[doc] DPP-4抑制剂调节血糖外的作用

[doc] DPP-4抑制剂调节血糖外的作用 DPP-4抑制剂调节血糖外的作用 专题论坛SpecialForum SpecialFOrum专题论坛 行动物实验,将Wistar大鼠随机分为正常对照组(正 常喂养)和实验组(通过高脂高糖喂养,造模成糖尿病 ),每组随机选择一半 前期的肥胖大鼠,简称DlO鼠 Wistar;k鼠给予DPP-4抑制剂治疗4周.另一半不予 药物治疗,结果显示,与对照组相比DlO鼠心肌缺 血再灌注后的心肌梗死面积明显减小.研究明, DPP-4抑制剂一方面能够增/re,C,脏促存活(RISK)信号 通路中相关激酶的表达从而促进蛋白磷酸化.通过激 活RlSK信号通路实现心肌保护,保护心肌免受缺血 再灌注损伤;另一方面DPP一4抑制剂通过升高GLP-1 水平.激活cGMP-NO途径从而增加冠脉血流l,减 少心肌缺血面积. 2增强心脏功能 DPP一4~[ip制剂还能促进败血症鼠心脏功能的恢 复.Ku等人分别给予正常鼠及DPP一4基因缺陷鼠脂 多糖(LPS)造成败血症动物模型,并观察心功能变化 情况.正常鼠给予LPS后.心血管功能被显着抑制, 心脏内cAMP水平明显下降,蛋白磷酸化水平降低, 主动脉对肾上腺素的收缩反应也减弱,若给予败血症 鼠GLP-1类似物,其cAMP及蛋白磷酸化水平下降不 明显.主动脉对肾上腺素的反应无明显变化;DPP-4 基因缺陷鼠注射LPS后,血浆GLP-1水平较正常鼠升 高.其心血管功能变化不大.心脏内cAMP及蛋白磷 酸化水平无明显改变,血管对肾上腺素的反应性也 较好.可能与高GLP-1水平有关.由此证明.给予败 血症鼠DPP-4抑制剂或GLP一1类似物可以保护心血管 功能.减轻多器官损伤,提高败血症鼠的存活率. DPP一4抑制剂或GLP?1类似物可能成为预防甚至治疗 败血症休克的新疗法. Read等人…研究,选择14名静息状态下左心功 能正常的冠心病患者行多巴胺应激试验,所有患者已 行冠状血管造影检查并择期行血流重建术试验前 48h停用p一受体阻滞剂.试验当天早晨禁止服用可致 低血糖的药物.所有患者均为空腹,随机分成2组, 实验组给予西格列汀100mg.对照组给予安慰剂. 2h后(西格列汀达峰时间为2h)行安静状态下超声心动 图检查,然后给予75g口服葡萄糖粉以刺激GLP一1分 泌.然后给予多巴胺泵入,逐渐加量至心率加快达标 时,行超声心动图检查,然后停止泵入多巴胺,待心 率恢复正常后再行超声心动图检查.静息状态下,西 格列汀组与对照组左室功能(以左室射血分数为代表) 无明显差异,多巴胺应激达峰值时,西格列汀组的心 肌反应性增强.射血分数明显高于对照组,并且持续 约30min,对照组泵入多巴胺造成缺血后左室功能抑 顿,而西格列汀组左室功能维持正常.表明西格列汀 能提高冠心病患者对多巴胺应激试验的心肌反应性. 3改善内皮功能 糖尿病患者内皮功能缺陷与胰岛素抵抗相关,表 现为NO释放减少,氮氧应激增多和炎症增加.研究 表明DPP-4抑制剂控制血糖的同时,能够促进内皮细 胞释放NO并减轻炎症反应.Mason等人”.给予肥胖 Zucker鼠沙格列;-]-~一m’疗4,8周.与对照组(不用药)相 比,治疗组Jl~Zucker鼠产生NO增多,降低血管的 氧化应激反应,过氧化物产生减少(标志为ONOO一). NO/ONOO-比值(代表内皮NO合酶活性.eNOS)显着 升高.瓜氨酸是精氨酸的酶代谢产物.能促进人体产 生氮氧化物,是eNOS活性和内皮细胞功能的生物标 志,治疗组瓜氨酸水平也明显升高,表明eNOS活性 增强,另一方面eNOS内源性抑制剂不对称二甲基精 氨酸(ADMA)降低,亦促使NO合成增加,降低内皮的 氮氧化应激反应.2型糖尿病患者血浆ADMA水平与 血管顺应性和葡萄糖的利用相关.ADMAn#,够阻碍骨 骼肌利用葡萄糖J.产生胰岛素抵抗血浆ADMA水 平与肾小球滤过率和冠脉血流流速储备呈负相关”. DPP-4tlp%~U能够恢复eNOS的活性,可以改善胰岛 素抵抗,扩张血管. CD40/sCD40L(可溶性CD40~,体)能够促进免 疫反应和炎症性疾病的进展”‘】,且CD40的活性受 eNOS的调节.研究表明沙格列汀能显着降低炎症标 志物sCD40的水平,可能与NO和eNOS抑制CD40的 活性有关.CD40信号通路的衰减能减弱T细胞和吞 噬细胞在动脉粥样硬化损伤处聚集,从而延缓斑块的 进展.糖尿病患者是动脉粥样硬化的高危人群.动 脉粥样硬化与内皮功能缺陷,炎症有关.可导致组织 急性或慢性缺血.DPP-4抑制剂不仅能够有效控制血 糖.还能延缓动脉粥样硬化进展,减轻炎症反应. DPP-4抑制剂能升高基质细胞衍生因子一1(SDF? 1)水平增加内皮前体细胞数量.保障血管的正常功 能及修复J. 4抑制脑钠肽(BNP)的降解.心血管获益 心脏分泌两种钠尿肽:ANP和BNP,参与维持 机体水盐平衡,血压稳定心血管及肾脏等器官功能 稳态.若心脏容量负荷过重,心肌细胞被拉伸,可促 进心脏释放ANP,BNP.一方面能够降低血压,另 一 方面利钠,利尿,调节循环血量,减轻心脏前后负 荷.有症状或无症状的心功能减退患者.BNP均有明 显升高.研究表明,BNP可以作为心衰诊断及预后评 估的重要指标”伯】.2006年,Brandt等人首次证明了 DPP-4能够降解BNP.产生缺失氨基端的截短BNP分 子,给予DPP一4抑制剂维格列汀,能有效抑制BNP的 降解.并且呈剂量依赖性,从而使心血管获益【2. 5.降低2型糖尿病患者a,O,U血管危险因素 长期随访研究表明.2型糖尿病患者是发生心血 管疾病的高危人群.其中餐后血脂异常和糖代谢紊乱 是导致心血管疾病的重要危险因素,因此,降低餐后 血糖和血脂水平是减少心血管疾病的主要治疗方法. Matikainen等人研究认为维格列汀能够降低2型 糖尿病患者餐后甘油---i~(TG)水平j,降低发生心 血管疾病的风险.Matikainen等选择31名2型糖尿病 患者作为受试对象(年龄>30岁,BM12540kg/m, HbA16.5%,10.0%,FPG?13.3mmoI/L,空腹TG 水平1.7,3.5mmoI/L),随机分为2组,实验组给予 维格列;-j-5Omgbid.对照组给予安慰剂,用药前和 用药4周后,分别进行一次口服高脂食物耐量试验(试 验前3天开始禁酒.前1天避免剧烈运动,早晨空腹 状态下.给予高脂饮食.含有1000kcal,72gfJ~ 肪,标准高脂餐前30min给予13服药物)进高脂餐 前35min,5min及餐后0.25h,0.5h,1h,2h,3h, 4h, 6h,8h分别抽静脉血测血TG,TC,apoB100, apoB48水平,结果表明,用药前两组患者的血TG, TC,aPOB水平无明显差异,用药4周后,两组空腹 血TG,TC,aPOB水平无显着差异,但是与安慰剂 组相比.维格列汀组血TG曲线下面积明显减少, 餐后TG水平较安慰剂组有显着下降,表明维格列汀 能够降低2型糖尿病患者餐后TG水平.2型糖尿病患 者多存在餐后高TG【2,而富含TG的脂蛋白(TG—rich lipoprotein,TRL)具有较高的致动脉粥样硬化性, 专题论坛SpecialForum 而维格列汀能够降低餐后TG水平可降低2型糖尿病 患者发生心血管疾病的风险. Tremblay等人研究证明西格列汀能够改善2型糖 尿病患者的脂蛋白水平.2型糖尿病常伴有肝,肠 源性脂蛋白分泌增多,导致富含TG的脂蛋白水平升 高,与动脉粥样硬化的发生密切相关皿】. Mistry等人采用随机,双盲,安慰剂对照一3期 交叉研究方法,随机选择19名已用降压药平稳地控 制血压的非糖尿病轻-中度高血压患者随机给予安 慰剂或西格列汀50mgbid或100mgbid5天每个服 药期之间至少有7天的洗脱期,监测服药第1天及第5 天的24h动态血压,包括收缩压,舒张压,平均动脉 压.结果显示与安慰剂组比较,服药第1天,西格 列;T5Omgbid组的24h收缩压下降0.9mmHg,西格列 T100mgbid组收缩压下降2.8mmHg但各组间24h 舒张压无明显差异服药第5d,西格~T5Omgbid 组的24h收缩压降{L~2mmHg,西格列汀100mgbid组 收缩压下降2-2mmHg,西格列;T5Omgtid组24h舒张 压下降1.8mmHg,西格列汀100mgbid组舒张压下 降1.6mmHg,结果表明西格列汀能降低非糖尿病合 并轻一中度高血压患者动态血压,且患者能够耐受. Frederich等研究认为沙格列汀可降低2型糖尿病患者 的主要心血管事件发生率.降低心血管死亡心肌梗 死或中风的风险. 调节免疫功能,减轻炎症损伤/反应 研究表明,血DPP-4酶的活性与许多自身免疫 性疾病相关,如非酒精性脂肪肝病,多发性硬化症, Graves病,桥本氏甲状腺炎,结节病,原发性胆汁 ,性肝硬化,其血DPP-4酶的活性明显升高,而系统 性红斑狼疮,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA))fI~关性 血管炎患者.其血DPP一4酶的活性明显降低.变 应性哮喘,风湿性关节炎,炎性肠病患者的CD26表 达水平明显升高.而HlV感染者及T细胞增殖紊乱者 CD26表达水平明显降低J. DPP-4酶参与蛋白类激素的代谢,T细胞的激活 及增殖.静息状态T细胞DPP一4的表达水平较低,而 T细胞活化后DPP一4的表达量明显增加J,体外研 究表明可溶性及膜性CD26均能调节T细胞增殖并 SpecialFOrum专题论坛 影响T细胞的免疫应答”,抗原提呈细胞与TEE]胞表 面I),0CD26--聚体结合后,最终激活NF—kB,促进T.~EI 胞增殖,提高lL.2水平I.Timea等研究表明. 1型糖尿病患者胰岛B细胞的破坏与部分T细胞功能异 常相关,与健康人相比,1型糖尿病患者的血DPP一4 酶活性明显升高,淋巴细胞膜表面CD26的表达量较 健康人降低.这可能是1型糖尿病患者T淋巴细胞调 节功能异常的表现之一.DPP一4抑制剂治疗1型糖尿 病,一方面可以降低血糖水平,另一方面可能参与调 节T淋巴细胞的功能. Jun等[451研究DPP?4抑制剂对内脏脂肪及肝脏的 影响,以B细胞葡萄糖激酶单基因缺~(Gck.)的糖尿 病大鼠为研究对象.随机给予葡萄糖+油酸(SO)或葡 萄糖+亚油酸(SL)饮食.结果显示:与SO饮食组大鼠 比较,SL饮食组大鼠的附睾脂肪重量及血瘦素水平 明显升高.体重及脂肪细胞大小无明显差异SL饮 食组内脏脂肪组织中CD11cM1巨噬细胞及CD8T 细胞明显增多.选择素E,P及纤溶酶原激活物抑制 剂1(PAl一1)的表达量增多,给予DPP一4抑制剂(西格 列汀)后,能显着减轻脂肪组织M1巨噬细胞及cD8T 细胞浸润.减少PAl一1的表达.能预防野生型及Gck一 型糖尿病大鼠脂肪肝的发生.此外,DPP一4抑制剂 还降低肝脏内脂肪酸合酶,硬脂酰CoA脱氢酶1的表 达,促进过氧化物酶体增殖激活受体1c的表达.表明 DPP一4抑制剂(西格列汀)能够预防饮食引起的脂肪组 织炎症及脂肪肝的发生. 对肾脏影响 DPP一4能降解某些重要的中性蛋白,激素及细 胞因子,GLP--,西格列汀等可以阻止这些重要 蛋白的降解.使微血管病变获益.Hattori等人研究 表明.西格列汀能降低2型糖尿病患者的尿白蛋白水 平.36名2型糖尿病患者入选该实验,所有患者均受 过良好的糖尿病饮食,运动教育,并用药治疗至少6 个月.但HbA1.仍高于6.5%.给予西格列汀50mg,d治 疗至少6个月后.其收缩压及舒张压,空腹及餐后血 糖,HbA,均明显降低,高敏C反应蛋白及内皮细胞 黏附因子1明显降低,至少6个月药物(非西格列汀)治 疗前后,尿白蛋白排泄(尿白蛋白/肌酐的比值,ACR) 无明显变化,而西格列汀治疗6个月后,ACR正常或 升高者的尿白蛋白排泄均有明显降低.肾小球滤过率 变化不大.西格列汀能降低2型糖尿病患者的尿白蛋 白水平可能存在的机制有:?降低空腹及餐后血糖. 减少血糖波动,能够抑制血管炎症反应.?提高 GLP一1水平.一方面.GLP-1能抑制糖基化终产物的 产生.由此引起的血管内皮细胞的血管细胞黏附分子 (VCAM-1)mRNA的表达量也下降.从而减轻血管炎 症反应.GLP一1还参-~cAMP/PKA抗炎通路,亦 可减轻炎症反应;另一方面,人肾小球毛细血管内皮 细胞表面有GLP一1受体.西格列汀通过提高GLP一1水 平,促进其与肾脏GLP-1受体结合,发挥抗炎作用 降低尿白蛋白水平.?降低血压.研究表明.利拉 鲁肽显着降低血压,且与体重下降程度无明显相关 性弱】.西格列汀通过提高GLP-1水平,可产生相似 的降压效应,有利于减轻尿蛋白.总之.西格列汀可 能通过降低血糖,血压,炎症反应,以及提高GLP-1 水平,达到降低尿白蛋白的作用. 参考文献 11AhrenB.GLP一 1andextra—isleteffects[1].HormMetabRes,2004,36(11一l2): 842845 2]ZhaoParikhBBhashyamS,etalThedirecteffectsofGlucagon—likepeptide一1 (GLP一 1)onmyocardialcontractilityandglucoseupt~einnormalandpost—ischemic isolatedrathearts[J)JPharmacolExpTher,2006,317:1106—1113 3]BoseAK,MocanuMM,CarrRD,eta1.Glucagon—likepeptide1candirectlyprotect theheartagainstischemia/reperfusioninjury[J)Diabetes,2005,54:146—15 0 4】 HuisamenB,GenadeS,WebsterI,etalSignallingpathwaysactivatedbyglucag on— likepeptide一1(7-36)amideintheheartandtheirroleinprotectionagainst ischemia[1]CardiovascJAfr,2008,19:77—83 5]MafongDD,HenryRRTheroleofincretinsincardiovascularcontrol[J)Cur r HypertensRep,2009,1l:18—22. 6】 BanK,Noyan—AshrafMH,Hoe~rI,etalcardiopmtectlveandvasodilatory actionsofglucagon—likepeptide1receptoraremediatedthroughbothglucagon— likepeptide1receptor—dependentandindependentpathways[J].Circulation, 2008,May6;117(18):2340—2350 71HuisamenB,GenisA,MaraisE,etalPre—treatmentwithaDPP一 4inhibitoris diabeticrats[J]CardiovascDrugsT infarctsparinginheartsfromobese,pre— her, 2011,25(1):13—20 8]BanK,Noyan—AshrafH,Hoe~rJ】 etalCardioprotectiveandvasodilatoryactions ofglucagon—likepeptidelreceptoraremediatedthroughbothglucagon—li ke peptidelreceptordependentandindependentpathways[1)Circulation,2008, 117: 2340—2350 [9】KuHC,ChenWRSuMJ.GLP一1signalingpreservescardiacfunctionin endotoxemicFischer344andDPP4一 deficientrats[I]NaunynSchmiedebergsArch Pharmacol,2010,382(5—6):463474 【10]ReadPA,KhanFZ,HeckPM,etalDPP一 4inhibitionbysitagliptinimprovesthe myocardialresponsetodobutaminestressandmitigatesstunninginapilotstudy ofpatientswithcoronaryarterydisease[J)CircCardiovascImaging,2010,3(2): 195—201 【11】 MasonRRJacobRF,KubantR,etalEffectofEnhancedGlycemicControlwith SaxagliptinonEndothelialNitricOxideReleaseandCD40LevelsinObeseRats[J】