ICU阳性菌感染规范化治疗

ICU阳性菌感染化治疗兰州军区兰州总医院刘东VAN-3-20140605-372主要内容ICU感染概述1.VincentJL,RelloJ,MarshallJ,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnits.JAMA2009;302(21):2323-2329.2.VincentJL,BihariDJ,SuterPM,etal.TheprevalenceofnosocomialinfectioninintensivecareunitsinEurope.ResultsoftheEuropeanPrevalenceofInfectioninIntensiveCare(EPIC)Study.EPICInternationalAdvisoryCommittee.JAMA1995;274(8):639-644.入住ICU0-1天感染率32%入住ICU≥7天感染率≥70%(P<0.001)重症感染抗生素治疗的三大原则11.ThisofficialstatementoftheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmericawasapprovedbytheATSBoardofDirectors,December2004andtheIDSAGuidelineCommitteeGuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumoniaAmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.2.DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock,2012.IntensiveCareMed2013;39:165–228主要内容ICU感染的分布VincentJL,RelloJ,MarshallJ,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnits.JAMA2009;302(21):2323-2329.**金黄色葡萄球菌是ICU感染中最为常见的菌株VincentJL,RelloJ,MarshallJ,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnits.JAMA2009;302(21):2323-2329.ICU较普通病房金葡菌感染中MRSA的检出率增加于沁,杨莉,丁玲等.重症监护病房与普通病房细菌分布及耐药性比较.内科理论与实践2008;3(5):347-350.MRSA所致ICU病死率显著高于MSSAHanbergerH,WaltherS,LeoneM,etal.Increasedmortalityassociatedwithmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)infectionintheintensivecareunit:resultsfromtheEPICIIstudy.IntJAntimicrobAgents2011;38(4):331-335.革兰阳性菌国内监测结果与全球一致，金葡菌持续增高1.JonesRn,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2009Jun;64(2):191-201. 2.JonesRN,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2009Dec;65(4):404-13. 3.BiedenbachDJ,etal.DiagnMicrobiolInfectDis. 2010Dec;68(4):459-67.4.FlammRK,etal.JChemother.2012Dec;24(6):328-37.5.FlammRK,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):206-13.6.MendesRE,etal.JAntimicrobChemother.2014Jun;69(6):1582-8.7.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.8.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.9.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.10.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.11.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.12.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.全球ZAAPS监测结果：革兰阳性菌检出逐年增高国内CHINET监测表现出相似结果，以金葡菌为首Chart1 3000 906 716 362 452 155 3240 864 748 398 655 216 2958 744 827 375 636 214 2875 787 885 507 926 325 3884 760 928 750 1207 530 4077 797 905 583 1210 400金黄色葡萄球菌肠球菌凝固酶阴性葡萄球菌β-溶血性链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌Sheet1 金黄色葡萄球菌 肠球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 β-溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌 2007年 3000 906 716 362 452 155 2008年 3240 864 748 398 655 216 2009年 2958 744 827 375 636 214 2010年 2875 787 885 507 926 325 2011年 3884 760 928 750 1207 530 2012年 4077 797 905 583 1210 400Chart1 27.4 21.3 34.9 6.5 5.6 2.6 32.2 29.1 21.2 7.9 6.7 1.3 32.5 29.8 20.5 7.9 5.4 1.2 32.8 29.8 22.7 7 6 1.4 35.56 27.22 19.87 6.66 7.28 1.23 36.06 30.6 18.3 6.6 5.75 2.43金黄色葡萄球菌肠球菌凝固酶阴性葡萄球菌β-溶血性链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌Sheet1 金黄色葡萄球菌 肠球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 β-溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌 2007年 27.4 21.3 34.9 6.5 5.6 2.6 2008年 32.2 29.1 21.2 7.9 6.7 1.3 2009年 32.5 29.8 20.5 7.9 5.4 1.2 2010年 32.8 29.8 22.7 7 6 1.4 2011年 35.56 27.22 19.87 6.66 7.28 1.23 2012年 36.06 30.6 18.3 6.6 5.75 2.43*发布2013年细菌耐药报告美国疾病预防控制中心CDC首次根据威胁程度将耐药细菌分为三级MRSA感染重要的高危因素 MRSA感染的8大高危因素1,21.邹红波,江凌晓.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内感染研究进展.实用医学杂志2008;24(8):1280-1282.2.PeaF,VialeP.Theantimicrobialtherapypuzzle:couldphamacokinetic-phamacodynamicrelationshipsbehelpfulinaddressingtheissueofappropriatepneumoniatreatmentincriticallyIIIpatients?ClinInfectDis2006;42(12):1764-1771. 长期住院 高龄、营养不良及慢性疾病病人 前期使用多种抗生素 侵袭性治疗 在ICU内 机体免疫低下 外科手术、创伤及烧伤 使用呼吸机主要内容全球众多医师协会制定MRSA感染的治疗指南2011IDSAMRSA肺炎感染的治疗推荐LiuC,BayerA,CosgroveSE,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.CID2011:52. 推荐药物 成人剂量 儿童剂量 证据级别 补充说明 肺炎 万古霉素 15-20mg/kg/剂IV每8-12小时 15mg/kg/剂IV每6小时 AII 利奈唑胺 600mgPO/IVBID 10mg/kg/剂PO/IV每8小时不超过600mg/剂 AII 12岁及以上儿童600mgPO/IVBID孕期分级C 克林霉素 600mgPO/IVTID 10-13mg/kg/剂PO/IV每6-8小时不超过40mg/kg/d BIII/AII 孕期分级B2011IDSAMRSA菌血症与感染性心内膜炎中的治疗推荐LiuC,BayerA,CosgroveSE,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.CID2011:52. 推荐药物 成人剂量 儿童剂量 证据级别 补充说明 菌血症 万古霉素 15-20mg/kg/剂IV每8-12h 15mg/kg/剂IV每6h AII 常规不推荐将庆大霉素(AII)或利福平(AI)加入万古霉素 达托霉素 6mg/kg/剂IVQD 6-10mg/kg/剂IVQD AI/CIII 对于成人患者，部分专家推荐较高剂量(8-10mg/kgIVQD)给药(BIII)孕期分级B 感染性心内膜炎自体瓣膜感染 同菌血症 感染性心内膜炎人工瓣膜感染 万古霉素 15-20mg/kg/剂IV每8-12h 15mg/kg/剂IV每6h BIII 庆大霉素 1mg/kg/剂IV每8h 1mg/kg/剂IV每8h 利福平 300mg/kgPO/IV每8h 5mg/kg/剂PO/IV每8h主要内容ZEPHyR研究引发了广泛的学术关注1.TacconeFS,etal.ClinInfectDis.2012;55(1):161-163.2.LaheyT.ClinInfectDis.2012;55(1):159-160.3.WolffM,MourvillierB.ClinInfectDis.2012;55(1):160-161.4.MasutaK,etal.ClinInfectDis.2012;55(1):161.5.GraysonML,etal.ClinInfectDis.2012;55(1):165.6.RichardGW,etal.ClinInfectDis. 2012;55(1):163-165.7.BrianBlackburn.InfectiousDiseaseAlert.2012;31(9):100-102.8.AlanizC,PogueJM.AnnPharmacother.2012;46(10):1432-1435.*利奈唑胺治疗MRSA肺炎是否优于万古霉素？ 9项研究共4026例患者的荟萃 利奈唑胺和万古霉素死亡率差异为0.01%(P=0.992) MRSA人群临床反应率差异为7.7%(P=0.076) MRSA清除率差异为6.4%(P=0.230)KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912.KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912.临床反应率 随机双盲研究(RD5.0%)和随机开放标签研究(RD-1.4%)之间无统计学差异 符合的MRSA人群(N=507)中绝对RD为7.7%(P=0.076)医院获得性肺炎：利奈唑胺vs万古霉素：临床反应率*9项研究N=4026-0.75-0.380.000.380.7549/19361/302100/58723/3012/71235/145433/2203/1017/516/7449/445284/190071/107114/16895/16519/2319/26318/48912/239/1011/5115/2347/107365/5960.7900.5660.0410.7310.1310.1140.9070.4090.8810.4060.8200.1920.1130.1300.2160.1910.4260.1120.2630.1370.1820.4230.1080.092-0.149-0.0710.005-0.272-0.055-0.012-0.297-0.337-0.212-0.171-0.136-0.019-0.0180.0290.110-0.0410.1850.050-0.017-0.100-0.0150.126-0.0140.037*临床可评价/符合方案人群.Z=1.303;P=0.132;异质性:Q=6.458;P=0.596;I2=0%有利于万古霉素有利于利奈唑胺 根据研究设计分组 研究名称 每个研究的数据 临床反应/全体 风险差异和95%CI 风险差异 下限值 上限值 p值 利奈唑胺 万古霉素 随机双盲 RubinsteinE2001 随机双盲 WunderinkR2003 随机双盲 JaksicB2006 随机双盲 LinD2008 随机双盲 Wunderink2012 随机双盲 随机开放标签 StevensD2002 随机开放标签 KaplanS2003 随机开放标签 KohnoS2007 随机开放标签 WunderinkR2008 随机开放标签 全体**KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912.MRSA清除率 微生物学可评价且符合方案的人群(N=416)中，利奈唑胺和万古霉素的MRSA清除率绝对RD为6.4%(P=0.230) 随机双盲研究(RD8.4%)和随机开放标签研究(RD3.0%)之间无统计学差异医院获得性肺炎：利奈唑胺vs万古霉素：MRSA清除率*9项研究N=40267/910/2354/13511/2126/8212/167/199/1928/5482/18915/2312/1976/15714/1835/979/1213/3513/2335/70111/2270.4610.1940.2130.0830.5371.0000.9830.5530.7270.2300.2090.4940.2160.5410.1830.3240.2730.3940.2010.169-0.460-0.100-0.048-0.033-0.095-0.324-0.267-0.211-0.140-0.041-0.1260.1970.0840.2540.0440.0000.0030.0920.0300.064-0.75-0.380.000.380.75*MRSA微生物学可评价/符合方案人群.Z=1.958;P=0.050;异质性:Q=32.45;P=0.001;I2=78%有利于万古霉素有利于利奈唑胺 根据研究设计分组 研究名称 每个研究的数据 MRSA清除/全体 风险差异和95%CI 风险差异 下限值 上限值 p值 利奈唑胺 万古霉素 随机双盲 RubinsteinE2001 随机双盲 WunderinkR2003 随机双盲 LinD2008 随机双盲 WonderinkR2012 随机双盲 随机开放标签 StevensD2002 随机开放标签 KohnoS2007 随机开放标签 WunderinkR2008 随机开放标签 全体死亡率KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912. ITT人群(N=4026)28天全因死亡率绝对风险差异(RD)为0.01%(P=0.992) 随机双盲研究(RD-1.3%)和随机开放标签研究(RD1.9%)之间无统计学差异医院获得性肺炎：利奈唑胺vs万古霉素：死亡率*-0.50-1.250.000.250.5049/19361/302100/58723/3012/71235/145433/2203/1017/516/7449/445284/190036/20364/32194/59717/3045/71216/149644/24013/21514/1004/7575/630291/21260.0630.9350.5490.3100.2430.3420.3370.1890.9630.4980.2530.9920.0040.0600.0290.0190.1130.0140.1010.0770.1190.0530.0520.021-0.157-0.066-0.055-0.060-0.029-0.040-0.035-0.015-0.114-0.108-0.014-0.021-0.077-0.003-0.013-0.0200.042-0.0130.0330.0310.033-0.0280.019-0.000有利于利奈唑胺有利于万古霉素*意向治疗人群.Z=0,010;P=0.092;异质性:Q=9.251;P=0.322;I2=13.5%9项研究N=4026 根据研究设计分组 研究名称 每个研究的数据 死亡/全体 风险差异和95%CI 风险差异 下限值 上限值 p-值 利奈唑胺 万古霉素 随机双盲 RubinsteinE2001 随机双盲 WunderinkR2003 随机双盲 JaksicB2006 随机双盲 LinD2008 随机双盲 WunderinkR2012 随机双盲 随机开放标签 StevensD2002 随机开放标签 KaplanS2003 随机开放标签 KohnoS2007 随机开放标签 WunderinkR2008 随机开放标签 全体肾衰竭发生率 ITT人群(N=3421)利奈唑胺和万古霉素肾衰竭的绝对RD为-0.7%(P=0.249) 对肾衰竭的不同定义可能导致异质性较大KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912.其他安全性分析*定义之间的差异可能导致异质性较大；较短的疗程可能预防血小板减少症的发生#利耐唑胺导致胃肠道不良反应较多9项研究N=4026KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912. ITT 绝对RD P值 血小板减少 4321 0.8% 0.161* 胃肠道事件 3421 0.8% 0.05# 因不良反应停药 3421 0.5% 0.424万古霉素vs.利奈唑胺治疗医院获得性肺炎的系统回顾和荟萃分析[2013]KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912.VAN-3-20140505-265因此，Kalil等学者在2013年发表的这篇荟萃分析，得出了与既往多项荟萃分析一致的结论。如Walkey等人在2011年得出随机对照试验不支持利奈唑胺治疗医源性肺炎优于糖肽类抗生素的结论。如Falagas等在2008年得出万古霉素和利奈唑胺在肺炎患者的治疗成功率方面没有差异，如Beibei等人在2010年得出二者在血流感染或肺炎患者的治疗成功率方面没有差异。与结论： 在死亡率和临床反应率方面，万古霉素和利奈唑胺的有效性差异接近于零 在不同患者人群、设计和质量的研究之间具有一致性 检测出死亡率和临床反应率之间差异的统计学效能将近100% 万古霉素和利奈唑胺治疗HAP/VAP的有效性无统计学差异KalilAC,KlompasM,HaynatzkiG,etal.Treatmentofhospital-acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin:asystematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen2013;3(10):e003912.万古霉素vs.利奈唑胺治疗医院获得性肺炎的系统回顾和荟萃分析[2013]所以，对这篇荟萃分析简单总结一下，在死亡率和临床反应率方面，万古霉素和利奈唑胺的有效性差异接近于零；在不同患者人群、设计和质量的研究之间具有一致性；检测出死亡率和临床反应率之间差异的统计学效能将近100%；万古霉素和利奈唑胺治疗HAP/VAP的有效性无统计学差异在MRSANP诊疗流程中，将万古霉素可能治疗失败的因素作为药物选择的分界点年龄≥65岁；肾功能不全或正在使用肾毒性药物；万古霉素MIC值≥1.5mg/L或VISA/hVISA（万古霉素中介金黄色葡萄球菌／异质性金黄色葡萄球菌）病例是万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗的高危因素，此时应选用利奈唑胺作为MRSA肺炎治疗的一线药物。ConsensusstatementonMRSANPinAsia.ClinRespirJ2014;••:••–••.. AntibiotictreatmentalgorithmforMRSANPFigure3.Antibiotictreatmentalgorithmformethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)nosocomialpneumonia(NP).(A)Consideranti-MRSAtreatmentifanyofthefollowingriskfactorsarepresent:MRSAcolonizationduringcurrentadmission;historyofMRSAinfection/colonization;patientpreviouslyreceivedbroad-spectrumagentsagainstGram-negativeswithnoresponse;MRSAisendemicinthespecifichospitalunit;positiveGramstainresultforGram-positivecocciinclusters.(B)Thisisaconservativevalue;aseriesofMonteCarlosimulationsfoundthatvancomycinmaynotbeusefulfortreatingseriousMRSAinfectionswithminimuminhibitoryconcentration(MIC)values>1mg/L(44).(C)Goodresponseatday3ofantibiotics:CPIS≤6;increaseofPaO2/FiO2;improvementinpulse,temperature,bloodpressureandoxygensaturation.Goodresponseatday5ofantibiotics:clinicalpulmonaryinfectionscore(CPIS)≤6orareductioninCPIS≥2comparedwithbaseline,oraC-reactiveproteinratioof≤0.4;improvementinpulse,temperature,bloodpressureandoxygensaturation.(D)Poorresponse:stablebutnotimprovingat5days.(E)Beawareofpotentialmyelosuppressivesideeffectswithlinezolidtreatmentlongerthan14days.(F)Treatmentfailure:worseningclinicalstatuswithin5days**稳可信说明用法用量肾功能正常患者： 成人：2g/天，500mgq6h或1gq12h，可根据年龄、体重、症状适量增减 儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴 新生儿：10–15mg/kg/次 出生1周内，q12h给药 出生1周到1月，q8h给药 老年人：500mgq12h或1gqd给药肾功能受损患者： 每天剂量应适当减少(参照稳可信®产品说明书)万古霉素说明书稳可信说明书推荐用药剂量：成人：2g/天，500mgq6h或1gq12h儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴新生儿：10-15mg/kg出生1周内，q12h出生1周到1月，q8h老年患者剂量减半使用：500mgq12h或1gqd肾功能损害患者：每天剂量应适当减少(参照稳可信产品说明书)*万古霉素在肾功能减退者中的清除 万古霉素体内基本不代谢，给药剂量的90%以原型经肾脏清除研究证实，特殊人群中应用万古霉素时，需调整剂量方案肾功能损害患者的给药 稳可信®产品说明书指出，肾功能损害患者同健康人相比，血中药物浓度的半衰期延长有必要对其用药量加以修正，从下图根据肌酐清除率可计算出给药量的修正值摘自万古霉素说明书 肌酐值以μmol/L表示时：K=0.814 肌酐值以mg/dL表示：K=72 本公式应用于女性值，求得值×0.85 首次负荷剂量：15mg/kg说明书推荐调整法：肾功能减退时万古霉素剂量调整方法1.中华人民共和国卫生部医政司《国家抗微生物治疗指南》人民卫生出版社2012年12月第1版:2212.RybakMJetal.Vancomycintherapeuticguidelines:asummaryofconsensusrecommendationsfromtheinfectiousdiseasesSocietyofAmerica,theAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.ClinInfectDis.2009Aug1;49(3):325-7注： 肾功能正常成人患者首剂量基于实际体重，包括肥胖患者，之后的剂量根据测定的血清谷浓度进行调整 剂量大于1g时，输注时间大于1.5-2h《国家抗微生物治疗指南》推荐调整法：肾功能减退时万古霉素剂量及给药间隔时间 肌酐清除率(ml/min) 剂量(mg) 给药间隔 ＜10 1000 4d-7d 10-50 1000 24h-96h ＞50-90 1000 12h-24h肾功能受损的患者，首先可根据《国家抗微生物治疗指南》里面推荐的三档肌酐清除率做相应剂量给药调整*万古霉素的剂量应用原则万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识.中华传染病杂志2012;30(11):641-648.万古霉素在儿童与老年人中的维持剂量调整万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识.中华传染病杂志2012;30(11):641-648.IDSA、ASHP、SIDP联合推出的治疗监测实践指南万古霉素对成人MRSA感染的治疗推荐RybakM,LomaestroB,RotschaferJC,etal.Vancomycintherapeuticguidelines:asummaryofconsensusrecommendationsfromtheinfectiousdiseasesSocietyofAmerica,theAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.ClinInfectDis2009;49(3):325-327. 剂量 类型/状况 推荐 证据等级及推荐强度 初始剂量 应根据患者实际体重计算(15~20mg/kg，1次/8~12小时)，包括肥胖患者。然后根据实际血药浓度调整剂量 AII 剂量调整 重症感染者 可考虑予以25~30mg/kg的负荷剂量 BIII 大部分肾功能正常者，可达到建议的谷浓度 当MIC＜1mg/L时，万古霉素剂量为15~20mg/kg，1次/8~12小时(推荐个体化的剂量调整并验证是否达到目标血药浓度。当每次剂量超过1g，如1.5g和2g时，输注时间应延长至1.5~2个小时 BIII 接受大剂量治疗或具有发生肾毒性危险的患者(如同时应用有肾毒性药物者) 监测万古霉素的谷浓度 BIII 肾功能不稳定(肾功能恶化或显著改善)患者和接受长期治疗(＞3~5天)的患者 推荐监测血药浓度 BIIIReviewofcontinuous-infusionvancomycin OBJECTIVE:Toevaluatetheefficacyandsafetyofadministeringvancomycinasacontinuousinfusion. DATASOURCES:LiteraturewasaccessedthroughMEDLINE(1977-September2012),Embase(1977-September2012),andGoogleScholar,usingthetermsvancomycin,continuous,discontinuous,infusion,pharmacokinetics,pharmacodynamics,andnephrotoxicity.Inaddition,referencecitationsfrompublicationsidentifiedwerereviewed. Fourteenclinicaltrialswerereviewed(2prospective,1meta-analysis,11retrospective). Continuous-infusiontherapydidnotsignificantlyimprovetheefficacyofvancomycininthetreatmentofinvasiveMRSAinfections.Conflictingresultsexistregardingthesafetyprofileofcontinuous-infusioncomparedwithintermittent-infusionvancomycin.Theonlypublishedprospectiverandomizedclinicaltrialcomparingcontinuousinfusionwithintermittenttherapyfoundnosignificantdifferenceintheratesofnephrotoxicity.Thedatafromretrospectivestudiesareheterogeneousandshowvariableratesofnephrotoxicity.*AnnPharmacother.2013Feb;47(2):219-27CONCLUSIONS:Currentlyavailableevidenceisinsufficienttoconcludewhetheranimprovementinvancomycinefficacyexistswhenitisadministeredasacontinuousinfusion.Theriskofnephrotoxicityassociatedwithcontinuous-infusionvancomycinrequiresfurtherinvestigationinprospectiverandomizedtrials.万古霉素的MIC与临床疗效 若MIC≤2μg/ml，应根据临床实际效果来使用，不依赖于MIC的值。 MIC大于2μg/ml，需使用替代万古霉素的其他药物进行治疗[中国2005-2010年GPRS监测项目]金葡菌对万古霉素MIC值稳定ZhaoC,SunH,WangH,etal.Antimicrobialresistancetrendsamong5608clinicalGram-positiveisolatesinChina:resultsfromtheGram-PositiveCocciResistanceSurveillanceprogram(2005-2010).DiagnMicrobiolInfectDis2012;73(2):174-81.2005-2010年在中国为期4年的GPRS细菌耐药监测数据看：绝大多数菌株的MIC值集中在0.5ug/ml和1ug/ml08年分布在1ug/ml的菌株45％较07年的80％有所减少，05－08年并未出现MIC的漂移。 2005-2010年在中国为期4年的GPRS细菌耐药监测数据结果显示： 绝大多数菌株的MIC值集中在0.5 μg/ml和1 μg/ml；2008年分布在1 μg/ml的菌株为45%，较2007年的80%有所减少，说明万古霉素MIC值持续稳定。推荐进行万古霉素谷浓度监测的人群IDSA和美国医院药师学会(ASHP)推荐 应用大剂量万古霉素并且推荐疗程较长的患者 肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善)的患者 联合使用其他耳、肾毒性药物的患者万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识.中华传染病杂志2012;30(11):641-648.IDSA、ASHP、SIDP联合推出的治疗监测实践指南关于万古霉素血药浓度的推荐注：VISAvancomycin–intermediatelysusceptibleS.aureus万古霉素中介的金黄色葡萄球菌RybakM,LomaestroB,RotschaferJC,etal.Vancomycintherapeuticguidelines:asummaryofconsensusrecommendationsfromtheinfectiousdiseasesSocietyofAmerica,theAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.ClinInfectDis2009;49(3):325-327. 治疗相关特性 推荐 证据等级及推荐强度 测定时机 万古霉素血清谷浓度是监测其效果的最精确和最实际的方法。谷浓度需要在第四剂前稳态时测定 BII 监测血药浓度来减少毒性 没有证据推荐监测峰浓度来减少肾毒性的频率 AI 在短程(<5天)治疗或低剂量治疗患者中不推荐频繁监测谷浓度(在第四剂前>1次的监测) BII 监测血药浓度的具体频率需要根据临床来判定 BIII万古霉素血药浓度监测要点RybakMJ,LomaestroBM,RotschaferJC,etal.Vancomycintherapeuticguidelines:asummaryofconsensusrecommendationsfromtheinfectiousdiseasesSocietyofAmerica,theAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.ClinInfectDis2009;49(3):325-327. 监测时间 应当在稳态条件下，约第5次用药前30分钟 监测频率 血流动力学稳定的患者建议每周监测1次 血流不稳定的患者，可增加监测次数或者每天监测1次 推荐情况 证据强度 推荐级别 持续静脉滴注不优于间歇用药 II B 为快速达到目标谷浓度，严重感染患者可以使用负荷剂量 III B 单次用药1g以上，需要注射1.5-2h III B 峰浓度监测对预测肾毒性没有价值 II B 肾功能不稳定或长期用药(>3-5d)者，监测血药浓度 II B 对于透析的患者，应该在透析后6h进行血药浓度的监测 II B 监测血药浓度预测耳毒性没有必要，除非合并其他耳毒性药物 III B万古霉素血药浓度监测时机 现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中华医学会感染与抗微生物治疗策略高峰论坛：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗策略——专家共识.中国感染与化疗杂志2011;11(6):401-416. 首次监测血药浓度 宜同时监测血药峰、谷浓度 之后如需连续监测 可仅监测谷浓度 3-4个维持剂量 在下一次给药前采集血清谷浓度血样 透析患者 血药浓度监测宜在透析结束后6h进行 治疗浓度范围 谷浓度5~10mg/L；峰浓度20~40mg/L 可能的中毒浓度 谷浓度>10mg/L，峰浓度>50mg/L总结 ICU中肺部感染最为常见，肺部感染和血流感染预后不佳 万古霉素被多个指南推荐用于MRSA感染 万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA所致HAP/VAP的临床转归相当 合理应用万古霉素可达到临床最大效用 万古霉素安全性 休克、过敏样症状（少于0.1%）； 急性肾功能不全（0.5%）； 多种血细胞减少（0.1%）； 皮肤粘膜综合征（Stevens-Johnson综合征）； 第八脑神经损伤（少于0.1%） 伪膜性大肠炎（频率不明） 肝功能损害、黄疸（频率不明） 摘自万古霉素说明书稳可信®简短处方说明【通用名称】：注射用盐酸万古霉素【商品名称】：稳可信VancocinCP【适应症】：本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。【用法用量】：成人：2g/天，500mgq6h或1gq12h【不良反应】：休克，过敏样症状，急性肾功能不全，多种血细胞减少，皮肤粘膜综合征，第八脑神经损伤等【禁　　忌】：对本品有既往过敏者禁用下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史者；因糖肽类抗生素、替考拉宁及氨基糖苷类抗生素所致耳聋及其他耳聋患者（可使耳聋加重）。【注意事项】：详见药品说明书总结 万古霉素获得众多指南一致推荐，是治疗MRSA感染的一线用药。 根据疾病及万古霉素的PK/PD特性给以患者个性化治疗，可以获得疗效与安全性的双赢。 MRSA对万古霉素MIC值稳定。 综合考虑患者的临床反应，谷浓度，药敏试验，感染灶的处理等。Questions?入住ICU0-1天感染率32%入住ICU≥7天感染率≥70%(P<0.001)******因此，Kalil等学者在2013年发表的这篇荟萃分析，得出了与既往多项荟萃分析一致的结论。如Walkey等人在2011年得出随机对照试验不支持利奈唑胺治疗医源性肺炎优于糖肽类抗生素的结论。如Falagas等在2008年得出万古霉素和利奈唑胺在肺炎患者的治疗成功率方面没有差异，如Beibei等人在2010年得出二者在血流感染或肺炎患者的治疗成功率方面没有差异。所以，对这篇荟萃分析简单总结一下，在死亡率和临床反应率方面，万古霉素和利奈唑胺的有效性差异接近于零；在不同患者人群、设计和质量的研究之间具有一致性；检测出死亡率和临床反应率之间差异的统计学效能将近100%；万古霉素和利奈唑胺治疗HAP/VAP的有效性无统计学差异Figure3.Antibiotictreatmentalgorithmformethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)nosocomialpneumonia(NP).(A)Consideranti-MRSAtreatmentifanyofthefollowingriskfactorsarepresent:MRSAcolonizationduringcurrentadmission;historyofMRSAinfection/colonization;patientpreviouslyreceivedbroad-spectrumagentsagainstGram-negativeswithnoresponse;MRSAisendemicinthespecifichospitalunit;positiveGramstainresultforGram-positivecocciinclusters.(B)Thisisaconservativevalue;aseriesofMonteCarlosimulationsfoundthatvancomycinmaynotbeusefulfortreatingseriousMRSAinfectionswithminimuminhibitoryconcentration(MIC)values>1mg/L(44).(C)Goodresponseatday3ofantibiotics:CPIS≤6;increaseofPaO2/FiO2;improvementinpulse,temperature,bloodpressureandoxygensaturation.Goodresponseatday5ofantibiotics:clinicalpulmonaryinfectionscore(CPIS)≤6orareductioninCPIS≥2comparedwithbaseline,oraC-reactiveproteinratioof≤0.4;improvementinpulse,temperature,bloodpressureandoxygensaturation.(D)Poorresponse:stablebutnotimprovingat5days.(E)Beawareofpotentialmyelosuppressivesideeffectswithlinezolidtreatmentlongerthan14days.(F)Treatmentfailure:worseningclinicalstatuswithin5days**稳可信说明书推荐用药剂量：成人：2g/天，500mgq6h或1gq12h儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴新生儿：10-15mg/kg出生1周内，q12h出生1周到1月，q8h老年患者剂量减半使用：500mgq12h或1gqd肾功能损害患者：每天剂量应适当减少(参照稳可信产品说明书)*肾功能受损的患者，首先可根据《国家抗微生物治疗指南》里面推荐的三档肌酐清除率做相应剂量给药调整*2005-2010年在中国为期4年的GPRS细菌耐药监测数据看：绝大多数菌株的MIC值集中在0.5ug/ml和1ug/ml08年分布在1ug/ml的菌株45％较07年的80％有所减少，05－08年并未出现MIC的漂移。