高血糖对机体的影响及围术期血糖控制的研究进展

高血糖对机体的影响及围术期血糖控制的研究进展 毕业 糖尿病是1种常见的内分泌代谢病，它是1组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。据WHO估计，全球目前有1.5亿糖尿病患者，预计到2025年，这个数字将会增加到3亿。糖尿病患者约占总体人群的2％～5％，其中大约有50％的糖尿病患者需要经历手术及麻醉。由于围术期血糖控制情况直接关系手术、麻醉风险及患者预后，因而围术期高血糖症作为1个独立性的危险因素日益受到重视[1]。本文拟就高血糖对机体的影响、围术期胰岛素及GIK的应用、血糖控制的新近研究进展做1综述。 1 高血糖对机体的影响 1.1高血糖对心血管系统的影响 高血糖对心血管系统的影响是多方面的，研究证实中度高血糖即可引起冠状动脉血供减少。Marfella等[2]研究发现，健康志愿者在诱导至急性高血糖（270mg•dl-1，15mmol•l-1）后两个小时，便会出现收缩压和舒张压升高、脉搏加快、血儿茶酚胺浓度升高、QT间期延长，而这些变化在高血糖状况得到纠正之后都可以得到逆转。另有研究显示，同样浓度的高血糖持续5个小时即可导致IL-6、IL-18及TNF-α的升高，而这些炎症因子的升高都对心血管产生不利的影响。Ceriello等[3]研究发现急性高血糖可引起心肌细胞凋亡并加重术中已有的缺血再灌注损伤，进而引起心肌梗死。高血糖对心血管系统损害的另外1种机制在于其可以损伤血管内皮。内皮细胞除了作为血液与组织之间的屏障外，还在维持内环境的稳定上起到重要的作用。正常状况下，血管内皮维持脉管系统处于1个静止、松弛、抗血栓形成、抗氧化、抗黏附的状态。高血糖所引起的内皮细胞功能失常包括内皮细胞黏附性增加、新血管生成紊乱、血管渗透性增加、炎症反应、血栓形成等，而且其损害程度与高血糖的峰值呈正比关系。高血糖还可通过诱导NO化学性失活而直接改变内皮细胞功能，其他可能的机制包括触发氧自由基的产生或激活其他通路。体外实验研究显示，高血糖除了可引起血流动力学的改变、损伤血管内皮及引起电生理方面的变化外，高血糖还可以增加血粘滞度、钠尿肽水平等[4]。 1.2高血糖对神经系统的影响 高血糖是许多急性脑损伤的促发因素，它在导致脑缺血的同时还可继发神经元的损伤、增加脑中风的概率。动物实验表明不可逆的脑缺血或终末动脉缺血都不受高血糖的影响，而易受高血糖损伤的是脑组织中的“局部缺血性半影区”（在X线摄影时结构边缘周围的模糊区，围绕重度局部缺血区的中度局部缺血性脑组织区，血液流入此区可能得到加强，以保护性的防止脑梗塞扩散）。因此，控制血糖水平也是实施脑保护的重要方法之1，可有效地预防性应用于可能发生的脑缺血患者。高血糖导致脑缺血损伤的可能机制是血糖升高在缺血缺氧时产生无氧代谢，使缺血本身已有的高乳酸浓度进1步升高，而乳酸水平的升高与神经元、星型胶质细胞及内皮细胞损伤密切相关。组织乳酸酸中毒是缺血细胞死亡的重要因素，脑组织乳酸水平超过25µg•g-1将导致不可逆性神经损伤，而缺血前组织葡萄糖水平又是组织乳酸酸中毒的直接因素。对于暴露在高血糖中的脑缺血模型，其羟自由基浓度升高，并且与脑组织的损伤呈正相关。动物实验还表明高血糖可使细胞外谷氨酸盐在大脑皮层聚集，谷氨酸盐浓度的升高也可继发神经元的损害。此外高血糖还可损伤脑血管内皮、降低脑血流、破坏血脑屏障、使严重低灌注半影区快速复极化及神经组织中超氧化物水平的升高[4]。 1.3高血糖对免疫系统的影响 从机械论的角度来讲，高血糖对免疫系统的影响主要表现为使吞噬细胞的功能降低。已有许多研究资料显示高血糖会影响中性粒细胞和单核细胞的黏附、趋化、吞噬和杀菌等作用。体外实验研究发现当血糖值超过200 mg•dl-1时，白细胞的功能即可出现明显的变化。Alexiewicz等研究发现空腹血糖浓度升高可引起分叶核白细胞内钙离子浓度升高、细胞内ATP含量降低，进而损害白细胞的吞噬功能。新近Schiefrkofer等[5]研究发现活体细胞暴露在高血糖（180 mg•dl-1，10mmol•l-1）环境中2小时即可导致NF- B信号转导通路激活。另外高血糖还可引起血中超氧化物浓度及硝基酪氨酸（NT）水平的升高。升高的超氧阴离子可与NO发生快速非酶促化学反应生成过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite, ONOO-)，该反应在使NO失活的同时，还增加了ONOO-的浓度。后者是1种强氧化剂并为NO细胞毒效应的主要中介物质。ONOO- 还能衍生多种其它氧化剂, 在体内过量产生时可导致氧化损伤, 介导多种病理过程。血中升高的NT则可以诱导心肌细胞、内皮细胞、纤维原细胞的凋亡。研究还发现超氧化物介导的高血糖对心肌的毒性作用可被自由基清除剂谷光苷肽所阻止。 1.4高血糖对血液系统的影响 高血糖在增加血纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）活性的同时，还可以降低血纤维蛋白及组织纤维蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高与血浆纤维蛋白原的浓度及血浆纤维蛋白原mRNA有关。在细胞水平，高血糖可改变细胞正常的氧化还原状态，降低NO的生物利用率，使低密度脂蛋白生成增加，使促凝因子激活。已有研究显示，糖尿病患者血小板对细胞外基质的黏附和聚集能力增强而导致血小板激活增加。此外在1项交叉、双盲的研究中发现[6]，对2型糖尿病患者，短短4小时的急性高血糖（250 mg•dl-1，13.9mmol•l-1）就足以作为应激原而诱导血小板激活，使血小板P选择素(CD62P)和溶酶体集成膜蛋白（LIMP）的表达增加。同时，高血糖也增加vW因子抗原、vW因子、尿11-脱氢血栓烷B2的活性。高血糖对血液系统的上述诸多影响或许可以解释糖尿病患者住院期间经常出现的血栓形成事件。 2 围术期胰岛素与极化液（GIK）应用于高血糖症患者的理论依据 胰岛素是促进合成代谢、调节血糖的主要激素。研究发现胰岛素能降低C反应蛋白水平、降低氧化应激及与其相关的心肌细胞凋亡，同时还能抑制TNF-α及炎症转录因子的表达；通过胰岛素合理控制血糖浓度的同时还可以降低细胞内钙离子浓度、增加ATP含量，从而改善白细胞的吞噬作用。这些效应提示了胰岛素具有广泛的抗炎特性。此外胰岛素能刺激NO的合成及释放而起到扩张血管的作用；胰岛素能改善纤维蛋白融解、降低纤维蛋白原及PAI-1、降低胶原诱导的血小板聚集及不必要的血小板激活；胰岛素能抑制内皮细胞黏附分子P选择素表达的上调，而这些对于降低围术期高血糖症患者心血管事件的发生率是有益的。在严重烧伤等高分解代谢情况下，高血糖能促进肌肉的分解代谢，而外源性胰岛素的输注则可促进机体的合成代谢。研究发现，胰岛素还能在缺血情况下对脑、肾、肺等重要脏器有保护作用。总之，急性高血糖期间应用胰岛素输注治疗的策略已经基本达成共识，但究竟是胰岛素的直接药理效应还是通过胰岛素控制血糖、增加糖酵解、抑制脂解等而间接起作用目前尚难以确定。 多种研究表明围术期GIK输注治疗高血糖症对心血管、神经系统等皆有益。尽管GIK中胰岛素的直接效应起重要作用，但其他代谢因素在改种治疗中也同样起到不可忽视的作用。在小鼠心肌缺血再灌注模型中研究者发现，GIK输注在受损心肌中能增加糖酵解、降低ATP消耗、维持较低水平的无机磷酸盐浓度，因此能够改善心肌的收缩和舒张功能。另外，GIK输注还能增强左心室收缩性、改善组织酸中度及缩小梗死面积。Lazar HL等[7]研究显示，围术期接受GIK灌注能够降低患者的房颤发生率、创伤感染及缺血再发生率，缩短术后住院时间，提高术后两年生存率。对于急性心肌梗死患者，则能够降低FFAs水平、降低心衰发生率、提高短期存活率，还能能增强应激耐受性、提高心肌缺血值、改善心肌灌注等。 3 围术期血糖控制策略 Furnary AP等[8]连续前瞻性的观察了从1987年到2005年的5，510名接受心脏手术的糖尿病患者的围术期状况，术中及术后3天内应用持续静脉输注胰岛素（CII）控制目标血糖<150 mg•dl-1，结果显示：这种控制血糖的策略可以明显降低患者死亡率、感染发生率及缩短住院时间。在此基础上Furnary AP等还认为术后3天开始及时由CII控制血糖改为皮下注射胰岛素控制血糖在降低术后并发症的发生率、降低医疗费用及缩短住院时间上也至关重要。糖尿病患者围术期CII控制血糖的心脏保护机制可能是促使高血糖的更合理代谢及心肌中ATP生成的增加。Van den Berghe等[9]研究了1，548例成人血糖控制情况，结果显示：强化胰岛素控制组（80～110 mg•dl-1）与常规组（80～200 mg•dl-1）相比，对于在ICU停留超过5天的患者，其死亡率可降低34％，同时还能减少抗生素、红细胞、肾脏透析等的应用。另有队列研究显示在ICU中当血糖超过100 mg•dl-1时，血糖每再升高20 mg•dl-1，其死亡率就会再增加30％。美国临床内分泌医师协会（AACE）及美国糖尿病协会（ADA）联合推荐[10]：ICU中重症患者的血糖宜控制在80～110 mg•dl-1；非重症患者的餐前血糖则宜控制在110 mg•dl-1以下，随机血糖控制在180 mg•dl-1以下，这些血糖控制同样适用于围术期外科患者及外科ICU患者，尤其是CABG术后的患者。 由于患者基础疾病、个体差异及药物间相互作用等因素的存在，故对于高血糖症患者实施强化胰岛素治疗时可能会出现低血糖现象。尽管围术期出现低血糖症的概率较低，在强化胰岛素治疗的情况下（80～110 mg•dl-1）低血糖（<40 mg•dl-1）的发生率也仅为 5.1％；围术期出现的低血糖对机体的影响通常较缓和，也极少引起严重的临床结局，但低血糖时确可以导致儿茶酚氨类物质的大量释放，进而加重心肌缺血或可作为导致心律失常的诱发因素。因此，对于围术期高血糖患者实施强化胰岛素治疗时要充分考虑到发生低血糖症时所带来的意外风险。提高对低血糖征象的认识以及频繁、规律的血糖检测可以降低低血糖症的发生率，并可对已经出现的低血糖症给予及时、恰当的处理[11]。 4 围术期血糖控制最新进展 对于存在心脏高危因素的患者，围术期提倡应用β受体阻滞剂以降低心血管事件的发生。但近来对糖尿病患者接受非心脏手术时，β受体阻滞剂的应用是否可以改善预后提出了质疑。Peter K. Lindenauer等[12]回顾了美国329所医院中的782,969个病例，这1大型回顾性研究证实，围术期应用β受体阻滞剂仅对存在心脏高风险的患者能够降低住院患者的死亡率、改善预后。无心脏高危因素的糖尿病患者接受非心脏手术时是否应用β受体阻滞剂则无统计学差异。 围术期血糖波动、血流动力学异常可使神经组织缺血、缺氧，出现自主神经功能紊乱症状，因此糖尿病患者常有胃肠道的局部麻痹。据此推测这类患者虽经术前禁食，但其胃容量较非糖尿病患者可能会增加。但最近Jellish等[13]研究发现，对于常规禁食行择期手术的糖尿病患者，尽管有神经症状但胃容量通常较小，不会因此而增加额外风险。因而以往术前曾常规预防性应用胃复安等以防止误吸的做法是没有必要的。Saitoh等[14]研究了糖尿病患者在全身麻醉后肌松恢复的差异。他们对接受复合全麻的2型糖尿病患者应用M-NMT Module描记神经肌肉阻滞开始期与恢复期的肌电图。其结果发现糖尿病患者与非糖尿病患者相比，其平均最大刺激电流强度明显增高。另有研究也显示糖尿病患者比健康志愿者的T2, T3, T4恢复时间明显延迟。这两项研究结果提示糖尿病患者与非糖尿病患者相比，对肌松药可能更敏感或更不耐受肌松。 大规模的临床回顾性研究表明[15]，持续的高血糖的水平（以HbA1c作为介定持续高血糖的标准）与糖尿病的并发症间存在直接的关系。回顾性meta分析显示[16]，HbA1c的升高与心血管事件的发生密切相关，而且心血管事件的发生率独立于已有的糖尿病的诊断。但目前还没有足够的资料证实长期的血糖控制水平及血糖波动情况与围术期心血管事件的发生率之间的关系。尽管糖尿病可作为患者接受非心脏手术的1个独立性危险因素，但是否可以将HbAc1作为评估围术期风险的1个标志物尚有待进1步论证。 近期，Guy Cammu等[17]研究发现，诱导前血糖水平>110 mg•dl-1的患者，无论是否有糖尿病病史，围术期胰岛素的需要量要比低于110 mg•dl-1（80 mg•dl-1～110 mg•dl-1）的患者的需要量明显增高，术中血糖波动范围也较大，调整胰岛素用量以使术中血糖水平趋于稳定也更困难。同时还发现诱导前血糖水平>110 mg•dl-1的患者组中，有、无糖尿病病史的亚组之间也没有统计学差异。这1前瞻性队列研究显示：麻醉诱导前血糖水平可作为接受心脏手术的患者围术期胰岛素输注管理的参考指标，而比以往常用的术前禁食血糖更有临床意义。 尽管高血糖可从多方面对机体产生不利的影响，其具体机制也不完全清楚，但维持血糖水平在1个合理的范围内对于围术期高血糖症患者来说无疑是最有益的。越来越多的实验也，围术期的血糖控制水平与患者预后之间存在直接关系，并且血糖控制情况越接近正常水平就越能降低患者死亡率及围术期相关并发症的发生率[18]。未来随着对血糖检测及干预手段的改进，更全新的糖尿病围术期应用的制定，都将为糖尿病患者舒适的度过围术期提供更有利条件。