防与控制 肺真菌感染大大增加了手术患者的危险性,一旦 感染会带来极大的影响.因此预防非常重要.除了抗 真菌药物的应用以外,还有术前有脚癣,甲癣,皮癣等 浅表性真菌感染的患者,应术前给与局部抗真菌治疗; 注意术后病房的消毒及患者的隔离;免疫抑制药物的 血药浓度监测以防免疫抑制过度;低剂量皮质激素治 疗方式的应用;广谱抗细菌和抗病毒药物的大剂量及 长期应用应当有严格的指征;术后预防性的应用抗真 菌药物来预防呼吸道定植菌群和真菌性支气管炎引起 的下行性感染,虽然在一些回顾性研究中并未提示其 有明显的好处,但对地方性真菌疑似病例和确诊的 cMv(念珠菌属代谢抗原)病例伴可能的真菌感染病 例,给予伊曲康唑口服的预防性治疗仍是有必要的. 参考文献 1Alonso—ValleH,Acha0,Garcia—PalomoJD,eta1.Candid~niaina tertiarycarehospital:epid~niologyandfactorsinfluencingmortality.EurJ ClinNicrobiolInfectDis.2003,22(4):254 2VaideeswarP,PrasadS,DeshpandeJR,eta1.Invasive山ras— pergillosis:Astudyof39casesatautopsy.JoumalofPo6tgraduateMedi— cine,2OO4,50(1):21 3ComeliaLF,EberhardG,GuntherG,eta1.Dia0siIlginvasiveasoergi]一 losisduringantifun~therapybyPCRanalysisofbloodsamples.Joumalof ClinicalMicrobiology,2OO4,42(9):4154 4Lass—FlorlC,GunsiliusE,GastlG,eta1.C_,Flniealevaluationofas— pergillus—PCRfordetectionofinvasiveasoergillosisinimmanosuppressed patients.Nycoses.2OO5,48(s):12 5ChertYC,KoSC,l-lsuetaPR,eta1.eulmon~yfungalinfection:ern— phasisonmicrobiologicalspeetalt,patient,outcom~,andprogn~cfactors. 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