试析慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

试析慢性乙型肝炎的抗病毒治疗近年来，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒研究进展明显。抗HBV药物有α干扰素、α-2a聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦等。该文概述了这些抗病毒药物的临床应用、不良反应、耐药性及联合治疗等。慢性乙型肝炎；抗病毒药物；治疗        根据乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus Eantigen，HBeAg)的状况可将慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染分为两种情况，即HBeAg阳性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性HBV感染。HBV感染常需要数年才到严重的结果。目前抗病毒治疗的疗效检测指标包括血清学指标(即是否出现HBeAg消失或血清学转化，通常表明向HBV携带的转化或血清学恢复)，病毒学指标［即HBV-DNA水平呈对数下降或HBV-DNA下降到不能检测的水平(＜10 U·mL-1)］，生物学指标(即丙氨酸氨基转移酶水平恢复正常)和组织学指标(即坏死性炎症程度和纤维化阶段的改善)。抗病毒治疗就是要使这些指标好转，并能在治疗结束后得以维持。        1抗病毒药物的临床应用        美国批准治疗HBV感染的药物有7种:α干扰素、α-2α聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。干扰素因需每天注射或每周3次注射，已被长效聚乙二醇干扰素所替代，后者每周只需1次。多项试验表明，用抗病毒药物治疗1 a，可使13%～95%的患者血清HBV-DNA下降到无法测定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基转移酶水平降为正常，12%～27%的患者HBeAg产生血清学转化。能显著抑制HBV-DNA的药物常能达到临床治疗目的。在耐药性不同的口服药物中，核酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦与拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦没有交叉耐药性。阿德福韦酯的耐药率在治疗的第1年很低，但第4年末可达30%。阿德福韦酯对耐拉米夫定的HBV感染者非常有效。在可用药物中，阿德福韦酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢，引起HBsAg血清学转化的可能性最小，导致“原发性无反应”，即不能使20%～50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大，因而限制了它的使用。        HBeAg血清学转化后，巩固治疗6～12个月或更长时间，可使约80%口服治疗的HBeAg阳性患者产生持续性效果，但除少数HBeAg阴性者外，多数于停止治疗后复发。由于有些治疗效果并非呈持续性，治疗后需认真监测是否有复发。几乎所有HBeAg阴性患者和约80%尚未出现HBeAg血清学转化的HBeAg阳性患者应在1 a后继续用核苷或核苷酸治疗，在未出现耐药时，这样的治疗总体上能维持其临床效果。        抗病毒治疗可延缓肝纤维化，甚至使肝硬化逆转，提高存活率。与聚乙二醇干扰素不同，口服药物对以前使用干扰素无效的患者仍然有效，能被安全有效地用于肝功能失代偿患者的抢救治疗，延迟或避免肝移植;在有进展性肝纤维化和肝硬化的患者中，可预防肝功能失代偿。        聚乙二醇干扰素的不良反应包括类流感症状、骨髓抑制、抑郁和焦虑、自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺炎，需作密切的医学和实验监测。多数口服药在扩大应用后，其不良反应都可接受，但因阿德福韦和替诺福韦可引起肾中毒，核苷酸治疗时应定期检测肾功能。在临床使用前进行的啮齿动物毒研究中，高于人体使用量30～40倍的恩替卡韦与肺、脑和肝肿瘤有关，但在兔和狗实验中尚未观察到类似结果。替比夫定可引起少数严重的中毒反应，使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治疗患者更常见，还可引起周围神经疾病。