高泌乳素血症中西医治疗

高泌乳素血症的中西医治疗绵阳市中心医院中医科2014年11月概述高泌乳素血症：血清泌乳素（PRL）水平持续高于正常值（女性>25μg/L，男性>20μg/L)，是多种病因所致的下丘脑-垂体-性腺轴病变，常伴有闭经、溢乳、无排卵和不孕等症状。患病率：一般人群中占0.4%，妇科生殖内分泌失调中9-17%。有报道：15%无排卵女性有高PRL血症；43%无排卵伴有溢乳者存在高PRL症；约3%~10%PCOS（多囊卵巢综合征）有高PRL血症。PRL概述1928年在牛垂体前叶中发现泌乳素，1970年从人垂体腺中分离出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6号染色体，PRL、GH和绒毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；人类PRL蛋白有199个氨基酸，相对分子量23-24KD。PRL的生理功能1、对乳腺和泌乳的作用促进青春期女性的乳腺发育和生长；启动、促进和维持泌乳，增加乳蛋白的合成；在肾上腺皮质激素的共同作用下，促进妊娠末期乳腺腺泡的发育；促进淋巴细胞进入乳腺，向乳汁中释放免疫球蛋白。2、对卵巢的作用：维持黄体的LH受体数目，与LH共同促进黄体细胞生长，分泌孕激素；高PRL→DA↑→GnRH↓→LH↓→抑制卵巢功能；高PRL→卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢发育及排卵障碍→月经紊乱或闭经。3、与渗透压调节有关：PRL与羊水量和渗透压维持有关；肾衰竭病人常有高泌乳素血症；4、免疫调节：PRL及GH可以调控胸腺的免疫细胞功能，人的B和T细胞上有PRL受体；妊娠期和哺乳期的高PRL血症有免疫抑制作用。PRL的分泌特点节律性变化昼夜规律：夜间睡眠最高，9:00-10:00点最低应激性变化-PRL升高饮食：高蛋白、高脂肪饮食运动：刺激乳头、吸吮乳头、性交创伤：胸部手术、麻醉PRL不同时期生理性变化1、年龄和性别：刚出生的婴儿：PRL高达100μg/L，之后渐下降，三个月正常；青春期：PRL水平轻度上升，至成人水平；成年女性：血PRL水平始终比同龄男性高；绝经后妇女：体内的PRL水平逐渐下降50%。2、月经周期：变化不明显：某些妇女月经中期PRL水平升高，卵泡期水平降低。3、妊娠期：雌激素水平↑→垂体PRL细胞增殖→垂体增大、PRL分泌增多；妊娠末期可上升10倍。4、产后：不哺乳：产后4周血清PRL水平降至正常；哺乳：乳头吸吮可触发垂体PRL快速释放，产后4～6周内授乳妇女基础血清PRL水平持续升高。5、应激：应激可以使PRL水平升高数倍，通常持续时间不到1小时。PRL分泌的调节因子抑制因子（PIF）多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）MSH、GAP（GnRH相关肽）促进因子（PRF）促甲状腺素释放激素（TRH）、5-HT血管活性肠肽（VIP）、内源性阿片肽（EOP）PRL分泌激素调节PRL：负反馈调节（下丘脑PRL受体→促进DA释放）GnRH：促进PRL分泌（通过LH）雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF）孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH）甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体）糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成）高PRL病因-生理性日常活动：体力运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、应激、性交；各种生理现象：卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、乳头受到刺激、新生儿期；特点：升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起有关病理症状。高PRL血症病因-药物性作用机制：通过拮抗PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而减弱DA类受体水平，而促进PRL分泌，致高PRL，但一般都在100ng/ml以下。药物种类：雌激素或口服避孕药物多巴胺受体拮抗剂：氯丙嗪、奋乃静、灭吐灵、氟哌啶醇等抗高血压药物：利血平、维拉帕米、ACEI等H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁等中草药：六味位地黄丸等其他：异烟肼，达那唑等高PRL病因-病理性下丘脑及垂体柄疾病：如肉样瘤病、结核；颅咽管瘤、错构瘤；头颅照射或垂体柄切除；空泡蝶鞍垂体疾病：如泌乳素瘤、蝶鞍内肿瘤、蝶鞍内囊肿原发或继发性甲状腺功能减退异位泌乳素分泌增多：如支气管源肿瘤、肾上腺样瘤。肝、肾功能不全多囊卵巢综合征腹壁外伤肢端肥大症高PRL血症病因-特发性血清中泌乳素水平增高，但与妊娠、服药、垂体肿瘤或其他器质性病变无关，可能是由于下丘脑垂体功能紊乱，从而导致泌乳素分泌增加，其中大多数泌乳素轻度升高，长期观察可恢复正常。高RPL临床表现女性：月经改变和不孕不育；闭经和溢乳；其他（体重增加、骨痛、骨质疏松、多毛等）男性：男性勃起功能障碍；性欲减退；生精减退；第二性征减退肿瘤压迫症状：头痛；颅神经病（如视野缺损）；垂体功能低下；癫痫发作；脑脊液漏高RPL诊断-病史需要针对性地从高催乳素血症地生理性、病理性和药理性原因这三方面了解病人地有可能相关的病史，包括：月经史、分娩史、手术史和既往病史服用抗精神病药物、镇静药、止吐药、胃动力药吗丁啉、抗高血压药或避孕药史采血时有无应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查等）高RPL诊断-体格检查全身检查生长发育情况，有无肢端肥大、粘液性水肿、肥胖，有无胸壁病变检查乳房大小、形态、有无溢乳、溢出物性状和量妇科检查了解生殖器有无萎缩眼科：视野检查（可估计垂体瘤的大小、扩展部位）高RPL诊断-实验室检查血PRL水平10AM-14PM取血:＞25ng/ml（3倍以下需查两次）非PRL腺瘤：＜2000mU/L；微腺瘤：2000-5000mU/L；巨腺瘤：＞5000mU/L血LH、FSH水平：正常或↓其他内分泌功能腺检查（甲状腺、肾上腺、血GH）功能检查兴奋试验TRH试验：TRH500ug静注，15分钟后，正常妇女PRL升高1-2倍，垂体瘤下降；氯丙嗪试验：氯丙嗪25-50mg肌注，60-90分钟身高1倍，垂体瘤无波动；抑制试验左旋多巴试验：左旋多巴500mg口服，2-3小时PRL明显下降至<4ng/ml，垂体瘤无波动；高RPL诊断-影像学检查可疑高催乳素血症的患者均需进行鞍区影像学检查PRL>100ng/ml，须行MRI（首选）或CT检查肿瘤<1cm：微腺瘤肿瘤≥1cm：巨腺瘤高RPL-治疗原则治疗目标：控制高PRL血症、恢复女性正常月经和排卵功能、减少乳汁分泌及改善其他症状。是否需要治疗：垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕不育、头痛、骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗；仅有血PRL水平增高、而无以上表现，可随诊观察。治疗选择：垂体腺瘤不论是微腺瘤还是大腺瘤，可首选多巴胺激动剂治疗；对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者可以选择手术治疗。高RPL治疗药物-溴隐亭溴隐亭是第一个在临床应用的多巴胺受体激动剂用法用量：从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量常用剂量为每天2.5mg～15mg，分2～3次服用，大多数病例每天7.5mg已显效达到疗效后可分次减量到维持量，通常每天1.25mg~2.5mg溴隐亭临床效果：70％~90%病例效果满意表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体肿瘤缩小、月经规律，可生育，在男性也可生精和矫正男性不育约10％的患者对溴隐亭不敏感、疗效不满意，可更换其他药物或手术治疗。其中：PRL大腺瘤治疗后血PRL正常而垂体大腺瘤不缩小，应重新审视诊断是否为非PRL腺瘤或混合性垂体腺瘤，考虑手术治疗治疗前有视野缺损的患者，每周查2次视野，如有效，治疗2周内可改善。对视野缺损无改善或只有部分改善的应在溴隐亭治疗后1～3周内复查MRI，以决定是否需要手术治疗缓解视交叉压迫溴隐亭不良反应和处理常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干多数病例短期内消失由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至导致短暂性意识丧失开始服药时不要做可使血压下降的活动，如热水淋浴或泡澡个别病例发现腹膜后纤维化，是否与药物使用相关尚不明确其它多巴胺激动剂卡麦角林和喹高利特特点：高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少，作用时间更长疗效：溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果仍不满意)或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者，改用新型多巴胺激动剂仍有50％以上有效用法用量卡麦角林：常用剂量0.5～2.0mg，每周1～2次患者顺应性较溴隐亭更好喹高利特：75ug～300ug，每天1次药物治疗的随诊多巴胺激动剂治疗都是可逆性的，需长期用药维持治疗血PRL水平正常、月经恢复后原剂量可维持不变3~6个月微腺瘤患者即可开始减量，大腺瘤患者肿瘤已明显缩小，PRL正常后也可开始减量。减量应缓慢（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量。每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。对小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失的病例5年后可试行停药，若停药后血PRL水平又升高者，仍需长期用药。高RPL-中医药治疗高泌乳素血症是一种需要长期治疗且容易复发的疾病，祖国医学虽无此疾病名称，但在中医文献王旭高（1798～1862）医案中却有类似记载，开创了中医治疗闭经溢乳综合征之先河。根据其临床表现归属于中医月经后期、闭经、乳泣、不孕等范畴。中医病因病机高RPL临床表现为闭经、不孕、溢乳，故多从月经病和溢乳方面探讨其病因病机，主要责之于肝、脾、肾三脏功能失调，常见以下四型：气血虚弱肝肾不足气滞血瘀痰湿阻滞中医辨证论治1、气血虚弱：临床表现：月经量少渐致经闭，面色萎黄，神疲气短，头晕目眩，四肢不温，食欲不振，腹胀便溏，乳汁清晰自出。脉细弱，舌淡胖，苔白。治法：补气健脾，养血通经。方药：八珍汤、人参养荣汤之类（人参、黄芪、炒白术、茯苓、当归、白芍、熟地、川芎、紫河车）2、肾气亏损临床表现：月经后期量少逐渐经闭，体质虚弱，腰酸腿软，头晕耳呜，阴逍干涩，生殖器官萎缩，性欲减退，乳汁少而自出，脉细弱，舌淡红治法：补肾养肝调经方药：归肾丸加首乌、鸡血藤之类（菟丝子、杜仲、枸杞子、山萸肉、当归、熟地、山药、鹿茸、茯苓、紫河车）3、气滞血瘀：临床表现：闭经，精神抑郁，烦躁易怒，胸肋胀满，小腹胀痛，拒按，乳汁黄稠自出。舌紫有瘀点，脉沉弱。治法：行气活血，祛瘀通经方药：血府逐瘀，丹枝逍遥之类（当归、川芎、赤芍、丹皮、桃仁、红花、牛膝、香附、枳壳）4、痰湿阻滞：临床表现：月经停闭，形体肥胖，胸肋满闷，呕恶，痰多，神疲倦怠，乳汁清晰量多自出，或面浮足肿，带下量多，苔腻脉滑治法：豁痰除湿，调血活血通经方药：苍附导痰丸之类（当归、川芎、茯苓、法半夏、陈皮、苍术、香附、胆南星、枳壳、生姜、神曲）中药药理研究疏肝解郁中药能直接作用于垂体前叶，刺激多巴胺受体，抑制PRL的分泌仙灵脾、菟丝子补肾益精，具有性腺样作用，促进卵巢分泌功能大剂量白芍对下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌功能有影响生麦芽健脾胃之品，麦芽中含麦角类化合物，具有拟多巴胺激动剂作用，抑制ＰＲＬ分泌作用其它中医特色疗法针灸：常取穴三阴交、太冲、太溪、足三里、内关、天枢、光明等，针刺具有调节内分泌作用，使下丘脑分泌GnRH增多，同时垂体对GnRH敏感性升高。GnRH可抑制PRL的合成和释放，促进LH和FSH的分泌，进而增加卵巢功能。推拿手法：取其疏肝理气、补中祛瘀，运用多种手法结合，调理脏腑功能，取得良好效果，且具有简、便、廉、无不良反应等优势。手术治疗溴隐亭等药物治疗效果欠佳者不能耐受或拒绝药物治疗者合并精神症状的垂体腺瘤患者，药物治疗会加重精神症状伴有神经系统症状体征垂体卒中患者存在神经系统功能障碍表现的囊性大腺瘤患者放射治疗适应证药物治疗无效，外科手术未治愈者；恶性泌乳素腺瘤（极其少见）不良反应严重垂体功能低下损伤视神经神经功能障碍卒中继发脑脓肿谢谢！